一種制備煙酸的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備煙酸的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002]煙酸又名尼克酸、抗癩皮病因子，中文別名:吡啶-3-甲酸；尼克酸；維生素PP，也稱作維生素B3，CAS號:59-67-6。它是人體必需的13種維生素之一，是一種水溶性維生素，屬于維生素B族。煙酸在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺，煙酰胺是輔酶I和輔酶II的組成部分，參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝，組織呼吸的氧化過程和糖類無氧分解的過程。煙酸是機體組織中重要的遞氫體和抗癩皮病的因子，具有維持皮膚和神經(jīng)健康，促進消化道功能和擴張血管的功能。人體缺乏煙酸會發(fā)生口炎、舌炎、記憶力減退、精神抑郁和腸炎腹浮等癥狀。煙酸為維生素類藥物，用于抗糙皮??；煙酸有較強的擴張周圍血管作用，可用作血管擴張藥，臨床用于治療頭痛、偏頭痛、耳鳴、內(nèi)耳眩暈癥等。
[0003]煙酸合成方法較多，主要歸納為以下幾種路線:
(1)高錳酸鉀氧化法:以3-甲基吡啶為原料經(jīng)高錳酸鉀氧化生成煙酸。該法成本較高，設(shè)備腐蝕性較大，僅限于在實驗室中小量合成煙酸，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0004](2)硝酸氧化法:以硝酸為氧化劑，將硝酸水溶液和2-甲基-5-乙基吡啶混合通入鈦管反應(yīng)器，控制反應(yīng)溫度為330°C，壓力29MPa，反應(yīng)8h，后經(jīng)分離純化得煙酸。該方法需要較高的溫度，反應(yīng)選擇性差，設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，收率低，三廢污染嚴(yán)重，產(chǎn)品色澤和質(zhì)量較差。
[0005](3)臭氧氧化法:將喹啉溶于硝酸溶液后，升溫至40?50°C，通入臭氧生成喹啉臭氧化合物，升溫回流制得2，3_ 二吡啶酸，然后脫羧得到煙酸。該方法與前兩種方法相比具有一定優(yōu)勢，無明顯設(shè)備腐蝕、三廢少、勞動強度低，但臭氧價格較貴，增加了生產(chǎn)成本，還需另建臭氧裝置，設(shè)備投資較大，不適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006](4)氣相氧化法:氣相氧化法是以空氣或富氧空氣做氧化劑氧化3-甲基吡啶制煙酸。該方法最初是將空氣通人含有催化劑的吡啶烷基液中進行反應(yīng)，后改為3-甲基吡啶氣化后與空氣一起送入管式固定床反應(yīng)器，反應(yīng)溫度350 - 400°C，反應(yīng)時間3h。催化劑可以長期套用，以氧氣作為氧化劑，氧化過程一步即可完成，是一種低成本高效率的生產(chǎn)工藝。此反應(yīng)的關(guān)鍵是選擇適當(dāng)?shù)拇呋瘎?，目前還存在困難，且反應(yīng)溫度較高，尚未有工業(yè)化報道。
[0007](5)電解氧化法:電解氧化法是生產(chǎn)應(yīng)用較為廣泛的一種方法，具有應(yīng)用條件溫和、氧化劑相對便宜、毒性及污染小、三廢少、生產(chǎn)成本低等優(yōu)勢，但該類反應(yīng)電解效率低，主要是因為電解槽所用隔離膜選擇滲透性差，使該法工業(yè)生產(chǎn)受到較大限制。
[0008](6)氨氧化法:該法以3-甲基吡啶或MEP為原料，與氨、氧氣按一定比例在催化劑作用下進行催化氧化反應(yīng)，生成煙腈，在堿性溶液中水解，后經(jīng)純化得到煙酸。需要特殊的催化劑啊，催化反應(yīng)需要高溫高壓，對設(shè)備的要求較高，反應(yīng)會產(chǎn)生含氰基的廢水，對環(huán)境危害較大。
[0009]因此，開發(fā)一種簡便合理的制備煙酸的新方法對于提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本，減小環(huán)境污染具有重大意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種制備煙酸的新方法。與現(xiàn)有的制備方法比較，本方法具有原料來源豐富且價格低廉、反應(yīng)條件溫和(無需高溫高壓)、操作簡便(無需特制的催化劑)以及反應(yīng)設(shè)備簡單(只需普通反應(yīng)釜)、規(guī)?？纱罂尚〉葍?yōu)點，而且還可副產(chǎn)氯仿，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0011 ] 為達到上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案。
[0012]—種制備煙酸的新方法，包括如下步驟:在聚乙二醇400和氫氧化鈉催化下，3-乙?；拎ず痛温人徕c水溶液發(fā)生氯仿反應(yīng)，得到煙酸。
[0013]—種制備煙酸的新方法，所述的次氯酸鈉水溶液為有效氯(以C1計)10%_20%的次氯酸鈉水溶液，次氯酸鈉水溶液與3-乙?；拎さ闹亓坑昧康谋壤秊?0:1?20:1。
[0014]—種制備煙酸的新方法，所述的聚乙二醇400與3-乙酰基吡啶的重量用量的比例為 1.25:1 ?1.50:1。
[0015]—種制備煙酸的新方法，所述的氫氧化鈉與3-乙?；拎さ闹亓坑昧康谋壤秊?.50:1 ?1.75:1。
[0016]—種制備煙酸的新方法，所述的氯仿反應(yīng)溫度為70?90°C。
[0017]—種制備煙酸的新方法，所述的氯仿反應(yīng)時間為6?8小時。
[0018]本發(fā)明的制備方法中的各優(yōu)選條件可任意組合即得本發(fā)明的各優(yōu)選實施例。
[0019]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點:
1)采用次氯酸鈉水溶液為氧化劑制備煙酸，原料來源豐富且價格低廉，工藝過程簡便，操作安全可靠；
2)選用聚乙二醇為相轉(zhuǎn)移催化劑，可使有機相和水相很好相溶，從而避免了齒仿反應(yīng)中有機溶劑的使用，減少了工藝步驟，使反應(yīng)器的有效體積得以充分利用，避免了溶劑的回收，降低了生產(chǎn)成本；
3)在反應(yīng)混合物中加入適量的氫氧化鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH值，使氧化反應(yīng)在強堿性介質(zhì)下反應(yīng)，加快了反應(yīng)速率，提尚了廣品得率和純度；
4)本制備方法具有原料來源豐富且價格低廉、反應(yīng)條件溫和(無需高溫高壓)、操作簡便(無需特制的催化劑)以及反應(yīng)設(shè)備簡單(只需普通反應(yīng)釜)、規(guī)?？纱罂尚〉葍?yōu)點，而且還可副產(chǎn)氯仿，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0020]實施例1:
反應(yīng)瓶中依次加入1500 g有效氯為16%的次氯酸鈉水溶液、160 g聚乙二醇400和190g氫氧化鈉，攪拌溶解。室溫下緩慢滴加3-乙酰基吡啶120g。加料完畢，緩慢升溫至80?90°C，保溫6小時。滴加飽和亞硫酸鈉溶液以除去過量的次氯酸鈉，至淀粉-KI試紙不變色。減壓蒸除低沸點副產(chǎn)物氯仿。待氯仿蒸完后，反應(yīng)液冷卻至0?10°C，緩慢滴加濃鹽酸，控制溫度不超過25°c，調(diào)節(jié)pH=3.4?3.6。冷卻至0?10°C，保溫攪拌3小時。過濾、水洗至中性，得煙酸粗品。用純化水重結(jié)晶，干燥，得到煙酸103.5。收率84.9%，HPLC純度99.3%。
[0021]實施例2:
反應(yīng)瓶中依次加入2000 g有效氯為12%的次氯酸鈉水溶液、170 g聚乙二醇400和200g氫氧化鈉，攪拌溶解。室溫下緩慢滴加3-乙?；拎?20g。加料完畢，緩慢升溫至80?90°C，保溫7.5小時。滴加飽和亞硫酸鈉溶液以除去過量的次氯酸鈉，至淀粉-KI試紙不變色。減壓蒸除低沸點副產(chǎn)物氯仿。待氯仿蒸完后，繼續(xù)減壓蒸出約500g水，然后反應(yīng)液冷卻至0?10°C，緩慢滴加濃鹽酸，控制溫度不超過25°C，調(diào)節(jié)pH=3.4?3.6。冷卻至0?10°C，保溫攪拌3小時。過濾、水洗至中性，得煙酸粗品。用純化水重結(jié)晶，干燥，得到煙酸99.6。收率81.7%，HPLC純度99.5%。
[0022]實施例3:
反應(yīng)瓶中依次加入2400 g有效氯為10%的次氯酸鈉水溶液、180 g聚乙二醇400和210g氫氧化鈉，攪拌溶解。室溫下緩慢滴加3-乙?；拎?20g。加料完畢，緩慢升溫至80?90°C，保溫8小時。滴加飽和亞硫酸鈉溶液以除去過量的次氯酸鈉，至淀粉-KI試紙不變色。減壓蒸除低沸點副產(chǎn)物氯仿。待氯仿蒸完后，繼續(xù)減壓蒸出約900g水，然后反應(yīng)液冷卻至0?10°C，緩慢滴加濃鹽酸，控制溫度不超過25°C，調(diào)節(jié)pH=3.4?3.6。冷卻至0?10°C，保溫攪拌3小時。過濾、水洗至中性，得煙酸粗品。用純化水重結(jié)晶，干燥，得到煙酸98.2。收率80.5%，HPLC純度99.6%。
[0023]實施例4:
反應(yīng)瓶中依次加入1200 g有效氯為20%的次氯酸鈉水溶液、150 g聚乙二醇400和180g氫氧化鈉，攪拌溶解。室溫下緩慢滴加3-乙酰基吡啶120g。加料完畢，緩慢升溫至70?80°C，保溫7小時。滴加飽和亞硫酸鈉溶液以除去過量的次氯酸鈉，至淀粉-KI試紙不變色。減壓蒸除低沸點副產(chǎn)物氯仿。待氯仿蒸完后，反應(yīng)液冷卻至0?10°C，緩慢滴加濃鹽酸，控制溫度不超過25°C，調(diào)節(jié)pH=3.4?3.6。冷卻至0?10°C，保溫攪拌3小時。過濾、水洗至中性，得煙酸粗品。用純化水重結(jié)晶，干燥，得到煙酸105.2g。收率86.3%，HPLC 純度 99.2%。
[0024]實施例5:
反應(yīng)瓶中依次加入1600 g有效氯為15%的次氯酸鈉水溶液、160 g聚乙二醇400和200g氫氧化鈉，攪拌溶解。室溫下緩慢滴加3-乙?；拎?20g。加料完畢，緩慢升溫至70?80°C，保溫7小時。滴加飽和亞硫酸鈉溶液以除去過量的次氯酸鈉，至淀粉-KI試紙不變色。減壓蒸除低沸點副產(chǎn)物氯仿。待氯仿蒸完后，反應(yīng)液冷卻至0?10°C，緩慢滴加濃鹽酸，控制溫度不超過25°C，調(diào)節(jié)pH=3.4?3.6。冷卻至0?10°C，保溫攪拌3小時。過濾、水洗至中性，得煙酸粗品。用純化水重結(jié)晶，干燥，得到煙酸102.2g。收率83.8%，HPLC 純度 99.5%。
[0025]上面所述的實施例僅僅是對本發(fā)明優(yōu)選實施方式進行描述，并非對本發(fā)明的構(gòu)思和范圍進行限定，在不脫離本發(fā)明設(shè)計思想的前提下，本領(lǐng)域中工程技術(shù)人員對本發(fā)明的技術(shù)方案作出的各種變形和改進，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護范圍。
【主權(quán)項】
1.一種制備煙酸的新方法，其特征在于:包括如下步驟:在聚乙二醇400和氫氧化鈉催化下，3-乙酰基吡啶和次氯酸鈉水溶液發(fā)生氯仿反應(yīng)，得到煙酸。2.如權(quán)利要求1所述的一種制備煙酸的新方法，其特征在于:所述的次氯酸鈉水溶液為有效氯(以Cl計)10%-20%的次氯酸鈉水溶液，次氯酸鈉水溶液與3-乙酰基吡啶的重量用量的比例為10:1?20:1。3.如權(quán)利要求1所述的一種制備煙酸的新方法，其特征在于:所述的聚乙二醇400與3-乙?；拎さ闹亓坑昧康谋壤秊?.25:1?1.50:1。4.如權(quán)利要求1所述的一種制備煙酸的新方法，其特征在于:所述的氫氧化鈉與3-乙?；拎さ闹亓坑昧康谋壤秊?.50:1?1.75:1。5.如權(quán)利要求1所述的一種制備煙酸的新方法，其特征在于:所述的氯仿反應(yīng)溫度為70 ?90°C。6.如權(quán)利要求1所述的一種制備煙酸的新方法，其特征在于:所述的氯仿反應(yīng)時間為6?8小時。
【專利摘要】本發(fā)明公開一種制備煙酸的新方法，包括如下步驟：在聚乙二醇400和氫氧化鈉催化下，3-乙?；拎ず痛温人徕c水溶液發(fā)生氯仿反應(yīng)，得到煙酸。與現(xiàn)有的制備方法比較，本方法具有原料來源豐富且價格低廉、反應(yīng)條件溫和（無需高溫高壓）、操作簡便（無需特制的催化劑）以及反應(yīng)設(shè)備簡單（只需普通反應(yīng)釜）、規(guī)?？纱罂尚〉葍?yōu)點，而且還可副產(chǎn)氯仿，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D213/807, C07D213/80
【公開號】CN105294551
【申請?zhí)枴緾N201510787833
【發(fā)明人】馮旋, 付林, 代先朋, 曾緯, 田玉林, 劉玉亭
【申請人】華中藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年11月17日