3-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法
【專利說明】3-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪的合成方法
[0001] (一）技術(shù)領域 本發(fā)明屬于有機合成領域，具體涉及一種3-氯咪唑并[l，2-b]噠嗪的合成方法。
[0002] (二）【背景技術(shù)】 3-氯咪唑并[l，2_b]噠嗪是有機合成的重要中間體，主要用于醫(yī)藥中間體，有機合成， 有機溶劑，也可應用于染料生產(chǎn)、農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方面。該雜環(huán)化合物是新合成的，產(chǎn)品 新穎，具有很大的價值。
[0003] 2009年06月3號，菲爾若國際公司公布的咪唑并[l，2-b]噠嗪、其制備方法及其 作為GABA受體配體的用途，公開了咪唑噠嗪衍生物的制備工藝如下所述：
向（II) (I eq)的甲醇溶液中滴加(取代的)肼（5eq)的甲醇溶液，將該混合物在回流下 攪拌24小時，真空除去溶劑，用二氯甲烷/HCl IN和用二氯甲烷/水萃取殘留物，在Na2SO4 上干燥有機層并濾出，真空除去溶劑，得到咪唑并噠嗪（I)。其中，RJPR2獨立選自氫、 支鏈或支鏈烷基（C 1-C6X鏈烯基（C2-C6)、炔基（C2-C 6)、環(huán)烷基（C3-C6)、鹵代烷基（C2-C6)、 羥基、-0-烷基（C「C 6)、苯氧基等，RjPR4獨立選自氫、支鏈或支鏈烷基（C「C6)、鏈烯基 (C 2-C6 )、炔基（C2-C6 )、環(huán)烷基（C3-C6 )、羥基環(huán)烷基烷基（C「C6 )、氨基、-NH-烷基（C「C6)等。
[0004] 2011年11月9號，霍夫曼-拉羅奇有限公司公布的新型咪唑并[l，2-a]吡啶和 咪唑并[l，2-b]噠嗪衍生物，公開了咪唑并[l，2-b]噠嗪衍生物的制備工藝如下所述： 在密封管中，裝入3,6_二氯-噠嗪-4-羧酸乙酯（4. 37g，19. 8mmol)，80mL的二噁 烷和三乙胺（5.6mL，40mmol)。將氨經(jīng)由分散管在其中快速鼓泡2分鐘。將管封閉，并且 將黃色溶液于l〇〇°C攪拌2d，然后將其冷卻。將混合物轉(zhuǎn)移至燒瓶，在漂洗中使用二乙醚， 并且濃縮成黃色固體。將固體在IOOmL的水和IOOmL的乙酸乙酯之間分配。將水層用兩 個IOOmL份的乙酸乙酯萃取。在水層中開始存在未溶解的固體，其最后在乙酸乙酯萃取的 情況下消失。將合并的有機層濃縮，得到3. 93g(99%粗制）的3-氨基-6-氯-噠嗪 -4-羧酸乙酯，為黃色固體，其在沒有進一步純化的情況下使用。
[0005] 將粗制的3-氨基-6-氯-噠嗪-4-羧酸乙酯（3.93g，"19. 5mmol")，90mL的 異丙醇和20mL的50%氯乙醛溶液的混合物于80°C攪拌4h，然后濃縮以除去異丙醇。將 得到的橙色液體在IOOmL的乙醚和IOOmL的飽和NaHCO 3水溶液之間分配。將有機層相 繼用IOOmL的水和IOOmL的飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過濾并且濃縮，得到 5.00g(113%粗制）的6-氯-咪唑并[l，2-b]噠嗪-8-羧酸乙酯，為橙色液體。
[0006] (三）
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明需要解決的問題是針對現(xiàn)有技術(shù)，提供一種工藝簡單合理、成本低，產(chǎn)品純度 高，適于工業(yè)化的3-氯咪唑并[1，2-b] ?達嗪的合成方法。
[0007] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的： 一種3-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特殊之處在于：包括以下步驟： 以3-氨基噠嗪、氯乙醛水溶液、N-氯代丁二酰亞胺為原料，3-氨基噠嗪、氯乙醛二者物 質(zhì)的量之比為1:0. 75-3. 0, 3-氨基噠嗪與N-氯代丁二酰亞胺物質(zhì)的量之比為1:0. 9-2. 3， 在適當?shù)娜軇┲?，?5-145Γ連續(xù)反應生成3-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪粗品，經(jīng)提純后得到 3-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪純品。
[0008] 本發(fā)明的3-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于：溶劑為乙腈，DMF，甲 醇，乙酸乙酯，乙醇，水中的一種。
[0009] 本發(fā)明的3-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于：反應物與溶劑的投 料量為： m (3-氨基噠嗪）：m (溶劑）=1:1. 3-12,以上為重量之比。
[0010] 本發(fā)明的3-氯咪唑并[l，2_b]噠嗪的合成方法，其特征在于：提純步驟為加入萃 取劑萃取，蒸發(fā)濃縮，重結(jié)晶。
[0011] 本發(fā)明的3-氯咪唑并[l，2_b]噠嗪的合成方法，其特征在于：重結(jié)晶的溶劑為乙 酸乙酯與正己烷的混合物，體積比為乙酸乙酯：正己烷=1:5。
[0012] 本發(fā)明的3-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于：氯乙醛水溶液中氯 乙醛的質(zhì)量濃度為40%。
[0013] 本發(fā)明的3-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成方法，其特征在于：在10-120°C反應 8-15個小時。
[0014] 本發(fā)明3-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪的合成工藝及合成步驟如下：
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明的原料比較易得，價格合理，同時制備反應中沒有使用重 金屬和腐蝕性氣體，對反映設備沒有特殊的要求，普通的耐腐蝕設備即可生產(chǎn)，另外本發(fā)明 反應條件適中，反應易于控制，后處理簡單，產(chǎn)品純度高等優(yōu)勢條件，此工藝易于推廣。
[0015] (四）【具體實施方式】 實施例1 : 在100毫升單口圓底燒瓶中加入3-氨基噠嗪（2. 853g，30mmol)，40%的氯乙醛水溶 液（5. 89g，氯乙醛30mmol)和15mL(ll. 79g)乙腈，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在 IKTC下攪拌反應8小時。TLC檢測原料3-氨基噠嗪反應完畢，冷卻至室溫后加入N-氯代 丁二酰亞胺（3. 61g，27mmol)，常溫攪拌下再反應3小時，TLC和GC檢測確定中間體咪唑并 [l，2-b]噠嗪反應完全。將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:5重結(jié)晶得到純產(chǎn)品 3-氯咪唑并[l，2-b]噠嗪，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸 乙酯：正己烷=1:5重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪，干燥后，計算收率57. 38%， 純度 98. 72% (HPLC)。
[0016] 實施例2: 在250毫升單口圓底燒瓶中加入3-氨基噠嗪（9. 51g，IOOmmol)，40%的氯乙醛水溶液 (19. 63g，氯乙醛IOOmmol)和IOOmL (78. 60g)乙腈，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在 110°C下攪拌反應8小時。TLC檢測原料3-氨基噠嗪反應完畢，加入N-氯代丁二酰亞胺 (13. 35g，IOOmmol)，常溫攪拌下再反應3小時，TLC和GC檢測確定中間體咪唑并[1，2-b] 噠嗪反應完全。將反應液抽濾，將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:5重結(jié)晶得到純 產(chǎn)品3-氯咪唑并[l，2-b]噠嗪，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用 乙酸乙酯：正己烷=1:5重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-氯咪唑并[l，2-b]噠嗪，干燥后，計算收率 58. 19%,純度 99. 00% (HPLC)。
[0017] 實施例3: 在1000毫升的單口圓底燒瓶中加入3-氨基噠嗪（38. 04g，400mmol)，40%的氯乙醛水 溶液（117. 75g，氯乙醛600mmol)和200mL (157. 2g)乙腈，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合 物在IKTC下攪拌反應8小時。TLC檢測原料3-氨基噠嗪反應完畢，加入N-氯代丁二酰亞 胺（53. 41g，400mmol )，常溫攪拌下再反應3小時，TLC和GC檢測確定中間體咪唑并[1，2-b] 噠嗪反應完全。將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:5重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-氯咪 唑并[1，2-b]噠嗪，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸乙酯：正 己烷=1:5重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪，干燥后，計算收率83. 69%，純度 98. 57%(HPLC)〇
[0018] 實施例4: 在2000毫升的單口圓底燒瓶中加入3-氨基噠嗪（57. 06g，600mmol)，40%的氯乙醛水 溶液（176. 63g，氯乙醛900mmol)和400mL(315. 6g)乙醇，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混 合物在KKTC下攪拌反應8. 5小時。TLC檢測原料3-氨基噠嗪反應完畢，加入N-氯代丁 二酰亞胺（80. 12g，600mmol)，常溫攪拌下再反應3小時，TLC和GC檢測確定中間體咪唑并 [1，2-b]噠嗪反應完全。將反應液抽濾，濾餅用乙酸乙酯：正己烷=1:5重結(jié)晶得到純產(chǎn)品 3-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪，濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，再用乙酸 乙酯：正己烷=1:5重結(jié)晶得到純產(chǎn)品3-氯咪唑并[1，2-b]噠嗪，干燥后，計算收率74. 26%， 純度 98. 50% (HPLC)。
[0019] 實施例5: 在1000毫升的單口圓底燒瓶中加入3-氨基噠嗪（38. 04g，400mmol)，40%的氯乙醛水 溶液（141. 30g，氯乙醛720mmol)和260mL (260g)水，開動磁力攪拌器，反應瓶中的混合物在 100°C下攪拌反應8. 5小時。TLC檢測