亮氨酸和煙酸降低脂質(zhì)水平的制作方法
【專利說(shuō)明】亮氨酸和煙酸降低脂質(zhì)水平 奪叉引用
[0001] 本申請(qǐng)要求2013年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/800, 363的優(yōu)先權(quán)， 該臨時(shí)申請(qǐng)通過(guò)引用以其整體并入本文。
【背景技術(shù)】
[0002] 代謝障礙如高脂血癥和肥胖以及對(duì)健康和死亡率的相關(guān)影響呈現(xiàn)了對(duì)公共健康 的顯著負(fù)擔(dān)。例如，在臨床上被定義為身體質(zhì)量指數(shù)超過(guò)30kg/m2的肥胖據(jù)估計(jì)影響了 35. 7%的美國(guó)成年人口。在美國(guó)，據(jù)估計(jì)肥胖導(dǎo)致每年約110, 000-365, 000例死亡。肥胖 可以導(dǎo)致高脂血癥，其特征在于血流中包括膽固醇、膽固醇酯、磷脂和甘油三酯在內(nèi)的脂質(zhì) 過(guò)量，并且可以進(jìn)一步導(dǎo)致糖尿病、血管疾病、癌癥、腎病、傳染病、外部原因、故意的自我傷 害、神經(jīng)系統(tǒng)病癥和慢性肺病（NEnglJMed2011 ;364:829-841)。據(jù)估計(jì)，受試者表現(xiàn)出 向心性肥胖和至少兩種其他代謝障礙（如高膽固醇、高血壓或糖尿?。┑拇x綜合征影響 了 25%的美國(guó)人口。
[0003] 高脂血癥一一肥胖和其他病況的一種癥狀，可以用包括煙酸在內(nèi)的多種藥物來(lái)治 療。煙酸是維生素B3(尼克酸）的一種形式。當(dāng)以高劑量（l-3g/天）服用時(shí)，煙酸可以治 療高脂血癥，因?yàn)樗軌蚪档涂傊|(zhì)、LDL、膽固醇、甘油三酯和脂蛋白，或者升高血流中的 HDL脂蛋白。它還可以降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展和冠心病的發(fā)病率和死亡率。
[0004] 然而，煙酸可能具有顯著的副作用，因此可能通常是不良耐受的。一種顯著的副作 用可能是嚴(yán)重的皮膚血管舒張和潮紅反應(yīng)，因此盡管已經(jīng)很好地證明了安全性和有效性， 但是很少作為處方開出（CarlsonLA.Nicotinicacid:thebroad-spectrumlipiddrug. A50thanniversaryreview.JIntMed2005 ;258:94_114)。盡管副作用在持續(xù)（SR)和 延長(zhǎng)（ER)釋放制劑中略微減弱，但是副作用仍然持續(xù)到足以限制藥物的使用。因此，存在 對(duì)于在不降低其治療效果的情況下減少煙酸的副作用的迫切需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本申請(qǐng)?zhí)峁┝擞糜谥委熓茉囌叩母咧Y的組合物、方法和試劑盒。該組合物、方 法和試劑盒可以包括與煙酸組合的亮氨酸和/或亮氨酸代謝物。本發(fā)明解決了用高劑量煙 酸治療受試者時(shí)的負(fù)面的副作用。
[0006] 本發(fā)明的組合物可以口服或通過(guò)其他途徑如靜脈內(nèi)給藥來(lái)施用。用于口服的組合 物可以包括丸劑、片劑、膠囊等。
[0007] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供包含至少約250mg亮氨酸和/或約25mg-種或多種亮氨 酸代謝物以及至少約lmg煙酸和/或煙酰胺核苷和/或一種或多種煙酸代謝物的組合物。
[0008] 在本發(fā)明的另一方面，提供了包含至少約250mg亮氨酸和/或約25mg-種或多種 亮氨酸代謝物以及一定量的煙酸和/或煙酰胺核苷和/或一種或多種煙酸代謝物的組合 物，其中該組合物基本上不含丙氨酸、甘氨酸、谷氨酸和脯氨酸中的每一種。
[0009] 在又一方面，本發(fā)明還提供包含至少約250mg亮氨酸和/或約25mg-種或多種亮 氨酸代謝物以及一定量的煙酸和/或煙酰胺核苷和/或煙酸代謝物的組合物，其中煙酸和 /或煙酸代謝物的所述量在不存在組分（a)的情況下不足以降低脂質(zhì)含量。
[0010] 在本發(fā)明的再一方面，提供了包含一定量的亮氨酸和/或一種或多種亮氨酸代謝 物以及一定量的煙酸和/或煙酰胺核苷和/或一種或多種煙酸代謝物的組合物，其中向有 需要的受試者施用該組合物，進(jìn)一步地其中相比于在降低受試者的脂質(zhì)含量方面與該組合 物具有相同有效性的僅煙酸的劑量，該組合物在所施用的受試者中引起程度降低的皮膚血 管舒張。
[0011] 在另一方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供包含亮氨酸和/或一種或多種亮氨酸代謝物以及 至少約lmg煙酸和/或煙酰胺核苷和/或一種或多種煙酸代謝物的組合物，其中所述組合 物中組分（a)與（b)的摩爾比大于約20。
[0012] 在一些實(shí)施方案中，本文所述的該組合物包含至少約500mg亮氨酸和/或至少約 200mg所述一種或多種亮氨酸代謝物。在一些實(shí)施方案中，該組合物包含至少約250mg亮氨 酸和/或約25mg-種或多種亮氨酸代謝物。在一些實(shí)施方案中，亮氨酸和/或一種或多種 亮氨酸代謝物的量小于約lg。在一些實(shí)施方案中，亮氨酸和/或一種或多種亮氨酸代謝物 的量小于3g。
[0013] 本文公開的組合物可以基本上不含煙酰胺。在一些實(shí)施方案中，該組合物可以基 本上不含煙酸代謝物。在另一實(shí)施方案中，該組合物可以基本上不含煙酰輔酶A、煙尿酸 (nicotinuricacid)、煙酸單核苷酸、煙酸腺嘌呤二核苷酸和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸中的 每一種。在一些實(shí)施方案中，該煙酸和/或煙酰胺核苷和/或一種或多種煙酸代謝物是煙 酸。
[0014] 本文公開的組合物可以基本上不含亮氨酸代謝物。在一些實(shí)施方案中，該亮氨酸 和/或一種或多種亮氨酸代謝物是亮氨酸。
[0015] 在一些情況下，本文所述的組合物可以包括一定量的煙酸和/或煙酰胺核苷和/ 或一種或多種煙酸代謝物，該量可能小于約lg。在一些情況下，煙酸和/或煙酰胺核苷和/ 或一種或多種煙酸代謝物的量可以小于約250mg。在一些實(shí)施方案中，煙酸和/或煙酰胺 核苷和/或一種或多種煙酸代謝物的量可以為約l-l〇〇mg。在再一些實(shí)施方案中，煙酸和/ 或煙酰胺核苷和/或一種或多種煙酸代謝物的量可以為至少約lmg。
[0016] 在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物可以包括一定量的煙酸和/或煙酰胺核苷 和/或一種或多種煙酸代謝物，該量能夠?qū)崿F(xiàn)小于約l〇〇nM的煙酸和/或煙酰胺核苷和/或 一種或多種煙酸代謝物的血清水平。在本發(fā)明的另一方面，煙酸和/或煙酰胺核苷和/或 一種或多種煙酸代謝物的量可以能夠?qū)崿F(xiàn)約10nM的煙酸和/或煙酰胺核苷和/或一種或 多種煙酸代謝物的血清水平。在又一方面，煙酸和/或煙酰胺核苷和/或一種或多種煙酸 代謝物的量可以能夠?qū)崿F(xiàn)約l-l〇〇nM的煙酸和/或煙酰胺核苷和/或一種或多種煙酸代謝 物的血清水平。
[0017] 在一些情況下，本文公開的組合物可以有效地使受試者的甘油三酯水平、總膽固 醇或LDL水平降低至少約5%。在一些情況下，該組合物中組分（a)和（b)的量在施用于受 試者時(shí)可以協(xié)同地降低所述受試者的脂質(zhì)含量。在一些實(shí)施方案中，該組合物中的組分（a) 和組分（b)可以協(xié)同地增強(qiáng)受試者的體重增加的降低、受試者的脂肪氧化的增加或受試者 的Sirtl激活的增加。
[0018] 在一些實(shí)施方案中，在不存在亮氨酸和/或一種或多種亮氨酸代謝物的情況下， 本文所述的組合物中煙酸和/或煙酰胺核苷和/或煙酸代謝物的量可能不足以降低脂質(zhì)含 量。
[0019] 在一些情況下，本文公開的組合物可以包含在食品中。
[0020] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物包含的亮氨酸和/或一種或多種亮氨酸代謝 物的一部分可以是游離形式。在一些實(shí)施方案中，該亮氨酸和/或一種或多種亮氨酸代謝 物的一部分可以是鹽形式。
[0021] 在本發(fā)明的一些方面，該組合物可以進(jìn)一步包含白藜蘆醇。
[0022] 在一些情況下，該組合物可以配制用于口服給藥。在一些情況下，該組合物可以是 片劑、膠囊、丸劑、顆粒、乳劑、凝膠、包封在膠囊中的多個(gè)珠粒、粉末、懸浮液、液體、半液體、 半固體、糖漿、漿液或可咀嚼形式。
[0023] 在一些情況下，本文所述的組合物中包含的組分（a)和組分（b)可以分開包裝。在 一些實(shí)施方案中，組分（a)和組分（b)可以混合。
[0024] 本文所述的組合物可以基本上不含選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半 胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、 蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、異亮氨酸和酪氨酸的每種氨基酸。在一些情況下，該組合物可以基 本上不含選自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、 組氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、異亮氨酸和 酪氨酸的每種游離氨基酸。在一些情況下，該組合物可以含有少于約〇. 1%的選自丙氨酸、 精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、組氨酸、賴氨酸、甲硫氨 酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、異亮氨酸和酪氨酸的每種游離氨基 酸。在一些實(shí)施方案中，該組合物可以含有少于約10 %的非亮氨酸氨基酸。
[0025] 在另一方面，可以包含在本文所述的組合物中的一種或多種亮氨酸代謝物可以選 自酮-異己酸（KIC)、a-羥基-異己酸和HMB。在一些實(shí)施方案中，本文公開的組合物不 能包含煙酰胺。
[0026] 在又一方面，本文公開的組合物可以進(jìn)一步包含一種或多種能夠降低脂質(zhì)積累的 治療劑。在一些實(shí)施方案中，可以包含在本文所述的組合物中的一種或多種治療劑可以選 自HMG-CoA抑制劑、貝特類藥物（fibrate)、膽汁酸螯合劑、依澤替米貝（ezetimibe)、洛美 他派（lomitapide)、植物留醇類（phytosterols)、CETP詰抗劑、奧利司他（orlistat)及其 任意組合。
[0027] 在一些實(shí)施方案中，本文所述的組合物中組分（a)與（b)的摩爾比可以大于約20。
[0028] 在一些實(shí)施方案中，可將本文所述的組合物配制為單位劑型。
[0029] 在另一方面，本發(fā)明還提供了試劑盒，其包含本文所述的組合物的單位劑量的多 日供應(yīng)，以及指導(dǎo)在多日的一段時(shí)間內(nèi)施用所述多日供應(yīng)的說(shuō)明書。
[0030] 在又一方面，本發(fā)明進(jìn)一步提供了降低有需要的受試者中的總膽固醇水平的方 法，其包括向所述受試者施用本文公開的組合物以實(shí)現(xiàn)該受試者中的總膽固醇水平。在一 些實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了降低有需要的受試者中的總脂質(zhì)含量的方法，其包括向所 述受試者施用本文公開的組合物以實(shí)現(xiàn)該受試者中的總脂質(zhì)含量。
[0031] 在一個(gè)方面，本發(fā)明還提供了降低有需要的受試者中的總膽固醇水平的方法，其 包括向所述受試者施用一定劑量的包含亮氨酸和/或一種或多種亮氨酸代謝物和一定量 的煙酸和/或煙酸代謝物的組合物，以實(shí)現(xiàn)該受試者中的總膽固醇水平。
[0032] 在一些實(shí)施方案中，可以在本文公開的方法中使用的煙酸和/或煙酰胺核苷和/ 或煙酸代謝物的量可以小于約250mg。在一些實(shí)施方案中，可以在本文公開的方法中使用 的煙酸和/或煙酰胺核苷和/或煙酸代謝物的量可以小于約l〇〇mg。在一些實(shí)施方案中， 可以在本文描述的方法中使用的煙酸和/或煙酰胺核苷和/或煙酸代謝物的量可以小于約 25mg。在一些實(shí)施方案中，可以在本文描述的方法中使用的煙酸和/或煙酰胺核苷和/或 煙酸代謝物的量可以小于約l〇mg。在一些實(shí)施方案中，可以在本文公開的方法中使用的組 合物的劑量可以是單位劑量。
[0033] 在本發(fā)明的另一方面，公開了減少煙酸和/或煙酰胺核苷和/或一種或多種煙酸 代謝物的副作用的方法，其中該副作用的特征可在于施用煙酸和/或煙酰胺核苷和/或該 一種或多種煙酸代謝物的受試者中的皮膚血管舒張的增加，并且該方法包括向受試者施用 包含有效量的亮氨酸和/或一種或多種亮氨酸代謝物的組合物，其可與煙酸和/或一種或 多種煙酸代謝物施用。
[0034] 在一些實(shí)施方案中，本文所述的方法可以包括口服施用該組合物。
[0035] 在一些情況下，在本文所述的方法中使用的亮氨酸和/或亮氨酸代謝物的有效量 可以包含至少約500mg亮氨酸和/或至少約200mg所述一種或多種亮氨酸代謝物。在一些 情況下，亮氨酸和/或亮氨酸代謝物的有效量可以包含至少約250mg亮氨酸和/或至少約 25mg所述一種或多種亮氨酸代謝物。
[0036] 在一些實(shí)施方案中，本文公開的方法可以涉及煙酸和/或煙酰胺核苷和/或一種 或多種煙酸代謝物，如果單獨(dú)施用，其為亞治療量。在一些實(shí)施方案中，在本文所述的方法 中使用的煙酸和/或煙酰胺核苷和/或一種或多種煙酸代謝物可以是小于約lg的量。在 一些實(shí)施方案中，在本文公開的方法中使用的煙酸和/或煙酰胺核苷和/或一種或多種煙 酸代謝物可以是小于約250mg的量。在一些實(shí)施方案中，在本文所述的方法中使用的煙酸 和/或煙酰胺核苷和/或一種或多種煙酸代謝物的量可以為約l-l〇〇mg。
[0037] 在一些情況下，本文所述的方法可以使用一定量的煙酸和/或煙酰胺核苷和/或 一種或多種煙酸代謝物，該量能夠?qū)崿F(xiàn)約l-l〇〇nM的煙酸和/或煙酰胺核苷和/或一種或 多種煙酸代謝物的血清水平。
[0038] 在本發(fā)明的又一方面，提供了降低有需要的受試者中的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊大小的 方法。該方法包括向所述受試者施用一定劑量的包含亮氨酸和/或一種或多種亮氨酸代謝 物和一定量的煙酸和/或煙酸代謝物的組合物，以實(shí)現(xiàn)該受試者中的總動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 大小。
[0039] 在一些實(shí)施方案中，可以在本文所述的方法中使用的煙酸和/或煙酰胺核苷和/ 或煙酸代謝物的量可以小于約250mg。在一些實(shí)施方案中，煙酸和/或煙酰胺核苷和/或煙 酸代謝物的量可以為約l-l〇〇mg。在一些實(shí)施方案中，煙酸和/或煙酰胺核苷和/或煙酸代 謝物的量可以小于約25mg。
[0040] 在一些情況下，本文所述的方法可以包括向所述受試者施用所述組合物至少約1 年。
[0041] 在一些實(shí)施方案中，在本文所述的方法中使用的組合物的劑量可以是單位劑量。 援引并入
[0042] 本說(shuō)明書中提到的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)均在此通過(guò)引用而并入，其程度 如同具體地和單獨(dú)地指出每個(gè)單獨(dú)的出版物、專利或?qū)＠暾?qǐng)通過(guò)引用而并入。
【附圖說(shuō)明】
[0043] 本發(fā)明的新穎特征在隨附的權(quán)利要求中具體闡述。通過(guò)參考以下對(duì)在其中利用到 本發(fā)明原理的說(shuō)明性實(shí)施方案加以闡述的詳細(xì)描述和附圖，將會(huì)獲得對(duì)本發(fā)明的特征和優(yōu) 點(diǎn)的更好的理解，在附圖中：
[0044] 圖1顯示了煙酸和煙酰胺核苷的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
[0045] 圖2顯示了煙酸和亮氨酸和/或白藜蘆醇對(duì)C2C12肌管中的Sirtl激活的影響。 NA指煙酸；Leu指亮氨酸；R指白藜蘆醇。*p〈0. 05;#p= 0. 0001。數(shù)據(jù)表示為距對(duì)照值 的％變化。
[0046] 圖3顯示了煙酸和亮氨酸和/或白藜蘆醇對(duì)3T3-L1脂肪細(xì)胞中的P-AMPK/AMPK比 例的影響。NA指煙酸；Leu指亮氨酸；R指白藜蘆醇。*p〈0. 01。數(shù)據(jù)表示為距對(duì)照值的％ 變化。
[0047] 圖4顯示了亮氨酸（0. 5mM)/煙酸（10nM)對(duì)秀麗隱桿線蟲（C.elegans)中的脂質(zhì) 水平的影響（*P= 〇. 012)。NA指煙酸；Leu指亮氨酸。
[0048] 圖5顯示了在LDL受體敲除小鼠中，用添加至西方飲食（WesternDiet，WD)中的 亮氨酸（Leu，24g/kg飲食）、Leu(24g/kg飲食）+ 煙酸（NA，50mg/kg飲食）、Leu(24g/kg飲 食）+NA(250mg/kg飲食）和NA(l，000mg/kg飲食）處理四周對(duì)血漿總膽固醇的影響。
[0049] 圖6顯示了在LDL受體敲除小鼠中，用添加至西方飲食（WD)中的亮氨酸（Leu， 24g/kg飲食）、Leu(24g/kg飲食）+ 煙酸（NA，50mg/kg飲食）、Leu(24g/kg飲食）+NA(250mg/ kg飲食）和NA(1，000mg/kg飲食）處理四周對(duì)血漿總膽固醇酯的影響。
[0050] 圖7顯示了在LDL受體敲除小鼠中，用添加至西方飲食（WD)中的亮氨酸（Leu， 24g/kg飲食）、Leu(24g/kg飲食）+ 煙酸（NA，50mg/kg飲食）、Leu(24g/kg飲食）+NA(250mg/ kg飲食）和NA(1，000mg/kg飲食）處理四周對(duì)血漿甘油三酯的影響。
[0051] 圖8顯示了煙酸和亮氨酸對(duì)秀麗隱桿線蟲的壽命的影響。NA指煙酸；Leu指亮氨 酸。*p〈0. 0001。數(shù)據(jù)表示為隨時(shí)間推移的％存活。
【具體實(shí)施方式】
[0052] 本文所用的術(shù)語(yǔ)僅僅是為了描述具體實(shí)施方案的目的，而并非旨在限制本發(fā)明。 如本文使用的，單數(shù)形式"一個(gè)"、"一種"和"該"也意圖包括復(fù)數(shù)形式，除非上下文另有明 確指示。此外，就術(shù)語(yǔ)"包含"、"包括"、"具有"、"有"、"帶有"或其變化形式在【具體實(shí)施方式】 和/或權(quán)利要求中的使用來(lái)說(shuō)，這些術(shù)語(yǔ)旨在以類似于術(shù)語(yǔ)"含有"的方式包含在內(nèi)。
[0053] 術(shù)語(yǔ)"約"或"大約"意思是如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所確定的，對(duì)于特定的值在可 接受的誤差范圍內(nèi)，這將部分地取決于該值如何測(cè)量或確定，即測(cè)量系統(tǒng)的限制。例如，按 照本領(lǐng)域的實(shí)踐，"約"可能意味著在1個(gè)或多于1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)?；蛘?，"約"可能意味著 給定值的可達(dá)20%、可達(dá)10%、可達(dá)5%或可達(dá)1 %的范圍。或者，特別是對(duì)于生物系統(tǒng)或 過(guò)程，該術(shù)語(yǔ)可能意味著在值的數(shù)量級(jí)內(nèi)，優(yōu)選在5倍以內(nèi)，更優(yōu)選在2倍以內(nèi)。在本申請(qǐng) 和權(quán)利要求書中描述特定值的情況下，除非另有說(shuō)明，否則應(yīng)當(dāng)假定術(shù)語(yǔ)"約"的意思是在 特定值的可接受的誤差范圍內(nèi)。
[0054] 如本文使用的，術(shù)語(yǔ)"受試者"或"個(gè)體"包括哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的非限制性實(shí)例 包括人和小鼠，包括轉(zhuǎn)基因和非轉(zhuǎn)基因小鼠。本文描述的方法可用于人類治療、臨床前和獸 醫(yī)應(yīng)用。在一些實(shí)施方案中，受試者為哺乳動(dòng)物，在一些實(shí)施方案中，受試者為人。其他哺乳 動(dòng)物包括但不限于，猿、黑猩猩、猩猩、猴子；馴養(yǎng)動(dòng)物（寵物），如狗、貓、豚鼠、倉(cāng)鼠、小鼠、 大鼠、兔和雪貂；馴養(yǎng)家畜，如牛、水牛、野牛、馬、驢、豬、綿羊和山羊；或通常在動(dòng)物園中見 至I撤野生動(dòng)物，例如熊、獅、虎、豹、象、河馬、犀牛、長(zhǎng)頸鹿、玲羊、樹懶、瞪玲、斑馬、角馬、草 原犬鼠、無(wú)尾熊、袋鼠、熊貓、大熊貓、鬣狗、海豹、海獅和海象。
[0055] 術(shù)語(yǔ)"施用"和"給藥"被定義為通過(guò)本領(lǐng)域已知的途徑向受試者提供組合物，該途 徑包括但不限于靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、□服、腸胃外、頰部、局部、經(jīng)皮、直腸、肌肉內(nèi)、皮下、骨內(nèi)、 經(jīng)粘膜或腹膜內(nèi)給藥途徑。在本申請(qǐng)的某些實(shí)施方案中，施用組合物的口服途徑可能是優(yōu) 選的。
[0056] 如本文使用的，"藥劑"或"生物活性劑"是指生物學(xué)、藥學(xué)或化學(xué)化合物或其他部 分。非限制性的實(shí)例包括簡(jiǎn)單或復(fù)雜的有機(jī)或無(wú)機(jī)分子、肽、蛋白質(zhì)、肽核酸（PNA)、寡核苷 酸（包括，例如，適體和多核苷酸）、抗體、抗體衍生物、抗體片段、維生素衍生物、糖、毒素或 化療化合物。可以合成各種化合物，例如，小分子和寡聚物（例如，寡肽和寡核苷酸），以及 基于多種核心結(jié)構(gòu)的合成有機(jī)化合物。另外，多種天然來(lái)源也可以提供化合物以供篩選，例 如植物或動(dòng)物提取物等。熟練技術(shù)人員可以容易地認(rèn)識(shí)到，對(duì)于本發(fā)明的藥劑的結(jié)構(gòu)性質(zhì) 沒有限制。
[0057] 術(shù)語(yǔ)"有效量"或"治療有效量"是指本文所述的化合物的量，其足以實(shí)現(xiàn)預(yù)期的 應(yīng)用，包括但不限于如下定義的疾病或病況治療。治療有效量可根據(jù)預(yù)期的應(yīng)用（體外或 體內(nèi)）或所治療的受試者和疾病狀況（例如，受試者的體重和年齡、病情的嚴(yán)重程度、給藥 方式等）而不同，其可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地確定。該術(shù)語(yǔ)也適用于將會(huì)誘導(dǎo)靶 細(xì)胞中的特定應(yīng)答（例如，增殖的減少或靶蛋白活性的下調(diào)）的劑量。具體劑量將根據(jù)所 選的具體化合物、要遵循的給藥方案、其是否與其他化合物聯(lián)合施用、給藥時(shí)機(jī)、其所施用 到的組織和攜帶它的物理遞送系統(tǒng)而變化。
[0058] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"能量代謝"是指伴隨體內(nèi)生化反應(yīng)的能量的轉(zhuǎn)化，該生化反 應(yīng)包括細(xì)胞代謝和線粒體生物發(fā)生。能量代謝可以用本文描述的多種測(cè)量方法來(lái)量化，例 如但不限于，體重減輕、脂肪損失、胰島素敏感度、脂肪酸氧化、葡萄糖利用、甘油三酯含量、 Sirt1表達(dá)水平、AMPK表達(dá)水平、氧化應(yīng)激和線粒體生物量。
[0059] 當(dāng)應(yīng)用于本發(fā)明的組分，例如TOE5抑制劑，包括但不限于煙酸和/或煙酰胺核苷 和/或一種或多種煙酸代謝物，亮氨酸和亮氨酸代謝物（如HMB)和白藜蘆醇時(shí)，術(shù)語(yǔ)"分離 的"是指缺乏至少一些其他組分的物質(zhì)的制品，所述組分還可能存在于該物質(zhì)或類似物質(zhì) 天然存在或最初獲得之處。因此，例如，分離的物質(zhì)可通過(guò)使用純化技術(shù)從來(lái)源混合物中富 集該物質(zhì)來(lái)制備。富集可基于絕對(duì)量來(lái)測(cè)量，例如每單位體積的溶液的重量，或者其可相對(duì) 于來(lái)源混合物中存在的第二、潛在干擾性的物質(zhì)來(lái)測(cè)量。本發(fā)明實(shí)施方案的越來(lái)越高的富 集是逐漸更優(yōu)選的。因此，例如，2倍富集是優(yōu)選的，10倍富集是更優(yōu)選的，100倍富集是更 加優(yōu)選的，1000倍富集是甚至更加優(yōu)選的。物質(zhì)還可以通過(guò)人工組裝過(guò)程（如通過(guò)化學(xué)合 成）以分離的狀態(tài)提供。
[0060] 藥劑、激活劑或治療劑的"亞治療量"是這樣的量：其小于該藥劑、激活劑或治療劑 用于預(yù)期應(yīng)用的有效量，但是當(dāng)與有效量或亞治療量的另一種藥劑或治療劑聯(lián)合時(shí)，由于 例如所得的有效作用中的協(xié)同效應(yīng)和/或減少的副作用，可以產(chǎn)生期望的結(jié)果。
[0061] "協(xié)同的"或"協(xié)同"效應(yīng)可以是這樣的，其使得聯(lián)用組合物的一種或多種效應(yīng)大 于每種單獨(dú)組分的一種或多種效應(yīng)，或者其可以大于單獨(dú)的每種組分的一種或多種效應(yīng)之 和。協(xié)同效應(yīng)可以比單獨(dú)使用其中一種組分時(shí)對(duì)受試者的效應(yīng)或當(dāng)每種組分分別施用時(shí)的 疊加效應(yīng)高大約或大于約 10%、20%、30%、50%、75%、100%、110%、120%、150%、200%、 250%、350%或500%或甚至更多。該效應(yīng)可以是在此描述的任何可測(cè)量的效應(yīng)。
[0062] 如本文使用的術(shù)語(yǔ)"基本上不含"是指具有少于約10%、少于約5%、少于約1%、 少于約0. 5%、少于0. 1%或更少的特定組分的組合物。例如，基本上不含非支鏈氨基酸的 組合物可以含有少于約1%的非支鏈氨基酸賴氨酸。百分比可以確定為總組合物的百分比 或組合物的子集的百分比。例如，基本上不含非支鏈氨基酸的組合物可以具有少于1 %的非 支鏈氨基酸，其作為總組合物的百分比或作為該組合物中的氨基酸的百分比。百分比可以 是質(zhì)量、摩爾或體積百分比。
[0063] 術(shù)語(yǔ)"臨床顯著性"或"臨床上顯著的"表示被認(rèn)為超出正常范圍的行為和癥 狀，并且其特點(diǎn)是日常功能的困擾和損害。例如，臨床上顯著的皮膚血管舒張將是足 以引發(fā)患者關(guān)于繼發(fā)于急性血管舒張的不適（包括潮紅、瘙癢和/或麻刺感）的主訴 的水平。皮膚血管舒張的水平也可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法來(lái)測(cè)量，如在Saumet J.L.等人，