專利名稱：吡咯衍生物、它們的制備方法和應(yīng)用的制作方法
開發(fā)新的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑受到越來越多的重視。如在EP-A-28834中為1-苯甲苯取代的咪唑衍生物，EP-A-253310和EP-A-0401030為帶一個(gè)二芳基羧酸功能基的咪唑衍生物，EP-A-323841是吡唑和三唑衍生物，EP-A-0409332也是三唑衍生物，都具有二芳基羧酸功能基，EP-A-324377是帶有二芳基四唑基團(tuán)的咪唑衍生物。它們都因作為血管緊張素Ⅱ受體的拮抗劑使用而被熟知。
此外，在DE-A4010797中(相應(yīng)的美國專利申請(qǐng)?zhí)?7/679，233)載有被取代的吡咯。其中含有磺酰脲基團(tuán)。
作為新的有一個(gè)新的磺酰基脲基、磺酰氨甲酸酯基，或磺酰基磺胺基結(jié)構(gòu)的吡咯衍生物被發(fā)明，它在體外及體內(nèi)都具有很高的血管緊張素Ⅱ受體的拮抗作用。
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物及其藥用鹽，
其中的符號(hào)具下列意義a)X，Y和Z相同或不同，為N或CR2，b)R1為1.(2-10碳)烷基，2.(3-10碳)烯基。
3.(3-10碳)炔基，4.-OR3，5.(3-8碳)環(huán)烷基，6.(4-10碳)環(huán)烷基烷基，7.(5-10碳)環(huán)烷基烯基，8.(5-10碳)環(huán)烷基炔基，9.-(CH2)m-B-(CH2)n-R4，10.苯甲基，11.b)1，2，3或9其中之一定義的基團(tuán);它被CO2R3單取代，12.b)1，2，3或9其中之一定義的基團(tuán)，其中的1個(gè)至全部氫原子被氟取代，或
13.在b)10所指基團(tuán)，在其苯環(huán)上由1或2個(gè)相同或不同的如下基團(tuán)取代鹵素、1-4碳烷氧基和硝基。
c)R2為1.氫，2.鹵素，3.硝基，4.CVF2V+1，5.五氟苯基，6.氰基，7.-O-R6，8.苯基，9.苯基-(1-3碳)烷基，10.(1-10碳)烷基，11.(3-10碳)烯基，12.苯基-(2-6碳)烯基，13.1-咪唑基-(CH2)m-，14.1，2，3-三唑基-(CH2)n-，15.四唑基-(CH2)m-，16.-(CH2)o-1-CHR7-OR5，17.-(CH2)o-O-CO-R3，
18.-(CH2)o-S-R6，19.-S(O)r-R19，20.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR6，21.-CH2＝CH-(CH2)m-CO-R8，22.-CO-R8，23.-CH＝CH-(CH2)m-O-CO-R7，24.-(CH2)m-CH(CH3)-CO-R8，25.-(CH2)o-CO-R8，
28.-(CH2)o-NR7-CO-NHR9，29.-(CH2)o-NR7-SO2R9，
31.-(CH2)nF，32.-(CH2)n-O-NO2，33.-CH2-N3，34.-(CH2)n-NO2，35.-CH＝N-NR5R7，36.苯二甲酰亞胺基-(CH2)n-，37.
41.苯基-SO2-NH-N＝CH-，42.
43.-(CH2)n-SO2-NR7-CS-NR6R9，44.-(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6，R9，45.-(CH2)o-SO2R9，46.c)8或9所定義的基團(tuán)，其中的苯基被1或2個(gè)相同或不同的以下基團(tuán)取代鹵素，羥基，甲氧基，三氟甲基，CO2R3及苯基，47.c)10，11或19中的定義基團(tuán)，其中1個(gè)至所有氫原子被氟取代，48.c)14定義的基團(tuán)，它被1至2個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)取代甲氧羰基和(1-4碳)烷基，49.-(CH2)n-SO2-NR7-CO-R6，50.-(CH2)n-SO2-NR7-CS-R6，d)R3為1.氫，2.(1-8碳)烷基，3.(3-8碳)環(huán)烷基，4.苯基，5.苯甲基，或6.d)2.定義的基團(tuán)，其中1至全部氫原子被氟取代，e)R4為1.氫，2.(1-6碳)烷基，3.(3-8碳)環(huán)烷基，4.(2-4碳)烯基，或5.(2-4碳)炔基，f)R5為1.氫，2.(1-6碳)烷基，3.(3-8碳)環(huán)烷基，4.苯基，或5.苯甲基;
g)R6，R9相同或不同，為1.氫，2.(1-6碳)烷基，它可被(1-6碳)烷氧基系列中的1-3個(gè)基團(tuán)取代，烷氧基本身又可被羥基，(1-6碳)烷氧基，氨基，單(1-6碳)烷胺基，二-(1-6碳)烷胺基中的1-3個(gè)基團(tuán)所取代;它還可被(2-10碳)烯基，羥基，胺基，單-(1-6碳)烷胺基，二-(1-6碳)烷胺基，(1-6碳)烷氧羰胺基，(6-12碳)-芳基-(1-4碳)烷氧羰胺基，(6-10碳)-芳基，(6-10碳)芳基-(1-3碳)烷基，(1-9碳)雜芳基，羧基和(1-4碳)烷氧羰基取代;
3.(3-8碳)-環(huán)烷基，環(huán)烷基部分還可被(1-4碳)烷基和(2-4碳)-烯基系列中的1-3個(gè)基團(tuán)所取代;
4.(3-8碳)-環(huán)烷基-(1-3碳)烷基，5.(6-12碳)-芳基，優(yōu)選是苯，6.(6-10碳)-芳基-(1-4碳)烷基，7.(1-9碳)-雜芳基，它可被部分或完全氫化，8.g)5，6，7，9，15，16，17，19，20或21定義的一個(gè)基團(tuán)，它可由鹵族、羥基、(1-4碳)烷基、甲氧基、硝基、氰基、CO2R3，三氟甲基、-NR11R12和
中的1-2個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，
9.(1-9碳)雜芳基-(1-3碳)烷基，其中雜芳基部分可被部分或完全氫化，10.(1-6碳)烷基，其中1個(gè)至全部氫原子被氟取代，11.(2-10碳)-烯基，(2-10碳)-鏈烯?；?2-10碳)鏈二烯基，12.(3-8碳)環(huán)烯基，13.(3-8碳)環(huán)烯基-(1-3碳)烷基，14.雙或三環(huán)的(4-10碳)環(huán)烯基-(1-4碳)烷基，它還可被1-3個(gè)(1-4碳)烷基取代，15.(6-10碳)芳基-(1-4碳)烷基，16.(6-10碳)芳基-(3-6碳)烯基，17.(1-9碳)-雜芳基-(3-6碳)烯基，18.(3-6碳)炔基，19.(6-10碳)-芳基-(3-6碳)炔基，20.(1-9碳)-雜芳基-(3-6碳)-炔基，21.R6、R9與它們相連的N-原子共同構(gòu)成一個(gè)雜芳基，也可部分或全部被氫化;
h)R7為1.氫，2.(1-6碳)烷基，3.(3-8碳)環(huán)烷基，4.(6-12碳)-芳基-(1-6碳)烷基，優(yōu)選是苯甲基，5.苯基，或6.(1-9碳)雜芳基;
i)R8為1.氫，2.(1-6碳)烷基，3.(3-8碳)環(huán)烷基，4.苯基-(CH2)q-，5.OR6，6.NR11R12，或7.
j)R10為氰基，硝基或CO2R7，k)R11和R12相同或不同，可以是1.氫，2.(1-4碳)烷基，3.苯基，4.苯甲基，或5.α-甲基苯甲基，l)D為NR13，O或CH2，m)R13為氫，(1-4碳)烷基或苯n)A為聯(lián)苯基，可以多至4、優(yōu)選是2個(gè)相同或不同的R14或R15基團(tuán)取代，A又可被p)44或45中定義的至少一個(gè)基團(tuán)所取代;
o)R14為1.鹵素，2.亞硝基，3.硝基，4.氨基，5.氰基，6.羥基，7.(1-6碳)烷基，8.(1-4碳)-鏈酰基，9.(1-4碳)-鏈酰氧基，10.CO2R3，11.甲磺酰胺基，12.三氟甲磺酰胺基，13.-CO-NH-OR9，14.-SO2-NR6R7，15.-CH2-OR7，16.(1-9碳)雜芳基-(CH2)q-，優(yōu)選為1-四唑基，17.(7-13碳)芳酰基，18.
19.
20.(6-12碳)芳基;
p)R15為1.氫，2.(1-6碳)烷基，3.(3-8碳)環(huán)烷基，4.(6-12碳)芳基，5.(7-13碳)芳?；?，6.(1-4碳)烷氧基，7.(1-4碳)鏈酰氧基，8.(1-9碳)雜芳基，9.CO2R3，10.鹵素，11.氰基，12.硝基，13.NR6R7，14.羥基，15.-CO-NH-CHR5-CO2R3，16.磺酰基，17.-SO3R3，
18.-SO2-NR7-CO-NR6R9或-SO2-NR7-CS-NR6R919.-NR7-CO-NR6-SO2-CH2-R5，20.-C(CF3)2OH，21.膦酰氧基，22.-PO3H2，23.-NH-PO(OH)2，24.-S(O)rR6，25.-CO-R8，26.-CO-NR6R9，27.-CR20(OH)-PO(OH)2，28.在o)20.中定義的基團(tuán)，
32.5-四唑基-NH-CO-，
33.-CO-NH-NH-SO2CF3，
40.-CO-NH-SO2-R1941.-SO2-NH-CO-R6，或42.p)4所定義的基團(tuán)，它被鹵素、氰基、硝基、NR6R7及羥基中1或2個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，43.R15與R14共同為-CO-NH-SO2-，44.-SO2-NH-CO-O-R6，45.-SO2-NH-SO2-NR6R9，46.-SO2-NH-SO2-R6;
q)B為O，NR7或S;
r)W為O或S;
s)L為(1-3碳)-亞烷基;
t)R16為CO2R3或CH2CO2R3;
u)R17為氫，鹵素，(1-4碳)烷基或(1-4碳)烷氧基;
v)R18為氫，(1-4碳)烷基或苯基;
W)R19為1.(1-6碳)烷基，2.(3-8碳)環(huán)烷基，3.苯基，4.苯甲基，或5.w)1.所定義的基團(tuán)，其中1個(gè)至全部H原子被氟取代，x)T為1.單鍵，2.-CO-，
3.-CH2-4.-O-5.-S-6.-NR21-7.-CO-NR21-8.-NR21-CO-9.-O-CH2-10.-CH2-O-11.-S-CH2-12.-CH2-S-13.-NH-CR20R22-14.-NR21-SO2-15.SO2-NR21-16.-CR20R22-NH-17.-CH＝CH-18.-CF＝CF-，19.-CH＝CF-，20.-CF＝CH-，21.-CH2-CH2-，22.-CF2-CF2-，23.-CH(OR3)-24.-CH(OCOR5)-
y)R20和R22相同或不同，為氫、(1-5碳)烷基，苯基，烯丙基或苯甲基;
z)R21為氫、(1-6碳)烷基，苯甲基或烯丙基;
a′)R23為1.NR20R21，2.脲基，3.硫脲基，4.甲苯-4-磺?；?，或5.苯磺酰胺基，b′)R24和R25相同或不同，為(1-4碳)烷基或共同為-(CH2)q-，c′)Q為CH2，NH，O或S;
d′)m為從0至5的整數(shù)，e′)n從1至5的整數(shù)，f′)o為從1至10的整數(shù);
g′)q為0或1，h′)r為0，1或2，或i′)v為從1至6的整數(shù);
式α化合物除外
烷基，烯基和炔基可以是直鏈或支鏈的，這也適用于相應(yīng)于由此派生的基團(tuán)，如鏈酰基或烷氧基。
環(huán)烷基也可被認(rèn)為是烷基取代的環(huán)。
(6-12碳)芳基是如苯基、萘基或聯(lián)苯基，尤其是苯基，這也適用于由此派生的基團(tuán)，如芳?；蚍纪榛?br> (1-9碳)雜芳基被認(rèn)為是自苯或萘派生的特殊基團(tuán)，其中一個(gè)或更多的CH-基被N替代，或至少兩個(gè)相鄰的CH-基被S，NH或O替代，形成五元芳香環(huán)。還可能在雙環(huán)基團(tuán)的并合部位有1或2個(gè)原子為氮原子(如吲嗪基)。
雜芳基主要指呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基和噌啉基。
有時(shí)出現(xiàn)的立體中心可能是(R)-也可能是(S)構(gòu)型。
A與亞烷基-橋L結(jié)合，主要通過亞甲基連接。
這個(gè)亞甲基尤指直接與聯(lián)苯基連結(jié)。
式Ⅰ化合物的藥用鹽可以是有機(jī)的，也可是無機(jī)的。如它在Remington′s藥物學(xué)(第17版1418頁，1985年)中所敘述的?；诶砘€(wěn)定性和溶解度，對(duì)酸性基團(tuán)來說，最好是形成鈉、鉀、鈣和銨鹽、對(duì)堿性基團(tuán)來說最好是形成鹽酸、硫酸、磷酸或羧酸、磺酸的鹽如醋酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸和p-甲苯磺酸的鹽。
式Ⅰ化合物最好是a)X為N，Y為CR2和Z為CR2;
b)X為CR2，Y為N和Z為CR2，c)X為CR2，Y為CR2和Z為N，或d)X，Y和Z都為N。
式Ⅰ化合物還可優(yōu)選為其中的符號(hào)有以下含義的那些化合物X為N，Y為CR2，Z為CR2;
X為CR2，Y為N，Z為CR2;
X為CR2，Y為CR2，Z為N，或X、Y和Z均為N;
a)R1為1.(2-10碳)-烷基，2.(3-10碳)烯基，3.(3-10碳)炔基，4.(3-8碳)環(huán)烷基，5.苯甲基，或6.苯甲基，它可如上面提到的(b.13)方式被取代，b)R2為1.氫，2.鹵素，3.硝基，4.CVF2V+1
5.五氟苯基，6.氰基，7.-O-R6，8.苯基，9.苯基-(C1-C3)-烷基，10.(C1-C10)-烷基，11.(C3-C10)-鏈烯基，12.苯基-(C2-C6)-鏈烯基，13.1-咪唑基-(CH2)m-，14.1，2，3-三唑基-(CH2)o-，15.四唑基-(CH2)m-，16.-(CH2)o-1-CHR7-OR517.-(CH2)o-O-COR3，18.-COR8，19.-(CH2)o-CO-R8，20.-S(O)rR19，21.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR6，22.-CH2＝CH-(CH2)m-CO-R8，23.-(CH2)o-NH-CO-OR9，24.-(CH2)o-NH-SO2-R9，25.-(CH2)nF，26.-(CH2)o-SO3R9，27.-(CH2)n-SO2-NH-CO-NR6R9，28.-(CH2)n-SO2-NH-CS-NR6R9，或
29.b)8，9，10，11，14中定義的一個(gè)基團(tuán)，對(duì)每個(gè)這種基團(tuán)，它都按前述的c)46，47或48中所述那樣被取代，30.-(CH2)n-SO2-NR7-CO-R631.-(CH2)n-SO2-NR7-CS-R6c)R8為氫，(1-5碳)烷基，OR6，NR11R12或嗎啉代基;
d)T為1.一個(gè)單鍵2.-CO-3.-CONR21-4.-CH2-CH2-5.-NR21-CO-6.-O-CH2-7.-CH2-O-8.-S-CH2-9.-CH2-S-10.-NH-CH2-11.-CH2-NH-或12.-CH＝CH-其余的基團(tuán)和變化與前面說明的一致。
特別優(yōu)選的是這樣一些式Ⅰ化合物，其中X為N，Y為CR2，Z為CR2;
X為CR2，Y為N，Z為CR2，X為CR2，Y為CR2，Z為N或X，Y和Z都為N，a)R1為(2-7碳)烷基，(3-7碳)烯基或(3-7碳)炔基;
b)R2為1.氯，2.溴，3.CVF2V+1，其中v＝1，2，或3，4.五氟苯基，5.O-R6，6.-S(O)rR19，7.(CH2)o-1-CHR7-OR5，8.(CH2)o-O-CO-R3，9.-COR8，10.-(CH2)o-CO-R8，11.-CH2-NH-CO-R8，12.-(CH2)o-NH-SO2-R9，13.-CH＝CH-CHR3-OR6，14.Tetrazolyl-(CH2)m-15.-(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9，16.-(CH2)o-SO3R9或必要時(shí)是羥基取代的(1-6碳)-烷基，最好是羥甲基，c)R3為氫、(1-4碳)烷基或苯甲基，d)R6、R9相同或不同，為1.氫
2.(1-6碳)烷基，它可被(1-6碳)烷氧基系列中的1-3個(gè)基團(tuán)取代，烷氧基本身又可被羥基，(1-6碳)烷氧基，氨基，單(1-6碳)烷胺基，二-(1-6碳)烷胺基中的1-3個(gè)基團(tuán)所取代;它還可被(2-10碳)烯基，羥基，胺基，單-(1-6碳)烷胺基，二-(1-6碳)烷胺基，(1-6碳)烷氧羰胺基，(6-12碳)-芳基-(1-4碳)烷氧羰胺基，(6-10碳)-芳基，(6-10碳)芳基-(1-3碳)烷基，(1-9碳)雜芳基，羧基和(1-4碳)烷氧羰基取代;
3.(3-6碳)環(huán)烷基，4.(3-6碳)環(huán)烷基-(1-3碳)烷基，5.苯基，6.苯基-(1-3碳)烷基，7.(1-7碳)雜芳基、它可部分或全部氫化，8.上面g)5，6，7或9，14-16以及18-20中定義一個(gè)基團(tuán)，它被選自鹵素、羥基、(1-4碳)烷基、甲氧基、硝基、氰基、CO2R3、三氟甲基、-NR11R12和
中的1-2個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，9.(1-9碳)雜芳基-(1-3碳)烷基，其中雜芳基部分可被部分或完全氫化，
10.(1-6碳)烷基，其中1個(gè)至全部氫原子被氟取代，11.(2-4碳)-烯基或3碳鏈烯?；?，12.(3-6碳)環(huán)烯基，13.(3-6碳)環(huán)烯基-(1-3碳)烷基，14.雙或三環(huán)的(4-10碳)環(huán)烯基-(1-4碳)烷基，它還可被1-3個(gè)(1-4碳)烷基取代，15.6碳芳基-(1-3碳)烷基，16.6碳芳基-3碳烯基，17.(1-6碳)-雜芳基-3碳烯基，18.3碳炔基，19.6碳芳基-3碳炔基，20.(1-6碳)雜芳基-3碳炔基，21.R6、R9與它們相連的N-原子共同構(gòu)成一個(gè)雜芳基，也可部分或全部被氫化;
e)R7為氫、(1-4碳)烷基，(1-9碳)雜芳基，或(6-12碳)-芳基-(1-4碳)-烷基;
f)R8為氫，(1-4碳)烷基，OR6或嗎啉代基;
g)R14為1.(1-4碳)烷基，2.(1-4碳)烷氧基，3.氰基，4.氨基，
5.亞硝基，6.硝基，7.氟，8.氯，9.溴，10.(1-9碳)雜芳基-CH2-11.(1-4碳)鏈烷酰氧基，12.(1-4碳)鏈烷?；?3.苯甲?；?4.-NH-COR7，或15.四唑基;
h)R15為1.(1-4碳)烷基，2.(6-12碳)-芳基，3.(1-3碳)鏈烷酰氧基，4.(1-4碳)烷氧基，5.(1-9碳)雜芳基，優(yōu)選為5-四唑基，6.氰基，7.硝基，8.羥基，9.-S(O)rR6，10.-SO3R3，11.氯，12.溴，
13.苯甲?；?4.-CO2R3，15.-CO-NH-R6，16.-CO-R8，17.-SO2-NR6R7，18.-SO2-NH-CO-NR6R9，19.-PO3H20.-CO-CHR5-CO2H，21.-NH-CO-NH-SO2-CH2-R5，22.5-四唑基-NH-CO-，
28.h)2中定義的基團(tuán)，其取代與前述第p)42項(xiàng)所定義的相同，29.R15與R14共同為-CO-NH-SO2-，30.-SO2-NH-COO-R6，31.-SO2-NH-SO2-NR6R9，32.-SO2-NH-SO2-R6;
i)R18為氫，甲基或乙基;
j)T為-單鍵，-O-，-CO-，-NHCO-或-OCH2-;
k)q＝O，L＝亞甲基，其余的基團(tuán)及其變化與前述相同。
此外，通式Ⅰ的吡咯衍生物特別優(yōu)選的是，其中Z代表一個(gè)氮原子，Y和X相互獨(dú)地代表CR2，其余符號(hào)與前述的相同。
通式Ⅰ的吡咯衍生物中，特別適宜的是各符號(hào)具有以下意義的那些及其生理適應(yīng)的鹽Z.為氮，X.，Y.為相互獨(dú)立的CR2，R1為(2-7碳)烷基，(3-7碳)烯基或(3-7碳)炔基，R2為氫、鹵素、硝基、(1-3碳)全氟烷基、氰基、(1-10碳)-烷基、(3-10碳)-烯基、-CH2OR5，-S(O)r-R19，-CO-R8或-O-R6，R5為氫;或(1-6碳)-烷基，R6，R9為1.氫2.(1-6碳)烷基，它可被(1-6碳)烷氧基系列中的1-3個(gè)基團(tuán)取代，烷氧基本身又可被羥基，(1-6碳)烷氧基、氨基、單(1-6碳)烷胺基、二-(1-6碳)烷胺基中的1-3個(gè)基團(tuán)所取代;它還可被(2-10碳)烯基、羥基、胺基、單-(1-6碳)烷胺基、二-(1-6碳)烷胺基，(1-6碳)烷氧羰胺基，(6-12碳)-芳基-(1-4碳)烷氧羰胺基，(6-10碳)-芳基，(6-10碳)芳基-(1-3碳)烷基，(1-9碳)雜芳基，羧基和(1-4碳)烷氧羰基取代;
3.(3-8碳)環(huán)烷基，4.(3-6碳)環(huán)烷基-(1-3碳)烷基，5.(6-12碳)-芳基，優(yōu)選是苯，6.(6-10碳)-芳基-(1-4碳)烷基，7.(1-9碳)-雜芳基，它可被部分或完全氫化，
8.(1-9碳)-雜芳基-(1-3碳)-烷基，其中雜芳基可部分或全部氫化，9.5，6，7，8其中定義的基團(tuán)之一，它被選自鹵素、羥基、(1-4碳)-烷基，甲氧基，硝基，氰基，CO2R3，三氟甲基，-NR11R12
中的1個(gè)或2個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，10.(1-6碳)-烷基，其中1至全部氫原子被氟取代，11.(2-6碳)-烯基或(3-6碳)-鏈烯?；?2.(3-8碳)環(huán)烯基，13.(3-8碳)環(huán)烯基-(1-3碳)烷基，14.(6-10碳)芳基-(1-4碳)烷基，15.(6-10碳)芳基-(3-6碳)烯基，16.(1-9碳)-雜芳基-(3-6碳)烯基，17.(3-6碳)炔基，18.(6-10碳)-芳基-(3-6碳)炔基，19.(1-9碳)-雜芳基-(3-6碳)炔基，20.R6，R9與它們相連的N原子共同構(gòu)成雜芳基，它也可部分或全部被氫化，
R7為氫，R8為氫或-OR6，R11，R12相互獨(dú)立地為氫或(1-4碳)烷基，D為-NR13，-O或-CH2，R13為氫或(1-4碳)烷基，A為聯(lián)苯基，它被R15或R14和R15共同取代，R15為-SO2-NR7-CO-NR6R9、-SO2-NH-COO-R6、-SO2-NH-SO2-NR6R9、-SO2-NH-CO-R6或-SO2-NH-SO2-R6或R14和R15可共同為-CO-NH-SO2-，L為-CH2-q為零和r為零、1或2。
本發(fā)明還涉及式Ⅰ化合物及其藥用鹽的制備方法，其特征是，使式(Ⅱ)化合物與式9Ⅲ)化合物進(jìn)行烷基化反應(yīng)
其中R1，X，Y，Z如上所述，
其中L、A和q如上文所述，U是一個(gè)離去基團(tuán)，必要時(shí)暫時(shí)引入的保護(hù)基團(tuán)再裂解掉，式Ⅰ的磺酰胺必要時(shí)轉(zhuǎn)化為式Ⅰ的氨基甲酸酯，生成的式Ⅰ的磺酰胺或氨基甲酸酯必要時(shí)可轉(zhuǎn)化為式Ⅰ的磺酰脲，必要時(shí)將所得的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為其藥用鹽。
適宜的離去基團(tuán)U最好是親電性基團(tuán)(參見Angew.Chem.72〔1960〕71)如鹵素，鄰-甲苯磺酸根、甲磺酰根或三氟甲烷磺酸根。
制備式Ⅱ原料的方法是已知的，見US4355044，EP-A-324377和EP-A-328841。
另一些方法是G.L′abbe(Chem.Rev.69，345(1969))，T.Srodsky(“The Chemistry of the Arido Group，Wiley，New York，1971，S.331)，H.Wamhoff(“Comprehensive Heterocyclic Chemistry)以及S.Katritzky Ed.(Pergamon Press，New York(1984))等人的敘述。
式Ⅱ化合物的進(jìn)一步的制備方法是從1-氰基乙醛酰酸-2-肟衍生物開始，用文獻(xiàn)已知的還原劑還原肟后并在應(yīng)用適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)的情況下，將巰基化合物加成到腈基上而得到了該原料。它在脫水的條件下環(huán)化成咪唑。該環(huán)化步驟可用Pcl5與二甲氨基吡啶(DMAP)的混合物、POcl3和SOcl2以及它們與DMAP的混合物。
式Ⅰ中R2為-S(O)rR19，r＝0或1的含硫化合物可氧化成相應(yīng)的砜與亞砜，該反應(yīng)最好用過酸在適宜的溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。
式Ⅱ吡咯的烷化，例如宜用相應(yīng)的鹵代甲苯、甲苯磺酸芐酯、甲磺酰芐酯、或三氟甲烷磺酸芐酯或相應(yīng)的鹵代烷、甲苯磺酸烷酯甲磺酸烷酯、或三氟甲烷磺酸烷酯。
烷化按照原則上是已知方法用類似的過程進(jìn)行。
式Ⅱ吡咯衍生物例如在堿的存在下而金屬化，優(yōu)選的堿是式MH的金屬氫化物，如鋰、鈉、或鉀的氫化物，以例如DMF或DMSO作溶劑，或作為式MOR的金屬烷氧化合物，其中R為甲基、乙基、t-丁基，反應(yīng)在相應(yīng)的醇、DMF或DMSO中進(jìn)行，這樣形成的吡咯鹽溶解在質(zhì)子性的溶劑中如DMF和DMSO中，并與適量的烷化劑進(jìn)行反應(yīng)。
另一個(gè)可以將吡咯衍生物去質(zhì)子化的方法是例如用碳酸鉀在DMF或DMSO中進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)在室溫下至反應(yīng)混合物沸點(diǎn)范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選的溫度是在+20℃至其沸點(diǎn)。反應(yīng)時(shí)間為1至10小時(shí)。
聯(lián)苯衍生物可由芳基硼酸衍生物通過與取代的芳烴鹵化物反應(yīng)并用過渡金屬特別是鈀作催化劑進(jìn)行偶聯(lián)合成的。有關(guān)的反應(yīng)參見R.B.Miller等(Organometallics 1984，3，1261)和A.Zuzuki等(Synthetic Commun.11(7)，513(1981))的敘述。
式Ⅰ的磺酰氨甲酸酯可由式Ⅰ中相應(yīng)的磺酰胺在惰性的高沸點(diǎn)溶劑如甲苯中、在約100℃或相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)下經(jīng)過與氯代甲酸酯(Chlorkohlensaureestern)反應(yīng)而得到。
同樣，磺酰基磺酰胺可從相應(yīng)的磺酰胺與磺酰氯或氨磺酰氯反應(yīng)而得到。
必要時(shí)，這個(gè)氨磺酰基團(tuán)可由氨基通過Meerwein反應(yīng)得到。為此，胺的鹽酸鹽首先被重氮化，然后在銅催化劑存在下與二氧化硫在醋酸中進(jìn)行反應(yīng)，氨逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榘被酋；?br> 另外，相應(yīng)的硫代苯酚可被氯氧化，然后把氨轉(zhuǎn)變?yōu)榛酋０贰?br> 本發(fā)明的式Ⅰ化合物有血管緊張素Ⅱ受體的拮抗作用，因此可以用于血管緊張素Ⅱ受體依賴性的高血壓治療。還可進(jìn)一步用于治療心功能不全、心臟保護(hù)、心肌梗塞、心臟肥大、動(dòng)脈硬化、腎病、腎機(jī)能衰竭以及腦血管病變?nèi)缫粫r(shí)性局部缺血和腦溢血。
腎素是一天冬氨酰蛋白酶類的蛋白水解酶，可由容積下降，鈉缺乏或β受體刺激產(chǎn)生。從近腎小球細(xì)胞分泌到血循環(huán)中，在肝臟轉(zhuǎn)化為血管緊張素元，并裂解成血管緊張素Ⅰ(十肽)，再通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ在血壓調(diào)節(jié)中起重要作用，它通過收縮血管而直接升高血壓，另外還刺激醛固酮從腎上腺中分泌，而且通過阻礙排鈉而升高細(xì)胞外液溶量，起升高血壓的作用。
受體后的作用是指對(duì)磷酸肌醇代謝(Ca++釋放)，激活蛋白激酶C和促進(jìn)cAMP依賴的激素受體作用。
式Ⅰ化合物對(duì)血管緊張素Ⅱ受體的親和力可用125Ⅰ-血管緊張素Ⅱ或3H-血管緊張素Ⅱ與牛腎上腺髓質(zhì)膜受體的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合來測(cè)定。為此這種膜制品被懸浮于pH7.4的緩沖液中。
為了避免放射配基在溫孵期間的降解，還要加入一種肽酶抑制劑(Aprotinin)，另外加入約14000cpm放射配基，比活性為74TBq/mmol(Amersham Buchler公司，Braunschweig，德國)，并加入一定量的受體蛋白。約50%放射被結(jié)合。首先將50μl膜懸液加到100μl緩沖液與Aprotinin溶液中，再加50μl緩沖液，它含或不含血管緊張素Ⅱ或受體拮抗劑以及50μl放射配基，反應(yīng)開始。經(jīng)25℃60分鐘溫孵后將已結(jié)合和游離的放射配基用Whatmann
GF/C濾膜在Skatron細(xì)胞收集器上進(jìn)行分離。
用0.3%聚乙烯亞胺(pH 10)(Sigma、Nr3143)處理濾膜，可減少非特異結(jié)合。在Gamma液閃計(jì)數(shù)器上測(cè)定放射性，以確定放射配基與受體競(jìng)爭(zhēng)的強(qiáng)度。IC50值即抑制50%配基結(jié)合的抑制劑濃度的測(cè)定見J.Theor.Biol.59，253(1970)，式Ⅰ化合物的此值范圍為10-4-10-9M。
另外，式Ⅰ化合物與血管緊張素Ⅱ受體的親和力可通過125I-血管緊張素Ⅱ或3H-血管緊張素Ⅱ與不同器官的受體制劑(肝、肺、腎、腦等)的結(jié)合加以測(cè)定。
膜制劑懸浮于溫孵液中(20mM Tris，pH7.4，含135mM Nacl，10mM kcl，10mM Mgcl2，5mM葡萄糖，0.2%牛血清白蛋白以及蛋白酶抑制劑PMSF0.3mM和桿菌肽0.1mM)與放射標(biāo)記的血管緊張素Ⅱ和不同濃度的待試化合物一起在25℃下溫孵90分鐘。最后在細(xì)胞收集器上(Skatron)經(jīng)微玻璃纖維濾器(GF51，Schleicher/schull)過濾，分離結(jié)合的和游離的放射配基。
通過測(cè)定濾膜上與受體結(jié)合的放射性，利用β或α計(jì)數(shù)器，確定待試化合物對(duì)放射配基與受體的競(jìng)爭(zhēng)力。待試化合物競(jìng)爭(zhēng)放射配基對(duì)受體的強(qiáng)度用IC50表示，即從受體上競(jìng)爭(zhēng)50%放射配基結(jié)合的抑制濃度，IC50值的計(jì)算用PC-軟件(LIGAND，G.A.Mepherson 1985，Elsevier-BIOSOFT.68Hills Road，Cambridge CB21LA，UK)進(jìn)行。式Ⅰ化合物的IC50值范圍為10-5-10-11M(下列表1列出了本發(fā)明各化合物的IC50值)。
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
式Ⅰ化合物抗血管緊張素Ⅱ升高血壓的作用在麻醉的SD大鼠上進(jìn)行了測(cè)定。硫巴比妥鈉(Byk Gulldn商品名Trapanal，德國)作為麻醉藥、劑量為100mg/kg膜腔注射。靜脈給藥通過頸靜脈，在頸動(dòng)脈內(nèi)測(cè)定血壓，然后動(dòng)物先給予酒石酸盤托林(10mg/kg i.m.)，使血壓降至較低水平(神經(jīng)節(jié)阻斷)。血管緊張素Ⅱ(Hypertensin CIBA)以0.1ml/100g體積在10分鐘內(nèi)靜注完，劑量為0.5μg/kg。式Ⅰ化合物溶解在蒸餾水中，以0.1-1mg/kg靜注或10和100mg/kg十二指腸給藥。
式Ⅰ化合物的作用劑量為0.1-100mg/kg，但最佳作用劑量在0.1-3mg/kg。
本發(fā)明也涉及由式Ⅰ化合物和其它有效成份(如利尿劑和非甾體抗炎藥有效成分組成的藥物制劑，式Ⅰ化合物也可作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)的診斷劑使用。
藥物制劑包含式Ⅰ化合物的有效量和可能的其它有效成分，以及無機(jī)或有機(jī)藥用賦型劑，可以鼻內(nèi)給藥、靜脈、皮下或口服給藥，其有效劑量與動(dòng)物種屬、體重、年齡和用藥方法有關(guān)。
本發(fā)明的藥劑學(xué)制劑可制成已知的溶液，混合劑，顆粒劑及糖衣丸。
對(duì)于口服劑型，這種有效化合物與常用添加劑，如賦形劑，穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合并用常規(guī)方法制成一定劑型，如，片劑、糖衣丸、膠囊、水性、乙醇、油性混懸物或水、乙醇及油溶液。無活性賦賦形劑可用阿拉伯膠、氧化鎂、碳酸鎂、磷酸鉀、乳糖、葡萄糖、硬脂酰富馬酸鎂或淀粉，尤其是玉米淀粉。制劑可用干的或濕的顆粒制成，當(dāng)用油性添加劑或溶劑時(shí)，可選用植物或動(dòng)物油，如葵花籽油和魚肝油。
皮下或靜脈給藥時(shí)，這種活性化合物或其藥用鹽必要時(shí)與常用的物質(zhì)如溶液的助溶介質(zhì)、乳化劑或其它助劑形成溶液、懸液或乳液。作為溶劑可用水、生理鹽水或醇類，如乙醇、丙二醇或甘油，以及糖溶液，如葡萄糖，甘露糖醇溶液或這些溶劑構(gòu)成的混合物。
縮寫表DMF N，N-二甲基甲酰胺NBS N-溴琥珀酰亞胺AIBN α，α-偶氮雙-異丁腈EI 電子轟擊DCI 解吸化學(xué)電離RT 室溫EE 乙酸乙酯DIP 異丙醚MTB 甲基叔丁基醚mP 熔點(diǎn)HEP 正庚烷DME 二甲氧乙烷FAB 快速電子轟擊CH2Cl2二氯甲烷本發(fā)明用以下實(shí)施例加以說明
實(shí)施例11-〔(2′-苯胺羰胺磺?；?聯(lián)苯-4-基)-甲基-2-正丁基-4-氯-咪唑-5-甲醛的合成
a)4′-甲基聯(lián)苯-2-胺的制備23.9g(0.112Mol)4′-甲基-2-硝基聯(lián)苯(R.B.Miller和S.Dugar，有機(jī)金屬學(xué)1984，3，1261)加入50ml甲醇中，加入3g阮內(nèi)-鎳，在常壓、常溫下氫化，直至吸收了理論量的氫。然后過濾分出催化劑，濾液濃縮后，用SiO2層析，(500g)，EE/HEP(1/6)洗脫，得到19g本標(biāo)題化合物，為油狀物(92.5%)。
Rf(EE/HEP 1/4)＝0.3，MS(EI)＝183(M+)b)4′-甲基聯(lián)苯-2-銨鹽酸鹽10g化合物1a溶于50ml 6NHcl和100ml二噁烷中，蒸掉溶液后，即得到所述之化合物，不需進(jìn)一步純化就可使用。
c)4′-甲基聯(lián)苯基-2-磺酰胺31g(140mmol)化合物1b懸浮于200ml 6N Hcl中，在-10℃時(shí)加入7.9g(114mmol)亞硝酸鈉，溶液變清，在0℃時(shí)加入由用SO2飽和的200ml醋酸，17gCucl2·H2O及25mlH2O的溶液，然后于室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入250mlEE，分相，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，得到一油狀物，將其溶于300ml丙酮，再加入150ml 25%氨水，攪拌2小時(shí)。濃縮后，加入500mlEE，EE相用H2O洗一次，加MgSO4干燥濃縮。用EE/HEP(1/1)進(jìn)行SiO2層析，得到本標(biāo)題化合物4.6g。
Rf(EE/HEP 1/1)＝0.25，MS(DCI)＝248(M++H)熔點(diǎn)122℃d)4′-甲基聯(lián)苯基-2-N，N-二甲胺甲?；酋０?.6g(18.6mmol)化合物1C)和2.5g(19.3mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛在30mlDMF中室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入100mlH2O，形成的沉淀物吸濾，在空氣中干燥，得到本標(biāo)題化合物4.2g。
Rf(EE/HEP 1/1)＝0.2，MS(DCI)＝303(M++H)e)4′-溴甲基聯(lián)苯基-2-N，N-二甲胺基-甲?；酋０?br> 3.76g(13.5mmol)化合物1d)和2.4gNBS(13.5mmol)溶于50ml氯苯中，加入150mg過氧化苯甲酰，回流4小時(shí)后，加入50mlEE，EE相用10%Na2SO4溶液和水各洗一次，用Na2SO4干燥后，濃縮，SiO2層析(洗脫劑EE/HEP 2/1)。得到1.2g本標(biāo)題化合物。
Rf(EE/HEP 2/1)＝0.23，MS(DCI)＝381，383(M++H)2-正-丁基-4-氯-5-甲酰咪唑20g(0.106mol)2-正-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑(按EP-A-253310合成)在350ml醋酸中10-15℃下，緩慢加入305ml 1M(NH4)2Ce(NO3)6水溶液，室溫下2.5小時(shí)后，用2N KOH調(diào)PH值到4，(20℃時(shí)加入堿)。然后用CH2cl2提取4次，每次500ml，有機(jī)提取物合并，用飽和NaHCO3水溶液洗3次，每次300ml，用Na2SO4干燥，濃縮，得本標(biāo)題化合物(18g，92%)，為無色固體。
熔點(diǎn)＝90℃Rf(DIP/MTB 1/1)＝0.5g)1-〔(2′-N，N-二甲胺基甲酰亞磺酰胺基聯(lián)苯基-4-基)-甲基〕-2-正-丁基-4-氯-咪唑-5-甲醛。
690mg(1.98mmol)化合物1e)，370mg(1.98mmol)化合物1f)和270mg(1.98mmol)碳酸鉀在DMF(10ml)中室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入50mlEE，水洗2次，有機(jī)相用Na2SO4干燥，濃縮，SiO2層析，EE/HEP(2/1)為洗脫劑，得本標(biāo)題化合物(380mg，40%)。
Rf(EE/HEP 2/1)＝0.15，MS(DCI)＝487(M++H)h)1-〔(2′-亞磺酰胺基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-正-丁基-4-氯-咪唑-5-甲醛280mg(0.58mmol)化合物1g)溶在7ml甲醇和14ml水中，再加入110mg(2.88mmol)氫氧化鈉，加熱煮沸4小時(shí)，冷卻后在室溫下用4NHcl將pH調(diào)至6左右，用30mlEE提取3次，EE相干燥(Na2SO4)，濃縮得190mg本標(biāo)題化合物。
Rf(EE/HEP 2/1)＝0.45，MS(DCI)＝432(M++H)i)1-〔(2′-苯胺基羰基胺磺?；?lián)苯-4-基)-甲基〕-2-正-丁基-4-氯-咪唑-5-甲醛730mg(1.69mmol)化合物1h)有10ml異腈酸苯酯中80℃下加熱4小時(shí)后濃縮，SiO2層析(洗脫劑為EE/HEP(2/1))，得到400mg本標(biāo)題化合物。
Rf(EE/HEP 2/1)＝0.15，MS(DCI)＝551(M++H)化合物1d的另一制法
(4′-甲基-2-N，N-二甲胺基甲酰磺酰胺)11g(37.9mmol)2-N，N-二甲胺基甲酰亞磺酰胺基溴苯(按1b-1d的類似方法從2-溴苯胺制備)，1g三苯磷，8gNa2CO3加入150ml甲苯和40ml水中，在氬氣氛下首先加入420mgPd(OAc)2，然后加入溶于100ml乙醇中的5.66g(41.9mmol)4-甲基硼酸，煮沸4小時(shí)，濃縮，加入500ml乙醇乙酯和500mlH2O，產(chǎn)生的沉淀物過濾，為本標(biāo)題化合物，分離醋酸乙酯相，干燥(Na2SO4)，SiO2層析用乙酸乙酯洗脫，可獲得另一部分本標(biāo)題化合物。(共7.6g＝66%)2-溴苯磺酰胺(1c的類似中間產(chǎn)物)的另一合成方法4.7g2-溴苯硫酚在60mlH2O中，0-10℃下向它通氯氣30分鐘，然后0℃攪拌30分鐘，隨后不必冷卻通空氣30分鐘，加入60ml丙酮后，再冷卻至0℃，緩慢滴入10ml飽和和NH4OH溶液，再30分鐘后，用4NHcl調(diào)PH至3，通過過濾得到產(chǎn)物4.5g(77%)。
熔點(diǎn)＝190-191℃，Rf(EE/H 1/1)＝0.4實(shí)施例21-〔(2′-正-丙基胺基羰基胺基磺酰聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-正-丁基-4-氯咪唑-5-甲醛的合成方法類似于實(shí)施例1。
Rf(EE)＝0.6，MS(FAB)＝517(M++H)
實(shí)施例31-〔(2′-吡啶-2-胺基羰基胺磺?；?lián)苯-4-基)甲基〕-2-正-丁基-4-氯咪唑-5-甲醛的合成
a)1-〔(2′-乙氧羰基胺基磺酰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-正-丁基-4-氯-咪唑-5-甲醛1.1g(2.5mmol)化合物1h)和0.78g，(5.6mmol)碳酸鉀于20ml無水DME中，加入0.48ml(5.1mmol)氯甲酸乙酯，室溫下放置1小時(shí)，冷卻并加入50ml10%KH2PO4溶液，用EE提取后，以Na2SO4干燥并濃縮，用EE/HEP(2/1)洗脫，作SiO2層析，得(本標(biāo)題化合物)840mgRf(EE/HEP 2/1)＝0.32，MS(DCI)＝504(M++H)b)1-〔(2′-吡啶-2-胺基羰基胺磺?；?lián)苯-4-基)甲基〕-2-正-丁基-4-氯咪唑-5-甲醛150mg(0.3mmol)化合物3a)和28.5mg(0.3mmol)2-氨基吡啶在8ml無水甲苯中加熱煮沸2小時(shí)，然后濃縮，SiO2層析，洗脫劑EE，得34mg本標(biāo)題化合物。
Rf(EE/甲醇 10/1)＝0.4，MS(FAB)＝552(M++1)實(shí)施例4-39的化合物合成方法類似于實(shí)施例3。
這些化合物具有如下的通式(A)結(jié)構(gòu)
實(shí)施例401-〔(2′-苯胺基羰基胺基磺酰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-正-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑的合成。
100mg(0.18mmol)化合物1)溶于5ml乙醇中，在室溫下與10mg(0.27mmol)氫化硼鈉混合。20小時(shí)后加入10ml，5%硫酸氫鈉溶液，用EE提取3次，有機(jī)相用Na2SO4干燥，濃縮。SiO2層析，用EE/HEP(3/1)洗脫，得到55mg本標(biāo)題化合物。
Rf(EE/HEP 3/1)＝0.25，MS(DCI)＝533(M++H)實(shí)施例41-54化合物(見式B)用類似于例40的方法由實(shí)施例2，3和16-27化合物進(jìn)行合成(表3)
實(shí)施例551-〔(2′-烯丙基胺基羰基胺基磺酰基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-正-丁基-4-氯-咪唑-5-甲醛的制備
730mg(1.69mmol)化合物1h)在10ml異氰酸烯丙酯中加熱至80℃。4小時(shí)后，濃縮并進(jìn)行SiO2層析(洗脫劑EE/HEP(2/1))，由此得到400mg本標(biāo)題化合物。
Rf(EE/HEP 2/1)＝0.15，MS(FAB)＝515(M++H)實(shí)施例561-〔(2′-烯丙基胺基羰基胺基磺?；?lián)苯-4-基)-甲基〕-2-正-丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸的制備
a)2-氨基-2-氰基-乙酸乙酯35g(0.246mol)2-氰基乙醛酸乙酯-2-肟加入350mlH2O和280ml飽和碳酸氫鈉溶液，在室溫下分次加入(15分鐘)119g聯(lián)二亞硫酸鈉。然后35℃加溫1小時(shí);然后加入Nacl，使它飽和并以二氯甲烷提取5次。有機(jī)相用氯化鈣干燥后，濃縮，得到11.8g油狀本標(biāo)題化合物。
Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.6b)2-氰基-2-正丁基-羰基胺基乙酸乙酯3.6g(28.09mmol)化合物56a)于50ml無水CH2cl2和2.3ml(28.09mmol)吡啶中，在-5℃至0℃下滴入3.39ml(28.09mmol)于5mlCH2cl2中的戊酰氯。然后在室溫下攪拌1小時(shí)。有機(jī)相用H2O洗三次，再用飽和Nacl溶液洗1次，用氯化鈣干燥，濃縮，用DIP結(jié)晶，得1.7g本標(biāo)題化合物。
Rf(CH2Cl2/CH3OH 9/1)＝0.35熔點(diǎn)87℃c)3-氨基-2-正丁基羰基胺基-甲基硫代丙烯酸乙酯2.9g(13.67mmol)化合物56b)和0.19ml(1.36mmol)三乙胺于60ml無水乙醇中，在室溫下加入2ml(27.26mmol)濃縮的甲硫醇。3天后再加0.5ml甲硫醇。24小時(shí)后室溫下再次加入0.5ml甲硫醇和0.19ml三乙胺，室溫下攪拌24小時(shí)。然后除去溶劑，剩余物用DIP結(jié)晶，得本標(biāo)題化合物2.4g。
Rf(CH2Cl2/EE 4/1)＝0.3熔點(diǎn)120℃d)2-正-丁基-4-甲硫代-咪唑-5-羧酸乙酯4.17g(20.0mmol)五氯化磷于20mlCH2cl2中，在-78℃下將溶于12mlCH2cl2的2.44g(20.0mmol)4-二甲胺基吡啶滴入該溶液中。5分鐘后滴入溶于25mlCH2cl2中的2.42g(10.0，mmol)化合物56c。此時(shí)回至室溫并以30mlCH2cl2進(jìn)行稀釋。2小時(shí)后在冰冷卻下加入300ml 1N碳酸氫鈉溶液，攪拌1小時(shí)。然后分開兩相，水相用EE提取3次，將有機(jī)相合并，用氯化鈣干燥，濃縮，SiO2層析，用CH2cl2/EE(9/1)洗脫。
Rf(CH2Cl2/EE 9/1)＝0.6 MS(DCI)＝243(M++H)e)1-〔(2′-亞磺酰胺基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-正-丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸乙酯1.35g(2.5mmol)1-〔(2′-N，N-二甲胺基-甲酰亞磺酰胺基聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-正-丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸乙酯(從按實(shí)施例56d)和按實(shí)施例1e)按類似于實(shí)施例1g)的方法制得)溶于30ml甲醇中，加入15ml濃Hcl?；亓?0分鐘后冷卻至室溫，用2N NaOH溶液調(diào)節(jié)PH值至5-6。然后每次用EE100ml提取3次。有機(jī)提取液用Na2SO4干燥并濃縮。得本標(biāo)題化合物，為泡沫狀物質(zhì)，不必進(jìn)一步純化進(jìn)入下一步反應(yīng)步驟。
Rf(EE/HEP 1/1)＝0.2，MS(FAB)＝488(M++H)f)標(biāo)題化合物56的制法是120mg1-〔(2′-烯丙基胺基羰基胺磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕-2-正丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸乙酯(類似于實(shí)施例55得到)于10ml乙醇和1ml 2N氫氧化鈉溶液中室溫下攪拌4天。然后濃縮，加入H2O并用1N Hcl調(diào)PH值至4。過濾分離得到本標(biāo)題化合物。
Rf(EE/MeOH 10/1)＝0.1，MS(FAB)＝543(M+H)實(shí)施例57
1-〔(2′-吡啶乙基-2-胺基羰基胺磺?；?lián)苯-4-基)甲基〕-2-正-丁基-4-甲硫基咪唑-4-羧酸
a)1-〔(2′-乙氧基羰基磺?；?lián)苯-4-基)甲基〕-2-正-丁基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯1.21g(2.5mmol)化合物56e)和0.78g(5.6mmol)碳酸鉀在20ml無水DME中加熱至沸騰。加入0.48ml(5.1mmol)氯甲酸乙酯。1小時(shí)后室溫下冷卻，混入50ml 10%KH2PO4溶液。用EE提取后，Na2SO4干燥和濃縮。用EE/HEP(2/1)作為洗脫劑作SiO2層析，得到840mg本標(biāo)題化合物。
Rf(EE/HEP 2/1)＝0.5，MS(DCI)＝559(M++H)b)1-〔(2′-吡啶基乙基-2-胺基羰基胺磺?；?lián)苯-4-基-甲基〕-2-正-丁基-4-甲硫基咪唑-5-羧酸乙酯
168mg(0.3mmol)化合物57a)和37mg(0.3mmol)2-(2-氨乙基)-吡啶加入8ml無水甲苯中，2小時(shí)加熱沸騰。隨后濃縮，SiO2層析(流動(dòng)相EE)，即得到34mg本標(biāo)題化合物.
Rf(EE)＝0.15，MS(FAB)＝636(M++H)c)標(biāo)題化合物57的制備方法類似于56f)Rf(EE/MeOH 5/1)＝0.1，MS(FAB)＝608(M++H)表4化合物的合成類似于實(shí)施例57所述。
這些化合物具有分子式(c)。
下面表5的化合物按類似于實(shí)施例57的方法合成，這些化合物的結(jié)構(gòu)如式(D)
實(shí)施例1501-｛〔(2′-苯甲氧基羰基胺磺?；?-聯(lián)苯-4-基〕-甲基｝-2-正-丁基-4-氯-咪唑-5-甲醛的制備
標(biāo)題化合物150的獲得如下215mg(0.5mmol)化合物1h，71.3μl(0.5mmol)氯甲酸芐酯和70mg(0.5mmol)K2CO3在10mlDMF(無水)中，回流加熱1.5小時(shí)。隨后濃縮，加入100mlEE，分別用40mlNaHSO4和Nacl溶液洗滌一次，有機(jī)相用Na2SO4干燥和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。用MTB層析得到120mg(42%)的標(biāo)題化合物150，m.p.＝56℃Rf(MTC)＝0.20，MS(FAB)＝566(M++H)表6化合物的合成類似于實(shí)施例150及57a，這些化合物具有如下分子式(E)
表6(續(xù))
實(shí)施例1781-〔(2′-二甲氨基磺酰胺基磺酰基聯(lián)苯-4-基-甲基〕-2-正-丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸乙酯的制備
獲得標(biāo)題化合物178的方法244mg(0.5mmol)化合物56e)，108μl(1.0mmol)氨磺酰氯和140mg(1.0mmol)K2CO3在10mlDME(無水)中回流加熱5天。用50mlEE稀釋，用50mlKHSO4/H2SO4(PH＝1.0)洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。用EE層析，得到69mg(23%)無色油狀物。
Rf(EE)＝0.15，MS(FAB)＝617(M++Na)實(shí)施例1791-〔1-(2′-二甲氨基磺?；坊酋；?lián)苯-4-基-甲基〕-2-正-丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸的制備
50mg(84mmol)實(shí)施例178的標(biāo)題化合物，0.84ml 1NNaOH溶于3ml乙醇中，室溫?cái)嚢?天。蒸除乙醇，加入水5ml，用Hcl調(diào)節(jié)PH＝2，沉淀用1ml水洗2次，真空干燥。得到33mg(70%)本標(biāo)題化合物，為無色粉末。
Rf(EE/甲醇 5/1)＝0.11，MS(FAB)＝567(M++H)實(shí)施例1801-〔(2′-烯丙氧羰基氨磺?；?聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-正丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸乙酯
244mg(0.5mmol)化合物56e)，106μl(1.0mmol)氯甲酸烯丙酯，和140mg(1.0mmol)K2CO3回流煮沸1小時(shí)。然后加入10%KHSO4溶液50ml，每次用50mlEE提取3次。有機(jī)相用Na2SO4干燥和蒸發(fā)。用MTB/DIP 1∶1層析，即得到115mg(40%)的無色油狀物，Rf(MTB/DIP 1∶1)＝0.15，MS(FAB)＝572(M++H)實(shí)施例1811-〔(2′-烯丙氧基羰基氨磺?；?聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-正丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸95mg(0.17mmol)化合物180按實(shí)施例179所描述的方法皂化。即得到30mg(33%)的無色泡沫狀物。
Rf(EE/甲醇 10/1)＝0.1，MS(FAB)＝544實(shí)施例1821-〔(2′-芐氧基羰基氨磺酰基-聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-正丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸乙酯
本化合物的合成類似于實(shí)施例180Rf(MTB/DIP 1/1)＝0.15，MS(FAB)＝622(M++H)實(shí)施例1831-〔(2′-芐氧基羰基氨磺酰-聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-正丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸
本標(biāo)題化合物的合成類似于實(shí)施例181。
Rf(EE/甲醇 10/1)＝0.1，MS(FAB)＝594(M++H)實(shí)施例1841-〔(2′-烯丙胺羰基氨磺?；?-聯(lián)苯-4-基)甲基〕-2-正丁基-4-甲氧基-咪唑-5-甲醛
a)1-〔2′-亞氨磺酰基聯(lián)苯-4-基)-甲基〕-2-正丁基-4-甲氧基-咪唑-5-甲醛215mg(0.5mmol)化合物1h)和1.5mol1N NaOH在10ml甲醇中回流煮沸19小時(shí)。然后旋轉(zhuǎn)蒸除甲醇，用NaHSO4溶液調(diào)PH值為2。用EE提取3次，每次50ml。有機(jī)相用Na2SO4干燥和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。用MTB/DIP(1∶1)層析，得到170mg(80%)標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)＝189℃Rf(MTB/DIP 1/1)＝0.19，MS(DCI)＝428(M++H)b)標(biāo)題化合物184的獲得150mg(0.35mmol)化合物184a)和3ml異氰酸烯丙酯回流加熱5小時(shí)。然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并用EE層析，即得到60mg(34%)無色泡沫狀物質(zhì)。
Rf(EE)＝0.34，MS(FAB)＝511(M++H)實(shí)施例1851-｛〔(2′-乙氧羰基胺磺?；?-聯(lián)苯-4-基〕-甲基｝-2-正丁基-4-甲氧-咪唑-5-甲醛
1.0g(2.34mmol)化合物184a)溶于50ml無水丙酮中，加入650mgK2CO3加熱回流，在這樣溫度下緩慢注入0.45ml氯甲酸乙酯，繼續(xù)加熱回流4小時(shí)，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，用NaHSO4溶液將PH調(diào)至2，隨后每次100mlEE，提取3次。Na2SO4干燥，最后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并用MTB/DIP/HOAc(15∶83∶2)層析，得到的油可于乙醚結(jié)晶，得到550mg無色結(jié)晶，熔點(diǎn)134℃。
Rf(MTB)＝0.24，MS(FAB)＝500(M++H)實(shí)施例1861-｛〔2′-芐氧羰基胺基磺?；?聯(lián)苯-4-基〕-甲基｝-2-正-丁基-4-甲氧基-咪唑-5-甲醛
實(shí)施例186的合成方法類似于實(shí)施例185。
Rf(MTB)＝0.16，MS(FAB)＝562(M++H)實(shí)施例1871-｛〔(2′-芐胺羰基胺磺?；?-聯(lián)苯-4-基〕-甲基｝-2-正-丁基-咪唑-5-羧酸乙酯
150mg(0.24mmol)實(shí)施例73化合物溶于50ml甲醇和5mlHOAc，并加入催化量pd/c，混合物在室溫下氫氣氛中攪拌12小時(shí)，然后將混合物旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)并用EE進(jìn)行層析，可得30mg(22%)無色泡沫狀產(chǎn)物。
Rf(EE)＝0.42，MS(FAB)＝575(M++H)實(shí)施例1881-｛〔(2′-乙氧基羰基胺磺酰基)-聯(lián)苯-4-基〕-甲基｝-2-正-丁基-咪唑-5-羧酸乙酯
300mg(0.5mmol)化合物57a溶于10ml乙醇中，加入約200mg阮內(nèi)一鎳，加熱回流10小時(shí)。再加入200mg阮內(nèi)鎳，加熱回流5小時(shí)，濾掉催化劑，溶劑旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，剩余物用MTB層析，得50mg(18%)無色泡沫狀產(chǎn)物。
Rf(EE)＝0.27，MS(FAB)＝514(M++H)
實(shí)施例1891-〔(2′-｛2-噻吩基磺酰胺基磺酰基｝-聯(lián)苯-4-基)-甲基〕-2-正丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸乙酯
244mg(0.5mmol)例56e的磺酰胺溶于10ml無水二乙二醇二甲基醚，然后再加入346mg(2.5mmol)K2CO3和81mg(0.5mmol)2-噻吩磺酰氯，回流加熱2小時(shí)，冷卻后將反應(yīng)混合物倒入50ml15%NaHSO4溶液中，用每次50ml的EE提取3次，Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，并用EE進(jìn)行層析?？傻?10mg淡黃色結(jié)晶。
m.p.＝120-122℃Rf(EE)＝0.24，MS(FAB)＝634(M++H).
實(shí)施例190
1-〔(2′-｛2-噻吩磺酰胺基磺?；?聯(lián)苯-4-基)-甲基〕-2-正丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸
實(shí)施例189的乙酯的皂化與實(shí)施例56f類似。
Rf(EE/甲醇 5∶1)＝0.13，MS(FAB)＝606(M++H)下列表7化合物的合成類似于實(shí)施例189或190(或56f)。
這些化合物具有以下結(jié)構(gòu)式F)
實(shí)施例1951-〔2′-甲胺基羰基胺基磺?；?lián)苯-4-基)-甲基〕-2-正丁基-4-甲硫基-咪唑-5-羧酸乙酯在加壓釜中1g例57a中的磺酰胺甲酸酯溶于50ml甲苯，在80℃中5分鐘內(nèi)通入甲胺，80℃加熱8小時(shí)，然后在真空中濃縮，剩余物用硅膠層析(EE/n-HEP 2/1)，即得到本標(biāo)題化合物的無定形粉末。
Rf(EE/n-HEP 2/1)＝0.1，MS(FAB)＝545(M++H)類似于實(shí)施例195以及實(shí)施例56f，可合成下列表8化合物(實(shí)施例195化合物也列于表中)。
這類化合物的結(jié)構(gòu)為式c。
＊化合物按類似乎實(shí)施例57的方法合成。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ化合物及其藥用鹽的制備方法
其中符號(hào)具下列含義a)X，Y和Z相同或不同，為N或CR2，b)R1為1.(2-10碳)烷基，2.(3-10碳)烯基。3.(3-10碳)炔基，4.-OR3，5.(3-8碳)環(huán)烷基，6.(4-10碳)環(huán)烷基烷基，7.(5-10碳)環(huán)烷基烯基，8.(5-10碳)環(huán)烷基炔基，9.-(CH2)m-B-(CH2)n-R4，10.苯甲基，11.b)1，2，3或9其中之一定義的基團(tuán)；它被CO2R3單取代，12.b)1，2，3或9其中之一定義的基團(tuán)，其中的1個(gè)至全部氫原子被氟取代，或13.在b)10中所指基團(tuán)，在其苯環(huán)上由1或2個(gè)相同或不同的如下基團(tuán)取代鹵素、1-4碳烷氧基和硝基。c)R2為1.氫，2.鹵素，3.硝基，4.CvF2V+1，5.五氟苯基，6.氰基，7.-O-R6，8.苯基，9.苯基-(1-3碳)烷基，10.(1-10碳)烷基，11.(3-10碳)烯基，12.苯基-(2-6碳)烯基，13.1-咪唑基-(CH2)m-，14.1，2，3-三唑基-(CH2)n-，15.四唑基-(CH2)m-，16.-(CH2)0-1-CHR7-OR5，17.-(CH2)o-O-CO-R3，18.-(CH2)o-S-R6，19.-S(O)r-R19，20.-CH=CH-(CH2)m-CHR3-OR6，21.-CH2=CH-(CH2)m-CO-R8，22.-CO-R8，23.-CH=CH-(CH2)m-O-CO-R7，24.-(CH2)m-CH(CH3)-CO-R8，25.-(CH2)o-CO-R8，
28.-(CH2)o-NR7-CO-NHR9，29.-(CH2)o-NR7-SO2R9，
31.-(CH2)nF，32.-(CH2)n-O-NO2，33.-CH2-N3，34.-(CH2)n-NO2，35.-CH=N-NR5R7，36.苯二甲酰亞胺基-(CH2)n-，37.
38.
39.
40.
41.苯基-SO2-NH-N=CH-，42.
，43.-(CH2)n-SO2-NR7-CS-NR6R9，44.-(CH2)n-SO2-NR7-CO-NR6R9，45.-(CH2)o-SO2R9，46.c)8或9所定義的基團(tuán)，其中的苯基被1或2個(gè)相同或不同的以下基團(tuán)取代鹵素，羥基，甲氧基，三氟甲基，CO2R3及苯基，47.c)10，11或19中定義的基團(tuán)，其中1個(gè)至所有氫原子被氟取代，48.c)14定義的基團(tuán)，它被1至2個(gè)相同或不同的下列基團(tuán)取代甲氧羰基和(1-4碳)烷基，49.-(CH2)n-SO2-NR7-CO-R6，50.-(CH2)n-SO2-NR7-CS-R6，d)R3為1.氫，2.(1-8碳)烷基，3.(3-8碳)環(huán)烷基，4.苯基，5.苯甲基，或6.d)2.定義的基團(tuán)，其中1至全部氫原子被氟取代，e)R4為1.氫，2.(1-6碳)烷基，3.(3-8碳)環(huán)烷基，4.(2-4碳)烯基，或5.(2-4碳)炔基，f)R5為1.氫，2.(1-6碳)烷基，3.(3-8碳)環(huán)烷基，4.苯基，5.苯甲基；或g)R6，R9相同或不同，為1.氫，2.(1-6碳)烷基，它可被(1-6碳)烷氧基系列中的1-3個(gè)基團(tuán)取代，烷氧基本身又可被羥基，(1-6碳)烷氧基，氨基，單(1-6碳)烷胺基，二-(1-6碳)烷胺基中的1-3個(gè)基團(tuán)所取代；它還可被(2-10碳)烯基，羥基，胺基，單-(1-6碳)烷胺基，二-(1-6碳)烷胺基，(1-6碳)烷氧羰胺基，(6-12碳)-芳基-(1-4碳)烷氧羰胺基，(6-10碳)芳基-(1-3碳)烷基，(1-9碳)雜芳基，羧基和(1-4碳)烷氧羰基取代；3.(3-8碳)-環(huán)烷基，環(huán)烷基部分還可被(1-4碳)烷基和(2-4碳)-烯基系列中的1-3個(gè)基團(tuán)取代；4.(3-8碳)-環(huán)烷基-(1-3碳)烷基，5.(6-12碳)-芳基，優(yōu)選是苯，6.(6-10碳)-芳基-(1-4碳)烷基，7.(1-9碳)-雜芳基，它可被部分或完全氫化，8.g)5，6，7，9，15，16，17，19，20或21定義的一個(gè)基團(tuán)，它可由鹵族、羥基、(1-4碳)烷基、甲氧基、硝基、氰基、CO2R3，三氟甲基、-NR11R12和
中的1-2個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，9.(1-9碳)雜芳基-(1-3碳)烷基，其中雜芳基部分可被部分或完全氫化，10.(1-6碳)烷基，其中1個(gè)至全部氫原子被氟取代，11.(2-10碳)-烯基，(2-10碳)-鏈烯?；?2-10碳)鏈二烯基，12.(3-8碳)環(huán)烯基，13.(3-8碳)環(huán)烯基-(1-3碳)烷基，14.雙或三環(huán)的(4-10碳)環(huán)烯基-(1-4碳)烷基，綜還可被1-3個(gè)(1-4碳)烷基取代，15.(6-10碳)芳基-(1-4碳)烷基，16.(6-10碳)芳基-(3-6碳)烯基，17.(1-9碳)-雜芳基-(3-6碳)烯基，18.(3-6碳)炔基，19.(6-10碳)-芳基-(3-6碳)炔基，20.(1-9碳)-雜芳基-(3-6碳)-炔基，21.R6、R9與它們相連的N-原子共同構(gòu)成一個(gè)雜芳基，也可部分或全部被氫化；h)R7為1.氫，2.(1-6碳)烷基，3.(3-8碳)環(huán)烷基，4.(6-12碳)-芳基-(1-6碳)烷基，優(yōu)選是苯甲基，5.苯基，或6.(1-9碳)雜芳基；i)R8為1.氫，2.(1-6碳)烷基，3.(3-8碳)環(huán)烷基，4.苯基-(CH2)q-，5.OR6，6.NR11R12，或7.
j)R10為氰基，硝基或CO2R7，k)R11和R12相同或不同，可以是1.氫，2.(1-4碳)烷基，3.苯基，4.苯甲基，或5.α-甲基苯甲基，l)D為NR13，O或CH2，m)R13為氫，(1-4碳)烷基或苯n)A為聯(lián)苯基，可以多至4、優(yōu)選是2個(gè)相同或不同的R14或R15基團(tuán)取代，A又可被p)44或45中定義的至少一個(gè)基團(tuán)所取代；o)R14為1.鹵素，2.亞硝基，3.硝基，4.氨基，5.氰基，6.羥基，7.(1-6碳)烷基，8.(1-4碳)-鏈酰基，9.(1-4碳)-鏈酰氧基，10.CO2R3，11.甲磺酰胺基，12.三氟甲磺酰胺基，13.-CO-NH-OR9，14.-SO2-NR6R7，15.-CH2-OR7，16.(1-9碳)雜芳基-(CH2)q-，優(yōu)選為1-四唑基，17.(7-13碳)芳?；?，18.
，或19.
20.(6-12碳)芳基；p)R15為1.氫，2.(1-6碳)烷基，3.(3-8碳)環(huán)烷基，4.(6-12碳)芳基，5.(7-12碳)芳酰基，6.(1-4碳)烷氧基，7.(1-4碳)鏈酰氧基，8.(1-9碳)雜芳基，9.CO2R3，10.鹵素，11.氰基，12.硝基，13.NR6R7，14.羥基，15.-CO-NH-CHR5-CO2R3，16.磺酰基，17.-SO3R3，18.-SO2-NR7-CO-NR6R9或-SO2-NR7-CS-NR6R919.-NR7-CO-NR6-SO2-CH2-R5，20.-C(CF3)2OH，21.膦酰氧基，22.-PO3H2，23.-NH-PO(OH)2，24.-S(O)nR6，25.-CO-R8，26.-CO-NR6R9，27.-CR20(OH)-PO(OH)2，28.在o)20.中定義的基團(tuán)，29.
32.5-四唑基-NH-CO-，33.-CO-NH-NH-SO2CF3，
40.-CO-NH-SO2-R1941.-SO2-NH-CO-R6或42.p)4所定義的基團(tuán)，它被鹵素、氰基、硝基、NR6R7及羥基中1或2個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，43.R14與R15共同為-CO-NH-SO2-，44.-SO2-NH-CO-O-R6，45.-SO2-NH-SO2-NR6R9，46.-SO2-NH-SO2-R6；q)B為O，NR7或S；r)W為O或S；s)L為(1-3碳)-亞烷基；t)R16為CO2R3或CH2CO2R3；u)R17為氫，鹵素，(1-4碳)烷基或(1-4碳)烷氧基；v)R18為氫，(1-4碳)烷基或苯基；W)R19為1.(1-6碳)烷基，2.(3-8碳)環(huán)烷基；3.苯基，4.苯甲基，或5.w)1.所定義的基團(tuán)，其中1個(gè)至全部H原子被氟取代，x)T為1.單鍵，2.-CO-，3.-CH2-4.-O-5.-S-6.-NR21-7.-CO-NR21-8.-NR21-CO-9.-O-CH2-10.-CH2-O-11.-S-CH2-12.-CH2-S-13.-NH-CR20R22-14.-NR21-SO2-15.SO2-NR21-16.-CR20R22-NH-17.-CH=CH-18.-CF=CF-，19.-CH=CF-，20.-CF=CH-，21.-CH2-CH2-，22.-CF2-CF2-，23.-CH(OR3)-24.-CH(OCOR5)-
y)R20和R22相同或不同，為氫、(1-5碳)烷基，苯基，烯丙基或苯甲基；z)R21為氫、(1-6碳)烷基，苯甲基或烯丙基；a′)R23為1.NR20R21，2.脲基，3.硫脲基，4.甲苯-4-磺?；?，或5.苯磺酰胺基，b′)R24和R25相同或不同，為(1-4碳)烷基或共同為一(CH2)q-，c′)Q為CH2，NH，O或S；d′)m為從0至5的整數(shù)，e′)n從1至5的整數(shù)，f′)o為從1至10的整數(shù)；g′)q為0或1，h′)r為0，1或2，或i′)v為從1至6的整數(shù)；式α化合物除外，
其特征是，將式(Ⅱ)化合物用式(Ⅲ)化合物烷化，得到的式(Ⅰ)化合物必要時(shí)轉(zhuǎn)變成其藥用鹽，
其中R1，X，Y，Z，L，A和q與權(quán)利要求1中定義的相同，U是一個(gè)離去基團(tuán)，必要時(shí)暫時(shí)引入的保護(hù)基團(tuán)再裂解掉，式Ⅰ的磺酰胺或氨基甲酸酯必要時(shí)可轉(zhuǎn)化為式Ⅰ的磺酰脲，必要時(shí)將所得的式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為其藥用鹽。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是，制備權(quán)利要求1中式Ⅰ化合物或其藥用鹽，式中a)X為N，Y為CR2，Z為CR2，b)X為CR2，Y為N，Z為CR2，c)X為CR2，Y為CR2，Z為N，d)X，Y，Z均為N。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是，制備權(quán)利要求1的化合物及其藥用鹽，其符號(hào)有以下意義a)R1為1.(2-10碳)-烷基，2.(3-10碳)鏈烯基，3.(3-10碳)炔基，4.(3-8碳)環(huán)烷基，5.芐基，或6.芐基，它已按權(quán)利要求1所述被取代;b)R2為1.氫，2.鹵素，3.硝基，4.Cv F2V+15.五氟苯基，6.氰基，7.-O-R6，8.苯基，9.苯基-(C1-C3)-烷基，10.(C1-C10)-烷基，11.(C3-C10)-鏈烯基，12.苯基-(C2-C6)-鏈烯基，13.1-咪唑基-(CH2)m-，14.1，2，3-三唑基-(CH2)o-，15.四唑基-(CH2)m-，16.-(CH2)o-1-CHR7-OR517.-(CH2)o-O-COR3，18.-COR8，19.-(CH2)o-CO-R8，20.-S(O)rR19，21.-CH＝CH-(CH2)m-CHR3-OR6，22.-CH2＝CH-(CH2)m-CO-R8，23.-(CH2)o-NH-CO-OR9，24.-(CH2)o-NH-SO2-R9，25.-(CH2)nF，26.-(CH2)o-SO3R9，27.-(CH2)n-SO2-NH-CO-NR6R9，28.-(CH2)n-SO2-NH-CS-NR6R9，或29.b)8，9，10，11，14中定義的一個(gè)基團(tuán)，對(duì)每個(gè)這種基團(tuán)，它都按前述的c)46，47或48中所述那樣被取代，30.-(CH2)n-SO2-NR7-CO-R631.-(CH2)n-SO2-NR7-CS-R6c)R8為氫，(1-5碳)烷基，OR6，NR11R12或嗎啉代基;d)T為1.一個(gè)單鍵2.-CO-3.-CONR21-4.-CH2-CH2-5.-NR21-CO-6.-O-CH2-7.-CH2-O-8.-S-CH2-9.-CH2-S-10.-NH-CH2-11.-CH2-NH-oder12.-CH＝CH-其余的基團(tuán)和各種變化如權(quán)利要求1中所定義。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是，制備權(quán)利要求1中式Ⅰ化合物及其藥用鹽，各符號(hào)代表的意義如下X為N，Y為CR2，Z為CR2;X為CR2，Y為N，Z為CR2，X為CR2，Y為CR2，Z為N或X，Y和Z都為N，a)R1為(2-7碳)烷基，(3-7碳)烯基或(3-7碳)炔基;b)R2為1.氯，2.溴，3.CVF2V+1，其中v＝1，2，或3，4.五氟苯基，5.O-R6，6.-S(O)rR19，7.(CH2)o-1-CHR7-OR5，8.(CH2)o-O-CO-R3，9.-COR8，10.-(CH2)o-CO-R8，11.-CH2-NH-CO-R8，12.-(CH2)o-NH-SO2-R9，13.-CH＝CH-CHR3-OR6，14.四唑基-(CH2)m-15.-(CH2)nSO2-NH-CO-NR6R9，16.-(CH2)o-SO3R9或必要時(shí)是羥基取代的(1-6碳)-烷基，最好是羥甲基，c)R3為氫、(1-4碳)烷基或苯甲基，d)R6、R9相同或不同，為1.氫，2.(1-6碳)烷基，它可被(1-6碳)烷氧基系列中的1-3個(gè)基團(tuán)取代，烷氧基本身又可被羥基，(1-6碳)烷氧基，氨基，單(1-6碳)烷胺基，二-(1-6碳)烷胺基中的1-3個(gè)基團(tuán)所取代;它還可被(2-10碳)烯基，羥基，胺基，單-(1-6碳)烷胺基，二-(1-6碳)烷胺基，(1-6碳)烷氧羰胺基，(6-12碳)-芳基-(1-4碳)烷氧羰胺基，(6-10碳)-芳基，(6-10碳)芳基-(1-3碳)烷基，(1-9碳)雜芳基，羧基和(1-4碳)烷氧羰基取代;3.(3-6碳)環(huán)烷基，4.(3-6碳)環(huán)烷基-(1-3碳)烷基，5.苯基，6.苯基-(1-3碳)烷基，7.(1-7碳)雜芳基、它可部分或全部氫化，8.上面g)5，6，7或9，14-16以及18-20中定義一個(gè)基團(tuán)，它被選自鹵素、羥基、(1-4碳)烷基、甲氧基、硝基、氰基、CO2R3、三氟甲基、-NR11R12和
中的1-2個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，9.(1-9碳)雜芳基-(1-3碳)烷基，其中雜芳基部分可被部分或完全氫化，10.(1-6碳)烷基，其中1個(gè)至全部氫原子被氟取代，11.(2-4碳)-烯基或3碳鏈烯?；?2.(3-6碳)環(huán)烯基，13.(3-6碳)環(huán)烯基-(1-3碳)烷基，14.雙或三環(huán)的(4-10碳)環(huán)烯基-(1-4碳)烷基，它還可被1-3個(gè)(1-4碳)烷基取代，15.6碳芳基-(1-3碳)烷基，16.6碳芳基-3碳烯基，17.(1-6碳)-雜芳基-3碳烯基，18.3碳炔基，19.6碳芳基-3碳炔基，20.(1-6碳)雜芳基-3碳炔基，21.R6、R9與它們相連的N-原子共同構(gòu)成一個(gè)雜芳基，也可部分或全部被氫化;e)R7為氫、(1-4碳)烷基，(1-9碳)雜芳基，或(6-12碳)-芳基-(1-4碳)-烷基;f)R8為氫，(1-4碳)烷基，OR6或嗎啉代基;g)R14為1.(1-4碳)烷基，2.(1-4碳)烷氧基，3.氰基，4.氨基，5.亞硝基，6.硝基，7.氟，8.氯，9.溴，10.(1-9碳)雜芳基-CH2-11.(1-4碳)鏈烷酰氧基，12.(1-4碳)鏈烷酰基，13.苯甲酰基，14.-NH-COR7，或15.四唑基;h)R15為1.(1-4碳)烷基，2.(6-12碳)-芳基，3.(1-3碳)鏈烷酰氧基，4.(1-4碳)烷氧基，5.(1-9碳)雜芳基，優(yōu)選為5-四唑基，6.氰基，7.硝基，8.羥基，9.-S(O)rR6，10.-SO3R3，11.氯，12.溴，13.苯甲?；?4.-CO2R3，15.-CO-NH-R6，16.-CO-R8，17.-SO2-NR6R7，18.-SO2-NH-CO-NR6R9，19.-PO3H20.-CO-CHR5-CO2H，21.-NH-CO-NH-SO2-CH2-R5，22.5-四唑基-NH-CO-
28.h)2中定義的基團(tuán)，其取代與前述第p)42項(xiàng)所定義的相同。29.R14與R15共同為-CO-NH-SO2-，30.-SO2-NH-COO-R6，31.-SO2-NH-SO2-NR6R9，32.-SO2-NH-SO2-R6;i)R18為氫，甲基或乙基;j)T為-單鍵，-O-，-CO-，-NHCO-或-OCH2-;k)q＝O，L＝亞甲基，其余基團(tuán)及其變化與權(quán)利要求1所定義的相同。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征是，制備權(quán)利要求1中式Ⅰ化合物及其藥用鹽，式中，Z為氮，X和Y為相互獨(dú)立的CR2，其余符號(hào)與權(quán)利要求1中所定義的相同。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是，制備權(quán)利要求1中式Ⅰ化合物及其藥用鹽，各符號(hào)的意義如下Z.為氮，X.，Y.為相互獨(dú)立的CR2，R1為(2-7碳)烷基，(3-7碳)烯基或(3-7碳)炔基，R2為氫、鹵素、硝基、(1-3碳)全氟烷基、氰基、(1-10碳)-烷基、(3-10碳)-烯基、-CH2OR5，-S(O)r-R19，-CO-R8或-O-R6，R5為氫;或(1-6碳)-烷基，R6，R9為1，氫2.(1-6碳)烷基，它可被(1-6碳)烷氧基系列中的1-3個(gè)基團(tuán)取代，烷氧基本身又可被羥基，(1-6碳)烷氧基、氨基、單(1-6碳)烷胺基、二-(1-6碳)烷胺基中的1-3個(gè)基團(tuán)所取代;它還可被(2-10碳)烯基、羥基、胺基、單-(1-6碳)-烷胺基、二-(1-6碳)烷胺基，(1-6碳)烷氧羰胺基，(6-12碳)-芳基-(1-4碳)烷氧羰胺基，(6-10碳)-芳基，(6-10碳)芳基-(1-3碳)烷基，(1-9碳)雜芳基，羧基和(1-4碳)烷氧羰基取代;3.(3-8碳)環(huán)烷基，4.(3-6碳)環(huán)烷基-(1-3碳)烷基，5.(6-12碳)-芳基，優(yōu)選是苯，6.(6-10碳)-芳基-(1-4碳)烷基，7.(1-9碳)-雜芳基，它可被部分或完全氫化，8.(1-9碳)-雜芳基-(1-3碳)-烷基，其中雜芳基可部分或全部氫化，9.5，6，7，8其中定義的基團(tuán)之一，它被選自鹵素、羥基、(1-4碳)-烷基，甲氧基，硝基，氰基，CO2R3，三氟甲基，-NR11R12和
中的1個(gè)或2個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，10.(1-6碳)-烷基，其中1至全部氫原子被氟取代，11.(2-6碳)-烯基或(3-6碳)-鏈烯?；?，12.(3-8碳)環(huán)烯基，13.(3-8碳)環(huán)烯基-(1-3碳)烷基，14.(6-10碳)芳基-(1-4碳)烷基，15.(6-10碳)芳基-(3-6碳)烯基，16.(1-9碳)-雜芳基-(3-6碳)烯基，17.(3-6碳)炔基，18.(6-10碳)-芳基-(3-6碳)炔基，19.(1-9碳)-雜芳基-(3-6碳)炔基，20.R6，R9與它們相連的N原子共同構(gòu)成雜芳基，它也可部分或全部被氫化，R7為氫，R8為氫或-OR6，R11，R12相互獨(dú)立地為氫或(1-4碳)烷基，D為-NR13，-O或-CH2，R13為氫或(1-4碳)烷基，A為聯(lián)苯基，它被R15或R15和R14共同取代，R15為-SO2-NR7-CO-NR6R9、-SO2-NH-COO-R6、-SO2-NH-SO2-NR6R9、-SO2-NH-CO-R6或-SO2-NH-SO2-R6或R14和R15可共同為-CO-NH-SO2-，L為-CH2-q為零和r為零、1或2。
7.一種藥物制劑的生產(chǎn)方法，其特征是，將權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物或含有該化合物的藥用鹽與一種藥用載體或必要時(shí)還加入的輔料或助劑混合，并制成一種適當(dāng)?shù)膭┬汀?br> 全文摘要
通式(I)的吡咯衍生物為一高效血管緊張素II受體拮抗劑其中A、L、O、R
文檔編號(hào)C07D403/12GK1066844SQ9210003
公開日1992年12月9日 申請(qǐng)日期1992年1月3日 優(yōu)先權(quán)日1991年1月4日
發(fā)明者阿達(dá)伯特·瓦格奈爾, 漢里西·恩勒特, 漢斯-沃諾爾·科里曼, 赫曼·格哈茲, 博瓦德·雪肯, 萊哈德·貝克, 沃爾夫?qū)ち制?申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司