專利名稱：用于治療的硝基咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該發(fā)明涉及用于治療的硝基咪唑衍生物(特別是用于人和其他哺乳動物厭氧菌
感染或原蟲感染的治療)，其應(yīng)用方法，含有它們的制劑和它-們的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
許多硝基咪唑類化合物是已知的。例如甲硝唑、替硝唑、奧硝唑等均有很好的抗 菌活性。嗎啉硝唑硝基咪唑類衍生物，是一種強力抗厭氧菌及抗原蟲感染的藥物，也是繼奧 硝唑后新研制的療效更高、療程更短、耐受性更好、體內(nèi)分布更廣的第四代硝基咪唑類衍生 物，目前正在進行臨床研究。奧硝唑的抗微生物作用是通過其分子中的硝基在無氧環(huán)境中 還原成氨基，或通過自由基的形成與細胞成分相互作用，從而導(dǎo)致微生物的死亡。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的硝基咪唑類化合物。
其結(jié)構(gòu)是R_0-(CH2)n0-L (I)
R優(yōu)選是式Ia的基團
(Ia ) 其中&為H原子、鹵素，烷基、嗎啉基、妣咯基、哌嗪基、取代的哌嗪基、高哌嗪基；
n代表1-10 ; L代表鹵素、烷基、CO-烷基羧酸、氨基酸殘基、磷酰基或磷?；苌铩?L代表CO-烷基羧酸、氨基酸殘基、磷?；蛄柞；苌铩Ｆ渲兴霭被釟埢?br> 為氨基酸中的?；糠?，其中優(yōu)選的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮氨
酸、纈氨酸、苯丙氨酸； n為l-10; 更詳細的來說本發(fā)明的化合物包括其藥用鹽以及它們的水合物。 本發(fā)明提供了上述式I化合物及其藥用鹽的生產(chǎn)方法將式I^OH化合物與
Cl-(CH2)n-0H，進行脫水反應(yīng)，生成R「0-(CH》nO—Cl，在與有機酸或磷酸、進行縮合反應(yīng)即
可制備本發(fā)明的化合物，其中所述有機酸為丙二酸、丁二酸、氨基酸等。 當(dāng)n為1時候本發(fā)明也可采用如下方法制備將式RiOH化合物與氯甲基甲硫醚反
應(yīng)進行甲硫甲基化，再經(jīng)磺酰氯氯化生成(CH2)nO-Cl，在與有機酸或磷酸、硫酸進行
縮合反應(yīng)即可制備本發(fā)明的化合物，其中所述有機酸為其中所述有機酸為丙二酸、丁二酸、氨基酸等。 本發(fā)明的化合物是有用的，因為它們在包括人類的動物中具有藥理活性。特別是該化合物在治療或預(yù)防厭氧菌感染和原蟲感染方面有用。例如l.用于毛滴蟲引起的男女泌尿生殖道感染。2.用于阿米巴原蟲引起的腸，肝阿米巴蟲病(包括阿米巴痢疾，阿米巴肝膿腫)。3.用于賈第鞭毛蟲病。4.用于厭氧菌感染如敗血癥，腦膜炎，手術(shù)后傷口感染，產(chǎn)后膿毒病，膿毒性流產(chǎn)，子宮內(nèi)膜炎以及敏感菌引起的其他感染。5.用于預(yù)防各種手術(shù)后厭氧菌感染。 本發(fā)明的另一目的在于提供一種含有(I)化合物的藥物組合物，以及該組合物在制備抗厭氧菌藥物、抗滴蟲藥物和抗阿米巴原蟲藥物中的應(yīng)用。 本發(fā)明所述的組合物中含有式(I)化合物的重量含量為0. 01 99%，其中優(yōu)選每單位制劑(如每片、每瓶、每袋)含有式(I)化合物為10 2000mg，進一步優(yōu)選50 1200mg，更優(yōu)選100mg 1000mg。 本發(fā)明的藥物組合物是有用的，因為它們在包括人類的動物中具有藥理活性。特別是該化合物在治療或預(yù)防厭氧菌感染、抗滴蟲感染和抗阿米巴原蟲感染方面有用。例如1.用于毛滴蟲引起的男女泌尿生殖道感染。2.用于阿米巴原蟲引起的腸，肝阿米巴蟲病(包括阿米巴痢疾，阿米巴肝膿腫)。3.用于賈第鞭毛蟲病。4.用于厭氧菌感染如敗血癥，腦膜炎，手術(shù)后傷口感染，產(chǎn)后膿毒病，膿毒性流產(chǎn)，子宮內(nèi)膜炎以及敏感菌引起的其他感染。5.用于預(yù)防各種手術(shù)后厭氧菌感染。 本發(fā)明提供的藥物組合物是以式(I)化合物作為活性成分以及藥學(xué)上可接受的載體。 本發(fā)明所述的藥物組合物可以制備為胃腸道給藥制劑，也可制備為非胃腸道給藥制劑。 本發(fā)明的胃腸道給藥制劑可以是片劑、分散片、膠囊、顆粒劑、口服液、糖漿劑，優(yōu)選片劑、分散片、膠囊劑。 本發(fā)明的非胃腸道給藥制劑可以是輸液制劑、針劑以及注射用凍干粉針，還可以是陰道給藥制劑，陰道給藥制劑優(yōu)選泡騰片、凝膠劑或栓劑。 式(I)化合物的輸液制劑以及針劑的制備方法是將式(I)化合物和注射用水混合接觸，或者與靜脈給藥可接受的輔料，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑混合接觸后，再與注射用水接觸，通過以下幾個步驟實現(xiàn)得到 a.將式(I)化合物加注射用水溶解，加入藥物可接受的載體混勻，加注射用水到規(guī)定的量； b.調(diào)或不調(diào)pH值；
c.過濾；
d.灌封；
e.滅菌。 所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自葡萄糖、葡萄糖的堿金屬鹽、氯化鈉、氯化鉀、硼砂、硼酸，或者它們的混合物。 所述的pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、氫氧化鈉、枸櫞酸、乳酸、磷酸鹽或枸櫞酸鹽緩沖液等。
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式(I)化合物的注射用凍干粉針的制備方法含有以下幾步 a.配制藥液將式(I)化合物加注射用水溶解，加注射用水到規(guī)定的量； b.調(diào)或不調(diào)pH值； c.除熱原在步驟b的溶液中加入注射用活性炭于60 7(TC加熱20分鐘過濾；
d.除菌將步驟C的濾液用除菌濾器進行除菌過濾；
e.灌裝用管制抗生素瓶進行無菌灌裝；
f.凍干在低溫真空下進行冷凍干燥。 本發(fā)明的藥物組合物可用于預(yù)防、改善和/或治愈由厭氧菌感染或原蟲感染引起的疾?。惶貏e適合用于用作人和獸醫(yī)用藥物。 本發(fā)明的組合物按總重量給藥，其量為每kg體重用式(I)化合物的量為l-100mg，最好是24h的用量為每kg體重l-20mg，亦可采用幾次給藥方法。 最佳方案是一天一次給予本發(fā)明組合物的量為l-50mg/kg體重，優(yōu)選劑量為
3-20mg/kg體重。為了符合人或獸用的理想給藥方案，這一劑量可視病情輕重、治療難易的
不同上下波動，或遵醫(yī)囑。 本發(fā)明的典型化合物如下
OH
NQ2 N02(化合物C) (化合物D)<formula>formula see original document page 6</formula>
(化合物G) 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍非僅限于這些實施例的范圍。 實施例1 :化合物A的制備 將1- (3-氟-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑2. lg，溶解在20mlDMF慢慢加入氫化鈉lg，室溫攪拌反應(yīng)IO分鐘，加入氯甲基甲硫醚3g，室溫反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸干溶劑，殘留物用二氯甲烷溶解提取，水洗，干燥后蒸干，冰浴下滴加磺酰氯5g，加畢，室溫反應(yīng)2小時，加入冰水混合物10g終止反應(yīng)，分液，取下層溶液水洗滌(10ml X 3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，加入10g磷酸，10(TC攪拌反應(yīng)5小時，反應(yīng)畢，加入10ml水，用氫氧化鈉調(diào)PH值至5左右，(TC攪拌析晶24小時，過濾，烘干得化合物Al. 02g。
純度97.3% 色譜條件C18色譜柱(150mmX46mm，5iim)，流動相為乙腈-水(40 : 60)，柱溫為30。C，檢測波長為310nm。 將化合物A 5g用50ml甲醇溶解，攪拌下慢慢加入30%氫氧化鈉溶液至pH為9左右，攪拌30分鐘，溶液減壓蒸干得化合物A的鈉鹽。
實施例2 :化合物B的制備。 按照實施例1制備化合物A的方法制備，不同的是用奧硝唑代替1_(3-氟-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑。
實施例3 :化合物C的制備。 將奧硝唑2. Og，溶解在20mlDMF慢慢加入氫化鈉lg，室溫攪拌反應(yīng)10分鐘，加入氯甲基甲硫醚3g，室溫反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸干溶劑，殘留物用二氯甲烷溶解提取，水洗，干燥后蒸干，冰浴下滴加磺酰氯5g，加畢，室溫反應(yīng)2小時，加入冰水混合物10g終止反應(yīng)，分液，取下層溶液水洗滌(10ml X 3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，得化合物C 2. 12g。
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純度98. 3 %色譜條件C18色譜柱(150mmX 46mm， 5 y m)，流動相為乙腈-水(40 : 60)，柱溫為30。C，檢測波長為310nm。
實施例4 :化合物D的制備。將1-(3-吡咯基-2-羥丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑3. Og，，溶解在20mlDMF慢慢
加入氫化鈉lg，室溫攪拌反應(yīng)IO分鐘，加入氯甲基甲硫醚3g，室溫反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后，減
壓蒸干溶劑，殘留物用二氯甲烷溶解提取，水洗，干燥后蒸干，冰浴下滴加磺酰氯5g，加畢，
室溫反應(yīng)2小時，加入冰水混合物10g終止反應(yīng)，分液，取下層溶液水洗滌(10ml X 3)，無水
硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，加入5g丁二酸，IO(TC攪拌反應(yīng)5小時，反應(yīng)畢，加入10ml
水，用氫氧化鈉調(diào)pH值至5左右，(TC攪拌析晶24小時，過濾，烘干得化合物D 2.43g。純
度98.7%色譜條件C18色譜柱(150mmX46mm，5iim)，流動相為乙腈-水(40 : 60)，柱
溫為3(TC，檢測波長為310nm。 實施例5 :化合物B片的制備方法 處方 化合物B 500g 淀粉 80g 微晶纖維素 120g 硬酯酸鎂2. Og 羥丙基甲基纖維素(E-30) (4%溶液)適量 _ 制成1000片 制法配制4%羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液，備用。稱取20g淀粉置105t:干燥
5小時備用。稱取60g淀粉和處方量的化合物B、微晶纖維素，混勻，粉碎過80目篩。用4%
羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液將物料制軟材，用20目篩制粒，于50-6(TC干燥至顆粒中的
水份3%左右。過20目篩整粒，加入處方量的干淀粉(105。C干燥5小時)、硬酯酸鎂，終混，
測中間體含量，定片重；壓片。 實施例6 :化合物D氯化鈉輸液的制備 處方 化合物D 500g 氯化鈉 89g 注射用水 10L 制成10000ml 制法稱取處方量的化合物D和氯化鈉，加注射用水10L，攪拌調(diào)pH為5. 0 ;向上述溶液中加入O. 1%活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0. 45微米和0. 22微米的微孔濾膜精濾；灌封于100ml玻璃輸液瓶中，115t:流動蒸汽滅菌30分鐘，即得化合物D氯化鈉輸液。 實施例7 :化合物C注射液的制備 處方 化合物C 250g 注射用水 1000ml
_ 制成 1000ml 制法稱取處方量的化合物C，加注射用水lOOOml，攪拌調(diào)pH為8. 0 ;向上述溶液 中加入0. 1%活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經(jīng)筒式濾器0. 45微米和0. 22 微米的微孔濾膜精濾；灌封于10ml安瓿瓶中，即得化合物C注射液。
實施例8 :注射用化合物B的鈉鹽制備
處方化合物B 500
注射用水 lOOOml _ 制成 100瓶 將化合物B的鈉鹽用注射用水溶解后，調(diào)pH為8左右，加針用活性炭吸附30分鐘 后經(jīng)除炭、除菌過濾(0. 22 m)，經(jīng)檢測，濾液符合規(guī)定后分裝于管制抗生素西林瓶內(nèi)，放置 真空冷凍干燥箱內(nèi)進行冷凍干燥48小時，加蓋丁基膠塞，并軋封鋁蓋即得注射用化合物B 的鈉鹽。 實施例9 :藥效學(xué)研究 抗厭氧菌研究采用瓊脂平板稀釋法測定化合物A、化合物B、化合物C對11種207 株厭氧菌的MIC5。值，并觀察不同細菌濃度對MIC的影B向，以試管二倍稀釋法測定它們最小 殺菌濃度(MBC)。以厭氧消化鏈球菌、衣氏放線菌、牙齦卟啉單胞菌、脆弱擬桿菌的質(zhì)控菌株 和臨床分離的厭氧消化鏈球菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、脆弱擬桿菌、產(chǎn)黑色素普氏菌感染小鼠模型 測定口服的體內(nèi)抗菌活性。實驗中以左旋奧硝唑為陽性對照。 結(jié)果化合物A體外抗厭氧菌MICs。為0. 06 1. Omg 'L—、MICg。為0. 20 16mg 'L—1 ; 化合物B體外抗厭氧菌MIC5。為0. 065 1. Omg L-、 MIC9。為0. 2 15mg L-1 ;化合物C 體外抗厭氧菌MIC5。為0. 07 1. 2mg L-、 MIC9。為0. 2 20mg L-1 ;左旋奧硝唑MIC50為 0. 065 1. 5mg L—\ MIC9。為0. 2 20mg L—、研究顯示，發(fā)明的化合物對細菌的抗厭氧 菌活性于左旋奧硝唑稍好。 抗滴蟲和抗阿米巴蟲感染研究，化合物A、化合物B、化合物C在10ug/ml的溶液中 臨床分離的人毛滴蟲和溶組織阿巴米蟲均有很好的抑制作用，人毛滴蟲和溶組織阿巴米蟲 均被有效的殺死。
權(quán)利要求
通式(I)的化合物或其水合物和它們的藥用鹽R-O-(CH2)nO——L(I)R優(yōu)選是式Ia的基團其中R1為氫原子、鹵素、嗎啉基、吡咯基、哌嗪基、取代的哌嗪基或高哌嗪基；n代表1-10；L代表鹵素、烷基、CO-烷基羧酸、氨基酸殘基、磷?；蛄柞；苌?。F2009102193775C00011.tif
2. —種藥用組合物，其特征在于，含有治療有效劑量如權(quán)利要求1所述化合物作為活 性成分以及藥學(xué)上可接受的載體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求3所述藥物組合物的用途，用于生產(chǎn)治療抗厭氧菌感染或抗原蟲感染 的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物或其藥用鹽R-O-(CH2)nO－L式(I)，其中R代表硝基咪唑類化合物的非羥基部分，n代表1-10，L代表氫原子、鹵素、烷基、CO-烷基羧酸、氨基酸殘基、磷?；蛄柞；苌?。本發(fā)明化合物用于治療厭氧菌感染或原蟲感染引起的疾病。
文檔編號C07F9/00GK101723969SQ20091021937
公開日2010年6月9日 申請日期2009年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月8日
發(fā)明者楊成 申請人:陜西合成藥業(yè)有限公司