煙酸衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及新的煙酸衍生物及應(yīng)用，并且還涉及在制備預(yù)防 或治療疾病的藥物、藥物制劑中的應(yīng)用，尤其是預(yù)防或治療腦卒中疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] 腦卒中又叫腦血管意外，是指腦血管疾病病人因各種誘發(fā)因素引起腦內(nèi)血管狹 窄、閉塞或破裂，造成急性腦血液循環(huán)障礙。腦卒中主要分為兩種類型，其中70%W上為缺 血性腦卒中，是指各種血栓在不同腦區(qū)引起腦血管堵塞造成的缺血性腦損傷，最常見的為 大腦中動脈堵塞。另外30%左右是由腦血管破裂導(dǎo)致的腦出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血，也能造 成腦供血不足及缺血性腦損傷。腦卒中給人類健康和生命造成極大威脅，據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國每年 有50~75萬人發(fā)病。而在中國，每年腦卒中的發(fā)病人數(shù)達(dá)250萬、死亡人數(shù)達(dá)160萬。腦 卒中已超過也肌梗塞，成為中國人死亡的首要病因。因此充分認(rèn)識腦卒中的嚴(yán)重性和危害 性，提高腦卒中的預(yù)防與治療水平，降低腦卒中的發(fā)病率、致殘率和死亡率是當(dāng)務(wù)之急。
[0003]與腦卒中的嚴(yán)重性和危害程度相比，用于該疾病治療的藥物還非常有限。例如，對 于缺血性腦卒中，迄今國際公認(rèn)的唯一藥物治療手段是組織纖溶酶原激活物急性期溶栓。 但由于組織纖溶酶原激活物的治療窗短且副作用大，如導(dǎo)致腦出血及加劇興奮性神經(jīng)毒性 等，故目前能W其治療的腦缺血患者不到患者總數(shù)的5%。目前已有大量研究探討腦卒中后 一系列細(xì)胞和分子應(yīng)答導(dǎo)致的病理損傷機(jī)制：如①過量興奮性氨基酸（如谷氨酸）釋放通 過活性氧自由基產(chǎn)生的神經(jīng)毒性、或通過NMDA受體導(dǎo)致神經(jīng)損傷機(jī)制；②多聚ADP核糖聚 合酶過度激活導(dǎo)致的神經(jīng)死亡機(jī)制；③腦卒中引起的腦內(nèi)過度炎癥應(yīng)答而導(dǎo)致的炎癥損 傷機(jī)制等等。但針對該些機(jī)制及祀點(diǎn)至今還未獲得有效的、能用于預(yù)防或治療腦卒中的化 合物。
[0004]維生素Bs又叫煙酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為化巧-3-甲酸，在體內(nèi)與煙醜胺（化巧-3-甲醜 胺）相互轉(zhuǎn)化。已有研究表明，維生素Bs在動物腦缺血模型中具有治療作用，腹腔注射煙 醜胺能降低腦梗死體積1，作用機(jī)制是抑制多聚ADP核糖聚合酶過度激活2。但研究同時表 明，維生素Bs表現(xiàn)出腦缺血治療作用時所需的劑量很高（腹腔注射劑量為4.Immol/Kg) 1。 大劑量服用煙酸不僅不方便，而且副作用較強(qiáng)。另有研究表明，5-對羥基苯基-3H-1，2-二 硫雜環(huán)戊帰-3-硫麗（ADT-0H)能抑制過量活性氧自由基神經(jīng)毒性及抑制腦內(nèi)過度炎癥應(yīng) 3'4,ADT-0H還未見報道用于藥物治療。
[0005]腦卒中后多種機(jī)制導(dǎo)致腦損傷。長期W來腦卒中藥物研發(fā)主要針對單一祀點(diǎn)的藥 物分子。而單一分子祀點(diǎn)的藥物，在治療由多種機(jī)制導(dǎo)致的腦卒中損傷時很難達(dá)到預(yù)期效 果。藥物設(shè)計(jì)的拼合原理是指將兩種藥物或兩者藥效基團(tuán)兼容在一個分子中，從而達(dá)到一 種藥物針對多種病理機(jī)制的效果，W獲得更好的預(yù)防和/或治療效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]有鑒于此，本發(fā)明的目的是提供一類新化學(xué)結(jié)構(gòu)式的煙酸衍生物，及所述煙酸衍 生物及其鹽用于制備預(yù)防或治療疾病的藥物或藥物制劑，尤其是預(yù)防或治療腦卒中疾病。 所述煙酸衍生物除具有煙酸藥效團(tuán)外，還包含ADT-OH的藥效團(tuán)，與原型藥物煙酸相比，預(yù) 防或/和治療腦卒中的效果更強(qiáng)。
[0007]本發(fā)明中所述的煙酸衍生物涉及通式I或II的化合物：
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 下列煙酸衍生物及其鹽：
其中， n= 1 ~9 ; A為氨基酸殘基。
2. 如權(quán)利要求1所述的煙酸衍生物，其特征在于；所述氨基酸殘基為下述基團(tuán)： -COCHRNH- 所述R包括氨原子、異丙基、予基、甲基、仲下基、異下基、輕甲基、1-輕己基、琉甲基、駿 甲基、4-羥基予基、2-駿基己基、4-氨基正下基或2-氨醜己基。
3. 權(quán)利要求1至2任一項(xiàng)定義的煙酸衍生物在制備預(yù)防或治療腦卒中疾病藥物中的應(yīng) 用。
4. 如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于：所述腦卒中包括腦梗塞、短暫性腦缺血發(fā) 作、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦動脈硬化，或也臟驟停導(dǎo)致的腦缺血中的一種疾病或幾種 疾病的組合，其中腦梗塞包括腦血栓、腦栓塞、腔隙性腦梗塞。
5. -種含有權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)定義的煙酸衍生物或其鹽的藥物。
6. -種含有權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)定義的煙酸衍生物或其鹽的藥物制劑。
7. 如權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于：所述藥物制劑包括膠囊、微囊、片劑、顆 粒劑、分散粉末、脂質(zhì)體、口服液、靜脈注射液、肌肉注射液、經(jīng)皮或經(jīng)鼻腔給藥的劑型。
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的煙酸衍生物及其應(yīng)用，并且還涉及其制備預(yù)防或治療疾病的藥物、藥物制劑中的應(yīng)用，尤其是預(yù)防或治療腦卒中疾病。實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明煙酸衍生物在細(xì)胞模型上對神經(jīng)元具有直接的保護(hù)作用，在動物模型中煙酸衍生物明顯降低小鼠缺血性腦卒中后腦梗死體積。因此，本發(fā)明提供上述新化學(xué)結(jié)構(gòu)式的煙酸衍生物在制備預(yù)防或治療腦卒中類疾病藥物中的應(yīng)用。所述煙酸衍生物除具有煙酸藥效團(tuán)外，還包含針對其他病理機(jī)制的藥效團(tuán)，與原型藥物煙酸相比，預(yù)防或/和治療腦卒中疾病的效果更強(qiáng)。
【IPC分類】A61K31-455, A61P9-10, A61P9-00, C07D409-12, A61P25-00
【公開號】CN104788440
【申請?zhí)枴緾N201510158434
【發(fā)明人】程堅(jiān), 熬桂珍, 賈佳
【申請人】蘇州大學(xué)
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2015年4月3日