專利名稱：咪唑衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類咪唑衍生物的新的生產(chǎn)工藝。這一類咪唑衍生物能夠抑制環(huán)氧化酶，干擾體內(nèi)花生四烯酸向前列腺素的生物轉(zhuǎn)化，因此，可以用于治療和緩解炎癥及由炎癥引發(fā)的各種疾病，如關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)退化性疾病、抑郁癥、神經(jīng)分裂癥疾病和哺乳動(dòng)物結(jié)腸癌，以及人癌癥，如非小細(xì)胞肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、皮膚癌、頭頸癌等。
背景技術(shù)：
專利號(hào)CN 102464652 A報(bào)道了一類新的環(huán)氧化酶抑制劑咪唑衍生物，這類化合物有消炎鎮(zhèn)痛、抗癌及治療神經(jīng)退化性疾病、抑郁癥、神經(jīng)分裂癥等疾病的作用。其一組優(yōu)選的化合物可用下列通式式(I)表示
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物的制備エ藝，
2.如權(quán)利要求I所述的式(I)所示的化合物的制備エ藝，其特征在于 取代基R1代表被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代的芳基或雜芳基，其中取代基團(tuán)可以是鹵素、Cu燒基、CV8燒氧基、R2OCch8燒基； 取代基R2代表氫原子、C1^8烷基、C1^8鹵代烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的式(I)所示的化合物的制備エ藝，其特征在于 取代基R1代表被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代的芳基，其中取代基團(tuán)可以是鹵素、Cm烷基、C1^燒氧基、R2OCch8燒基。
4.如權(quán)利要求3所述的式(I)所示的化合物的制備エ藝，其特征在于 取代基R1代表被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代的芳基，其中取代基團(tuán)可以是鹵素、Cm烷基、Cu燒氧基、(V8齒代燒氧基。
5.如權(quán)利要求4所述的式(I)所示的化合物的制備エ藝，其特征在于 取代基R1代表被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)獨(dú)立地取代的苯基，其中取代基團(tuán)可以是鹵素、烷基、Cu燒氧基、CV3齒代燒氧基。
6.如權(quán)利要求5所述的式(I)所示的化合物的制備エ藝，其中所述的化合物選自 2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-對(duì)甲苯基-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2- (4-氯-5- (2,4- ニ氟苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺酰基)吡啶， 2-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2- (4-氯-5- (3,4- ニ氯苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺酰基)吡啶， 2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺酰基)吡啶， 2-(4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(4-三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(2-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺酰基)吡啶， 2-(4-氯-5-(4-丙氧基苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(3，5- ニこ氧基苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(4-こ氧基苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(4-硝基苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(4-(甲硫基)苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(4-(乙硫基)苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(4-乙氧吡啶-3-基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺酰基)吡啶， 2- (4-氯-5-(吡啶-3-基)- IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(3-氯苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2- (4-氯-5- (3,4- 二氟苯基)-IH-咪唑-I-基)_5_ (甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(4-氯苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶，2-(4-氯-5-(2-氯苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶。
7.如權(quán)利要求6所述的式(I)所示的化合物的制備工藝，其中所述的化合物選自 2-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-對(duì)甲苯基-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2- (4-氯-5- (3,4- 二氯苯基)-IH-咪唑-I-基)_5_ (甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺酰基)吡啶， 2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺酰基)吡啶， 2-(4-氯-5-(3-氯苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2- (4-氯-5- (3,4- 二氟苯基)-IH-咪唑-I-基)_5_ (甲磺酰基)吡啶， 2-(4-氯-5-(4-氯苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(2-氯苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺酰基)吡啶， 5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-I-基)-2-(甲磺?；?吡啶。
8.如權(quán)利要求7所述的式(I)所示的化合物的制備工藝，其中所述的化合物選自 2-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺酰基)吡啶， 2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-對(duì)甲苯基-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2- (4-氯-5- (3,4- 二氯苯基)-IH-咪唑-I-基)_5_ (甲磺酰基)吡啶， 2-(4-氯-5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺酰基)吡啶， 2-(4-氯-5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(4-三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(3-氯苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2- (4-氯-5- (3,4- 二氟苯基)-IH-咪唑-I-基)_5_ (甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(4-氯苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺酰基)吡啶， 2-(4-氯-5-(2-氯苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶， 2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-I-基)-5-(甲磺?；?吡啶。
9.如權(quán)利要求I 8中任一所述的式(I)所示的化合物的制備工藝，其中 步驟A或步驟I中第一步所述的溶劑為甲苯或苯、乙醇，可加入酸性催化劑，反應(yīng)溫度在0-100°C或回流狀態(tài)下；步驟B或步驟2中第二步所述的溶劑為甲醇(MeOH)和こニ醇ニ甲醚(DME)，其中式(V)所代表的化合物為對(duì)甲基苯磺酰甲基異腈(TosMIC)，反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，反應(yīng)溫度在回流狀態(tài)下； 步驟C或步驟4中所述的溶劑為こニ醇ニ甲醚(DME)或こ腈(MeCN)，所述的氯化試劑為N-氯代丁ニ酰亞胺(NCS)，反應(yīng)溫度在回流狀態(tài)下； 步驟D或步驟3中所述的溶劑為ニ甲基亞砜(DMSO)或ニ甲基甲酰胺(DMF)，可加入催化劑碘化銅(CuI)和2-吡咯烷酮-5-羧酸鈉(L-proIinesodium)，反應(yīng)溫度為60で 180 0C o
10.如權(quán)利要求9所述的式(I)所示的化合物的制備エ藝，其中 步驟A或步驟I中的酸性催化劑為甲酸、こ酸或?qū)谆交撬幔? 步驟B或步驟2中所述的反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，其中的堿為碳酸鉀； 步驟C或步驟4中所述的溶劑為こ腈，所述的氯化試劑為N-氯代丁ニ酰亞胺； 步驟D或步驟3中所述的溶劑為DMS0，反應(yīng)溫度為60で 120°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類咪唑衍生物的新的生產(chǎn)工藝。這一類咪唑衍生物能夠抑制環(huán)氧化酶，干擾體內(nèi)花生四烯酸向前列腺素的生物轉(zhuǎn)化。因此，可以用于治療和緩解炎癥及由炎癥引發(fā)的各種疾病，如關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)退化性疾病、抑郁癥、神經(jīng)分裂癥疾病和哺乳動(dòng)物結(jié)腸癌，以及人癌癥，如非小細(xì)胞肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、皮膚癌、頭頸癌等。其中R1如說明書所述。
文檔編號(hào)C07D401/04GK102952117SQ20121027417
公開日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2012年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月25日
發(fā)明者李靖 申請(qǐng)人:北京歐博方醫(yī)藥科技有限公司, 李靖