專(zhuān)利名稱(chēng)：煙酸衍生物或其鹽的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥或者農(nóng)藥中間體有用的煙酸衍生物或其鹽的制造 方法。
背景技術(shù)：
在歐洲7>開(kāi)專(zhuān)利公報(bào)第494770號(hào)所記述的通式(I)所示的化合物中，包
的一部分。但是，在該公報(bào)中，各化合物沒(méi)有具體公開(kāi)，也沒(méi)有記述制造 方法。另一方面，在特開(kāi)平6-41116號(hào)第41頁(yè)和第58 ~ 69頁(yè)中、作為式 (VI)的化合物記述了下式(III)所示的化合物的一部分。
專(zhuān)利文獻(xiàn)l:歐洲公開(kāi)專(zhuān)利公報(bào)第494770號(hào)
專(zhuān)利文獻(xiàn)2:特開(kāi)平6-41116號(hào)

發(fā)明內(nèi)容
目前，已知各種的煙酸衍生物的制造方法，但對(duì)于制造特定的取代基 模式(pattern)的煙酸衍生物，未必是有效的方法。另外，希望有一種可 以有效地制造下式(I)所示的煙酸^f生物或其鹽的方法。
本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述問(wèn)題進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了以下式(III)所 示的化合物或其鹽作為起始物質(zhì)、制造下式(I)所示的煙酸衍生物或其鹽的 方法，并完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及式(I)所示的煙酸衍生物或其鹽的制造方法， 式(I)
<formula>formula see original document page 7</formula>(式中，^和乂2分別獨(dú)立地表示氫原子、卣素原子、烷基、烷g、卣 代烷基或者卣代烷氧基，R是烷基，Hal是氯原子或者渙原子)， 其特征在于，使式(II)所示的化合物或其鹽與含有氯原子或者溴原子的面 化劑進(jìn)行反應(yīng)， 式(II)<formula>formula see original document page 7</formula>
(式中，X1、 X2和R與上勤目同)。
另外，本發(fā)明涉及上述式(I)的煙酸衍生物或其鹽的制造方法，其特征 在于，由兩個(gè)階段構(gòu)成，
(i)第一階段使式(III)所示的化合物或其鹽與式(IV)所示的堿金屬醇 鹽反應(yīng)、來(lái)制造上述式(II)化合物或其鹽 式(III):<formula>formula see original document page 7</formula>
(式中，f和X叾分別獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵 代烷基或者卣代烷氧基，R'是烷基，Hal'是氟原子、氯原子或者溴原子)， 式(IV) : ROM
(式中，R是烷基，M是堿金屬原子)，
(ii)第二階段使在第一階段得到的式(II)的化合物或其鹽與含有氯原子 或溴原子的鹵化劑反應(yīng)、來(lái)制造上述式(I)的煙酸衍生物或其鹽。
進(jìn)而，本發(fā)明涉及一種方法，其通過(guò)將式(I)所示的煙酸衍生物或其鹽
加水分解來(lái)制造式(V)所示的煙酸或其鹽
(式中，V和xz分別獨(dú)立地表示氫原子、卣素原子、烷基、烷M、卣 代烷基或者卣代烷氧基，R是烷基，Hal是氯原子或者溴原子)， 式(V)
(式中，X1、 X2、 R和Hal與上勤目同)。
作為在式(I)、式(II)、式(III)和式(V)中的W和乂2表示的鹵原子、鹵 代烷基和囟代烷氧基中的鹵素部分，可以列舉氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、 氯和溴。
作為在式(I)、式(II)、式(III)和式(V)中含有的烷基部分，可以列舉例 如C^烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等)。
作為在式(I)、式(II)、式(III)和式(V)中含有的烷氧基部分，可以列舉 例如d—6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氡基、異 丁氧基、叔丁氧基等)。
式(i)、式(n)、式(ni)和式(v)的化合物也可以與酸性物質(zhì)一起形成鹽， 例如可以形成鹽酸鹽、氬溴酸鹽、磷酸鹽、石克酸鹽或者硝酸鹽這樣的無(wú)枳i 酸鹽、醋酸鹽、對(duì)曱苯磺酸鹽、曱磺酸鹽或者丙磺酸鹽這樣的有機(jī)酸鹽。 另外，式(v)的化合物也可以形成堿金屬鹽或者堿土類(lèi)金屬鹽，例如可以形 成鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等。
根據(jù)本發(fā)明，可以有效地制造作為醫(yī)藥或者農(nóng)藥中間體有用的煙酸衍生
式(i)
物或其鹽。
具體實(shí)施例方式
下面關(guān)于本發(fā)明所涉及的煙酸衍生物或其鹽的制造方法顯示反應(yīng)流程 來(lái)進(jìn)行詳述。式(I)的煙酸衍生物或其鹽可以通過(guò)使式(II)的化合物或其鹽、 與含有氯原子或溴原子的閨化劑進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制造，當(dāng)通過(guò)下述流程所示的 兩個(gè)階段的反應(yīng)來(lái)制造時(shí)，是有效率的。
<formula>formula see original document page 9</formula>(式中，X1、 X2、 Hal、 Hal'、 R、 R'和M與上勤目同)
使式(III)的化合物或其鹽與式(IV)所示堿金屬醇鹽反應(yīng)、來(lái)制造上述 式(II)化合物或其鹽的第一階段的反應(yīng)，優(yōu)選在溶劑的存在下，在0~150 。C的反應(yīng)溫度、0.1~24小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間來(lái)進(jìn)行。另外，式(III)的化合物中 的R'所表示烷基與式(IV)所示的堿金屬醇鹽中的R表示的烷基可以是相 同的取代基，也可以是不同的取代基。本反應(yīng)也可以在減壓下實(shí)施。
作為在第 一 階段的反應(yīng)中使用的式(IV)的堿金屬醇鹽，可以列舉甲醇 鈉、乙醇鈉、甲醇鉀等，其中特別優(yōu)選使用甲醇鈉。優(yōu)選堿金屬醇鹽相對(duì) 于1摩爾式(III)的化合物或其鹽以1.0 ~ 5.0摩爾的比例使用。
作為在第一階段的反應(yīng)中使用的溶劑，只要不參與反應(yīng)即可，沒(méi)有特 別地限定，可以列舉例如，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴；己烷、環(huán)己 烷等的脂肪族烴；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等的鹵化烴；甲醇、乙醇等的醇 類(lèi)；四氫呋喃、1，2-二曱氧基乙烷等的醚類(lèi)；N，N-二甲基曱酰胺、二甲基 亞砜等的非質(zhì)子性極性溶劑等，其中特別優(yōu)選使用醇類(lèi)。
使式(II)的化合物或其鹽與含有氯原子或溴原子的卣化劑反應(yīng)、來(lái)制造 上述式(I)的煙酸衍生物或其鹽的第二階段的反應(yīng)優(yōu)選在堿和溶劑的存在
下，在0 150X:的反應(yīng)溫度、0.1-24小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間來(lái)進(jìn)行。本反應(yīng)也
可以在減壓下實(shí)施。
作為在第二階段的反應(yīng)中使用的含有氯原子或溴原子的鹵化劑，只要 可用于通常的氯化、溴化的卣化劑即可，沒(méi)有特別地限定，可以列舉例如，
氯、溴、磺酰氯、次氯酸鈉、N-氯代琥珀酰亞胺、N-溴代琥珀酸亞胺、1,3-二氯-5，5-二曱基乙內(nèi)酰脲、1，3-二溴-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲等，其中特別優(yōu)選 使用氯或者溴。優(yōu)選該卣化劑相對(duì)于1摩爾式(II)的化合物、以1.0 5.0摩 爾的比例-使用。
作為在第二階段的反應(yīng)中使用的堿，可以列舉例如，氫氧化鈉、氫氧 化鉀等的堿金屬的氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀等的堿金屬的碳酸鹽；醋酸 鈉、醋酸鉀等的堿金屬的醋酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等的堿金屬的碳酸 氫鹽；吡啶、三乙胺等的胺類(lèi)等，其中特別優(yōu)選使用醋酸鈉。優(yōu)選堿相對(duì) 于1摩爾式(II)的化合物、以0.1 ~ 5.0摩爾的比例使用。
作為在第二階段的反應(yīng)中使用的溶劑，只要不參與反應(yīng)即可，沒(méi)有特 別地限定，可以列舉例如，氯苯、二氯苯等的芳香族烴；己烷、環(huán)己烷等 的脂肪族烴；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等的鹵代烴；四氫呋喃、1，2-二甲氧 基乙烷等的醚類(lèi)；醋酸等的羧酸類(lèi)；醋酸甲酯、醋酸乙酯等的酯類(lèi)；乙腈、 丙腈等的腈類(lèi)；N,N-二甲基曱酰胺、二甲基亞砜等的非質(zhì)子性極性溶劑等， 其中特別優(yōu)選使用酯類(lèi)。
將上述式(I)的化合物或其鹽進(jìn)行加水分解、來(lái)制造式(V)的化合物或其 鹽的反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下、在水或者含有水的溶劑中、在0 150。C的反 應(yīng)溫度、0.1~24小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間來(lái)進(jìn)行。本反應(yīng)也可以在減壓下實(shí)施。
作為在加水分解反應(yīng)中使用的堿，可以列舉例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀 等的堿金屬的氫氧化物；氫氧化鎂、氫氧化釣等的堿土類(lèi)金屬的氫氧化物； 碳酸鈉、碳酸鉀等的堿金屬的碳酸鹽；碳酸鎂、碳酸釣等的堿土類(lèi)金屬的 碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等的堿金屬的碳酸氫鹽等，其中特別優(yōu)選使
用氫氧化鈉。優(yōu)選^目對(duì)于1摩爾式(I)的化合物或其鹽以l摩爾以上的量 使用。
作為在加水分解反應(yīng)中使用的溶劑，只要不參與反應(yīng)即可，沒(méi)有特別
地限定，可以列舉例如，苯、甲苯、二甲苯等的芳香族烴；己烷、環(huán)己烷 等的脂肪族烴；二氯曱烷、1,2-二氯乙烷等的卣化烴；甲醇、乙醇等的醇類(lèi)； 四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等的醚類(lèi)；乙腈、丙腈等的腈類(lèi)；N，N-二曱 基曱酰胺、二甲基亞砜等的非質(zhì)子性極性溶劑等，優(yōu)選加水分解反應(yīng)在水 或者含有水的醇中進(jìn)行。
加水分解反應(yīng)結(jié)束后，由于式(V)的化合物形成了堿金屬鹽或者堿土類(lèi) 金屬鹽，因而可以通過(guò)用鹽酸、硫酸等的無(wú)機(jī)酸進(jìn)行中和處理來(lái)得到式(V) 的化合物。另外，也可以不進(jìn)行中和處理，將式(V)的化合物的堿金屬鹽或 者堿土類(lèi)金屬鹽進(jìn)行分離。
對(duì)于制造上式(V)的化合物或其鹽的方法，可以適當(dāng)與上式(i)的煙酸矛;t 生物或其鹽的制造方法進(jìn)行組合。以下記述了其實(shí)施方式。
(l)一種制造式(V)所示的煙酸或其鹽的方法，是使式(II)所示的化 合物或其鹽與鹵化劑反應(yīng)，得到式(I)所示的煙酸衍生物或其鹽，將其進(jìn)行 加水分解來(lái)制造式(V)所示的煙酸或其鹽，
(式中，X1、 XZ和R與上勤目同，Hal是氯原子或者溴原子)，
式(II)
(式中，X1、 X2和R與上^目同) 式(I)<formula>formula see original document page 12</formula>式(V)(式中，X1、 X2、 R和Hal與上勤目同)。(2)—種制造式(V)所示的煙酸或其鹽的方法，其特征在于，由三個(gè)階 段來(lái)構(gòu)成，(i)第一階段使如式(III)所示的化合物或其鹽、與如式(IV)所示的 堿金屬醇鹽反應(yīng)、來(lái)制造式(II)所示的化合物或其鹽 式(III)x1(式中，W和XZ分別獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵 代烷基或者卣代烷氧基，R'是烷基，Hal'是氟原子、氯原子或者溴原子)， 式(IV) : ROM(式中，R是烷基，M是堿金屬原子)， 式(II)(式中，X1、 x2和R與上i^目同)，(ii)第二階段使在第一階段得到的式(II)化合物或其鹽與鹵化劑反應(yīng)、 來(lái)制造式(I)所示的煙酸衍生物或其鹽式(I)<formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula>(式中，X1、 X"和R與上勤目同，Hal是氯原子或者溴原子)，以及(iii)第三階段將在第二階段得到的式(I)的化合物或其鹽進(jìn)行加水分 解，來(lái)得到式(V)所示的煙酸或其鹽(式中，X1、 X2、 R和Hal與上述相同)。(3) (1)或者(2)的方法，其中式(I)化合物是5-氯-2-甲氧基-4-甲基煙酸甲 酯，式(II)化合物是2-甲氧基-4-曱基煙酸甲酯，式(V)的化合物是5-氯-2-曱氧基-4-甲基煙酸。(4) (2)的方法，其中式(111)化合物是2-氯-4-曱基煙酸乙酯或者2-氯_4-甲基煙酸曱酯。以下，對(duì)于本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明當(dāng)然不限定于這些實(shí) 施例。在具有攪拌機(jī)、冷卻器和溫度計(jì)的300ml四口燒瓶中，加入137.8g (714mmo1)的28%曱醇鈉的曱醇溶液， 一邊將體系內(nèi)溫度保持在501:, 一邊滴加47.5g ( 238mmo1) 2-氯-4-甲基煙酸乙酯的甲醇溶液48ml，攪拌1 小時(shí)。在500ml水中加入反應(yīng)液，用乙醚萃取后進(jìn)行減壓蒸餾，得到27g 2-甲氧基-4-曱基煙酸甲酯(沸點(diǎn)95'C/7mmHg)(收率63% )。式(V)<formula>formula see original document page 13</formula>實(shí)施例合成例1 合成例2在具有攪拌機(jī)、溫度計(jì)、冷卻器和氮?dú)鈱?dǎo)入管的500ml四口燒瓶中， 在氮?dú)夥諊?，加?03g (1.05mol)的28%甲醇鈉的甲醇溶液。 一邊將 體系內(nèi)溫度保持在40X:以下， 一邊用約30分鐘滴加92.8g (0.5mol)的2-氯-4-甲基煙酸甲酯。滴加結(jié)束后， 一邊將體系內(nèi)溫度保持45C ~50°C， 一 邊j吏其反應(yīng)約4小時(shí)直至原料消失。終止反應(yīng)，在減壓下蒸餾除去約100ml 的體系內(nèi)甲醇后，在攪拌下將其加入到390g 7。/。^IL酸水溶液與300ml甲苯 的混合溶液中。萃取、分液后，用150ml的0.5%碳酸氬鈉水溶液洗滌曱 苯層。餾去曱苯后，經(jīng)過(guò)減壓蒸餾而得到83.3g (收率92% ) 85°C ~ 92。C /5mmHg的餾分2-甲氧基-4-甲基煙酸曱酯。合成例3在具有攪拌機(jī)、溫度計(jì)、冷卻器和氯氣導(dǎo)入管的500ml四口燒瓶中， 加入卯.6g (0.5mol)的2-曱氧基-4-甲基煙酸甲酯、300ml的乙酸乙酯和 49.2g ( 0.6mol)的醋酸鈉。 一邊將體系內(nèi)溫度保持在70°C ， 一邊用約4小 時(shí)導(dǎo)入氯氣(導(dǎo)入量為10g/hr),確i^原料消失后終止反應(yīng)。將反應(yīng)混和 液加入到700ml冷水中，添加200ml的乙酸乙酯，進(jìn)行萃取、分液后，用 150ml的1%碳酸氫鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層。用無(wú)7jC硫酸鈉干燥后，餾 去乙酸乙酯而得到105.6g的目的物5-氯-2-甲氧基-4-甲基煙酸曱酯的粗結(jié) 晶(粗收率為98%)。將其通過(guò)甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到91.8g (熔點(diǎn)43 ~ 44°C )。合成例4在具有攪拌機(jī)、冷卻器和溫度計(jì)的1000ml四口燒瓶中，加入107.8g (0.5mol)的5-氯-2-甲氧基-4-曱基煙酸曱酯和210g (0.525mol)的10% 氬氧化鈉水溶液。在體系內(nèi)溫度為卯。C的條件下攪拌2小時(shí)。放冷后，滴 加15%的硫酸水溶液，進(jìn)行中和、結(jié)晶化。將析出的結(jié)晶過(guò)濾后，進(jìn)行干 燥，得到99.3g 5-氯-2-甲氧基-4-甲基煙酸(熔點(diǎn)127 ~ 129°C )(收率98% )。
工業(yè)可利用性本發(fā)明可用作制造作為醫(yī)藥或者農(nóng)藥中間體有用的煙酸衍生物或其鹽 的有效方法。另外，這里引用了于2005年4月21日申請(qǐng)的日本專(zhuān)利申請(qǐng) 2005-123899號(hào)的說(shuō)明書(shū)、權(quán)利要求、附圖
和摘要的全部?jī)?nèi)容，將其作為本 發(fā)明說(shuō)明書(shū)的公開(kāi)內(nèi)容而采用。
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的煙酸衍生物或其鹽的制造方法，式(I)式中，X1和X2分別獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基或者鹵代烷氧基，R是烷基，Hal是氯原子或者溴原子，其特征在于，使式(II)所示的化合物或其鹽與鹵化劑進(jìn)行反應(yīng)，式(II)式中，X1、X2和R與上述相同。
2.如權(quán)利要求l所述的煙酸衍生物或其鹽的制造方法，其特征在于， 由兩個(gè)階段構(gòu)成，(i)第一階段使式(III)所示的化合物或其鹽與式(IV)所示的堿金屬醇 鹽反應(yīng)來(lái)制造式(II)所示的化合物或其鹽， 式(III)<formula>formula see original document page 2</formula>式中，Xi和X"分別獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、 卣代烷基或者鹵代烷氧基，R'是烷基，Hal'是氟原子、氯原子或者溴原子,式(IV) : RO-M 式中，R是烷基，M是堿金屬原子，式(II)式(II)<formula>formula see original document page 3</formula>式中，X1、 Xa和R與上i^目同，以及(ii)第二階段使在第一階段得到的式(II)的化合物或其鹽與卣化劑反 應(yīng)來(lái)制造式(I)所示的煙酸衍生物或其鹽，式中，X1、 XZ和R與上勤目同，Hal是氯原子或者溴原子。
3. 如權(quán)利要求2所述的制造方法，式(IV)的堿金屬醇鹽是堿金屬甲醇鹽。
4. 如權(quán)利要求l所述的制造方法，鹵化劑是氯或溴。
5. —種制造式(V)所示的煙酸或其鹽的方法，通過(guò)將式(I)所示的 煙酸衍生物或其鹽加水分解來(lái)制造式(V)所示的煙酸或其鹽，式(I)<formula>formula see original document page 3</formula>式中，f和XZ分別獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、 卣代烷基或者卣代烷氧基，R是烷基，Hal是氯原子或者溴原子， 式(V)式(I)<formula>formula see original document page 3</formula> <formula>formula see original document page 4</formula>式中，X1、 X2、 R和Hal與上&目同。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，使式(II)所示的化合物或 其鹽與囟化劑反應(yīng)，得到式(I)所示的煙酸衍生物或其鹽，將其加水分解來(lái) 制造式(V)所示的煙酸或其鹽，式(II)<formula>formula see original document page 4</formula>式中，X1、 X2和R與上勤目同，式(I)<formula>formula see original document page 4</formula>式中，X1、 XS和R與上勤目同，Hal是氯原子或者溴原子: 式(V)<formula>formula see original document page 4</formula>式中，X1、 X2、 R和Hal與上^目同。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，由三個(gè)階段構(gòu)成，(i)笫一階段使式(III)所示的化合物或其鹽與式(IV)所示的堿金屬醇 鹽反應(yīng)來(lái)制造式(n)所示的化合物或其鹽，式(III) 式中，W和XZ分別獨(dú)立地表示氫原子、卣素原子、烷基、烷氧基、 閨代烷基或者卣代烷氧基，R'是烷基，Hal'是氟原子、氯原子或者溴原子，式(IV) : ROM 式中，R是烷基，M是堿金屬原子，式(II)式中，X1、 X2和R與上述相同，(ii)第二階段使在笫一階段得到的式(II)的化合物或其鹽與鹵化劑反應(yīng) 來(lái)制造式(I)所示的煙酸矛汴生物或其鹽，式(I)<formula>formula see original document page 5</formula>式中，X1、 X"和R與上勤目同，Hal是氯原子或者溴原子，以及(iii)第三階段將在第二階段得到的式(I)的化合物或其鹽進(jìn)行加水分 解，來(lái)得到式(V)所示的煙酸或其鹽，式(V)<formula>formula see original document page 5</formula>式中，X1、 x:R和Hal與上勤目同。
全文摘要
本發(fā)明提供了特定的煙酸衍生物或其鹽的制造方法。本發(fā)明提供式(I)所示的煙酸衍生物或其鹽的制造方法，式(I)，(式中，X¹和X²分別獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、烷基、烷氧基、鹵代烷基或者鹵代烷氧基，R是烷基，Hal是氯原子或者溴原子)，其特征在于，使式(II)所示的化合物或其鹽與含有氯原子或者溴原子的鹵化劑進(jìn)行反應(yīng)，式(II)，(式中，X¹、X²和R與上述相同)。
文檔編號(hào)C07D213/803GK101160288SQ20068001277
公開(kāi)日2008年4月9日 申請(qǐng)日期2006年4月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月21日
發(fā)明者久本將史, 西村重幸, 金森文男 申請(qǐng)人:石原產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社