一種微波法合成2-鹵代煙酸酯及其中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種微波法合成2 -鹵代煙酸酯及其中 間體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 許多傳統(tǒng)的有機(jī)反應(yīng)是在有機(jī)溶劑中進(jìn)行的，而大多數(shù)溶劑都易燃、易爆、有毒， 對(duì)環(huán)境不友好，微波輻射條件下進(jìn)行的有機(jī)反應(yīng)，因其合成能耗低、時(shí)間短、副反應(yīng)少、易純 化、產(chǎn)率高等特點(diǎn)，已成為20世紀(jì)80年代后期興起的一項(xiàng)有機(jī)合成新技術(shù)，目前已得到了 迅速的發(fā)展。
[0003] 2-氯煙酸天名精內(nèi)酯醇酯對(duì)番茄灰霉病有藥效（劉永.天名精內(nèi)醋醇醋類衍生合 成及其抑菌活性研宄[D].西北農(nóng)林科技大學(xué)，2011，12-22.)，2-鹵代煙酸酯經(jīng)水解可以 制備2 -鹵代煙酸，其中，2 -氯煙酸是一種重要的藥物和農(nóng)藥中間體，主要用于制備高效 消炎鎮(zhèn)痛藥尼氟滅酸、普拉洛芬、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑奈韋拉平和高效除草劑煙嘧磺隆等。 現(xiàn)有技術(shù)中2-氯煙酸的主要制備方法有：
[0004] (1)氛基乙酸乙醋氯化法（Tony Y Z，Eric F V，Scriven. Processes for Producing 2-Halonicotonic Acid Derivatives and Precursors Thereto :US， 5493028[P]. 1994 ；Mayer J.Process of Preparing 2-Halogenonicotinic acids :US， 4081451[P]. 1977)，氰乙酸乙酯與丙烯醛為起始原料，經(jīng)閉環(huán)、水解合成制得2 -氯煙酸。 該方法需加熱回流且溶劑消耗量大，工藝路線復(fù)雜等缺點(diǎn)。
[0005] (2)丙二酸與氛基乙酸乙醋成環(huán)法（Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Japan. 2 - Chloronicotinic acid :JP，55076863 [P]. 1980 ;徐效華，呂培，謝龍觀， 等.2-氯煙酸的合成方法[P]. CN 101367760, 2009 ;-種2-氯煙酸及其衍生物的合成方 法[P]. CN 103193705 A，2013;陸孫彬，季紅樓，高小山.一種2-氯煙酸的合成方法[P]. CN 102993092 A，2013)，將氰乙酸乙酯與丙二醛為起始原料，經(jīng)閉環(huán)、水解合成制得2-氯 煙酸。該合成路線丙二醛不穩(wěn)定且原料不易得，故該合成路線也不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] (3)以乙醛、甲醇鈉、甲酸甲酯作為原料，生成醛基乙烯醇鈉，再與甲醇反應(yīng)生成 1，1_二甲氧基丙醛，再與丙二腈反應(yīng)生成環(huán)合的前體，再經(jīng)環(huán)合、氯化、氰基水解生成2-氯 煙酸（高倩，錢勇，薛誼，等.一種制備2-氯煙酸的方法[P].CN 104592104 A，2015)，該 法的缺點(diǎn)是廢液多且難處理。
[0007] (4)煙酸氮氧化一氯化一水解法（Gedeon R，Vegyeszeti G R T. 2 - Chloronicotinic acid ：HU,22161[P]. 1982 ；Ference N, Bela S, Teljes H. 2 - Chloronicotinic acid：HU,33464[P]. 1984 ；Adel S, Wallis B.Process for Pure White 2 - Chloronicotinic Acid :DE，2713316 [P] ? 1977)，以煙酸作為起始原料，經(jīng)H2O2將環(huán)上氮 原子氧化，生成N -氧化物，再使用POCl3作為氯化試劑，進(jìn)行親核取代反應(yīng)。此合成路線 中原料煙酸價(jià)格昂貴，所制得的產(chǎn)品成本較高，產(chǎn)品分離困難、純度也較低，不符合藥物和 農(nóng)藥的要求。
[0008] (5)2-氯一 3 -甲基吡啶氧化法（王文奎，等.一種2-氯煙酸的合成方法 [P].CN 201410703012,2014;楊壽海，等.一種一步氧化合成2-氯煙酸的方法[P].CN 201410015351，2014)，將2-氯一 3-甲基吡啶用高錳酸鉀氧化，吡啶環(huán)側(cè)鏈的烷基被氧化 成羧酸鉀，用濃鹽酸酸化2 -氯煙酸析出。該法的缺點(diǎn)是原料2 -氯一 3 -甲基吡啶不易 得，環(huán)境污染大，故也不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] (6) 3-氛基 P比啶一氯化一水解法（Fumiya H. Preparation of 2 - Chloro - 3 - cyanopyridine and 2 - Chloronicotinic Acid :JP，56 - 169672 [P]. 1981 ;直井嘉 誠.2 -氯煙酸的制備：JP，59 - 144759[P]. 1984)該路線將3 -氰基吡啶經(jīng)H2O2氧化，生 成N -氧化物，再使用POCl3作為氯化試劑，進(jìn)行親核取代反應(yīng)，再經(jīng)水解、中和制得產(chǎn)品， 但該法的缺點(diǎn)是廢液多且處理困難。
[0010] 由此可見，現(xiàn)有的2 -鹵代煙酸制備方法普遍存在"三廢"多而且難于處理，因此， 開發(fā)2 -鹵代煙酸酯和2 -鹵代煙酸的綠色環(huán)保合成方法是非常有必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的是為克服現(xiàn)有技術(shù)的問題，提供一種微波法合成2 -鹵代煙酸酯及 其中間體的方法，該方法綠色環(huán)保、操作簡單、產(chǎn)品收率高。
[0012] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0013] -種微波法合成2 -鹵代煙酸酯中間體的方法，反應(yīng)器中加入取代氨基丙烯醛、 催化劑和氰基乙酸酯，在微波輻射下反應(yīng)，跟蹤反應(yīng)至取代氨基丙烯醛消失，經(jīng)分離可制得 2 -鹵代煙酸酯中間體，5-(N，N-二烴基）氨基-2-氰基-2, 4-戊二烯酸醋，結(jié)構(gòu)如式（II ) 化合物。
[0014] -種微波法合成2 -鹵代煙酸酯的方法，反應(yīng)器中加入取代氨基丙烯醛、催化劑 和氰基乙酸酯，在微波輻射下反應(yīng)，跟蹤反應(yīng)至取代氨基丙烯醛消失，然后加入鹵化氫繼續(xù) 反應(yīng)，跟蹤監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全。反應(yīng)液中加入堿液調(diào)節(jié)pH值至5-6,靜置分層得到水層和有機(jī) 層，水層用有機(jī)溶劑萃取，然后合并有機(jī)層，再經(jīng)過精制，制得如式（I )所示的2-鹵煙酸 酯產(chǎn)品。其中，水相中可以回收鹵化胺鹽，有機(jī)相可以回收用作有機(jī)溶劑。
[0015]
[0017] 式（I )中，X表示F或Cl或Br或I，優(yōu)選為Cl或Br。式（I )和式（II )中 R3表示C ^C18的烴基或芐基，優(yōu)選為乙基或正丙基或正丁基。式（II )中，R JPR2各自獨(dú) 立為H或C1-C18的烴基或苯基或芐基，優(yōu)選R :和R 2均為甲基或乙基。
[0018] 本發(fā)明涉及的化學(xué)反應(yīng)如反應(yīng)式（I )和反應(yīng)式（II )所示：
[0019]
[0020] 所述取代氨基丙烯醛與氰基乙酸酯的物質(zhì)的量比為I: (0. 5-1. 5)。
[0021 ] 所述分離的方法為水洗、干燥或重結(jié)晶。
[0022] 優(yōu)選的，3-二甲氨基丙烯醛或3-二乙氨基丙烯醛或N，N-二丁胺基丙烯醛或N-甲 基-(N-芐基）胺基丙烯醛或N-甲基-N-己基-3-氨基丙烯醛或N-甲基-N-異辛基-3-氨 基丙烯醛或N-甲基-N -正辛基-3-氨基丙烯醛或N-甲基-N-十二烷基-3-氨基丙烯醛 或N-十二烷基_3_氨基丙稀酸或N-十八烷基_3_氨基丙稀酸。
[0023] 優(yōu)選的，所述氰基乙酸酯為氰基乙酸甲酯或氰基乙酸乙酯或氰基乙酸正丙酯或氰 基乙酸正丁酯或氰基乙酸正戊酯或氰基乙酸正辛酯或氰基乙酸異辛酯或氰基乙酸十二碳 酯或氰基乙酸十八碳酯或氰基乙酸芐酯。
[0024] 本發(fā)明所述的反應(yīng)溫度為0_200°C，優(yōu)選溫度為50-KKTC。所述反應(yīng)溫度為整個(gè) 反應(yīng)過程的溫度。
[0025] 本發(fā)明中微波輻射的功率為10-1000W，優(yōu)選功率為50-200W。
[0026] 本發(fā)明中微波輻射的頻率為915MHz或2450MHz，優(yōu)選頻率為2450MHz。
[0027] 本發(fā)明所用催化劑為堿性化合物，這類堿性化合物有利于提高反應(yīng)速度，主要為 叔丁醇鈉或丙醇鈉或乙醇鈉或甲醇鈉或三乙胺或二乙胺或哌啶或吡啶或L-賴氨酸或L-脯 氨酸或L-色氨酸或四丁基溴化銨或四丁基氯化銨或乙醇胺或二乙醇胺或三乙醇胺或尿素 或 KOH 或 NaOH 或 1(2(：03或 Na 2(：03或 KHCO 3或 NaHCO 3或 CH 3C02K 或 CH3CO2Na,優(yōu)選催化劑為三 乙胺或二乙胺或哌啶或吡啶，進(jìn)一步優(yōu)選為哌啶或吡啶。
[0028] 本發(fā)明所用催化劑的物質(zhì)的量為取代氨基丙烯醛物質(zhì)的量的0.01-10倍，優(yōu)選催 化劑的用量為0.2-1倍。
[0029] 本發(fā)明所用堿液為氫氧化鈉溶液或或氫氧化鉀溶液或碳酸鉀溶液或或碳酸鈉溶 液或碳酸氫鉀溶液或碳酸氫鈉溶液或氨水，優(yōu)選堿液為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10% -30%氫氧化鈉溶 液。
[0030] 所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或氯仿或四氯化碳或苯或甲苯或氯 苯或乙酸甲酯或乙酸乙酯或乙酸丙酯或乙酸丁酯或乙醚或石油醚。
[0031] 所述精制的方法為：將有機(jī)層經(jīng)過精餾收集適當(dāng)餾分制得產(chǎn)品或經(jīng)過干燥、過濾、 蒸餾制得產(chǎn)品。同時(shí)，有機(jī)溶劑可回收重復(fù)使用。
[0032] 本發(fā)明所述的合成方法的優(yōu)點(diǎn)為：（1)在微波輻射下反應(yīng)，綠色環(huán)保，不用有機(jī)溶 劑進(jìn)行反應(yīng)，避免了有機(jī)溶劑易燃、易爆、有毒，對(duì)環(huán)境不友好的缺點(diǎn)；（2)反應(yīng)時(shí)間短且 操作簡單，通常30分鐘內(nèi)即可完成整個(gè)反應(yīng)，合成能耗低、時(shí)間短、副反應(yīng)少，而且易于分 離；（3)產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，收率可達(dá)到90%以上，高于傳統(tǒng)的溶劑法加熱回流法的收率 (85% )〇
【具體實(shí)施方式】
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