一類咪唑并吡嗪類化合物及其藥物組合物和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物合成領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明設(shè)及一類咪挫并化嗦類化合物及其 藥物組合物和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 表觀遺傳現(xiàn)象是指基因功能發(fā)生可遺傳的改變但不設(shè)及DNA序列的變化，能夠在 代與代之間傳遞。染色質(zhì)由DNA、組蛋白和非組蛋白組成，核小體是染色質(zhì)的基本重復(fù)組成 單位，由組蛋白冊、H4、肥A、肥B構(gòu)成的八聚體W及核小體外部的組蛋白H1和纏繞在其外 的含146個堿基對的DNA組成。染色質(zhì)的狀態(tài)對于調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄具有重要的作用。表觀遺 傳變異主要包括基因沉默、組蛋白修飾、DNA甲基化、核仁顯性、休眠轉(zhuǎn)座子激活和基因組印 記等方面。其中組蛋白修飾包括組蛋白乙酷化、甲基化、憐酸化、瓜氨酸化、己豆酷化和泛素 蛋白化等。
[0003]Bromodomain結(jié)構(gòu)域是進(jìn)化上保守的蛋白質(zhì)相互作用的模塊，特異性識別末端賴 氨酸乙酷化的組蛋白或其他基因轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白，從而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。BET蛋白是一類含有 bromodomain結(jié)構(gòu)域的蛋白家族，包括四個蛋白，B畑2、B畑3、B畑4和B畑T，每個蛋白含有兩 個獨(dú)立的bromodomain結(jié)構(gòu)域來識別乙酷化賴氨酸位點(diǎn)，使蛋白結(jié)合到調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的位 點(diǎn)上（比如增強(qiáng)子）。在疾病發(fā)生過程中，蛋白功能經(jīng)常會失調(diào)，進(jìn)而引起促炎癥因子和生 長因子的表達(dá)異常。賴氨酸乙酷化在蛋白翻譯后修飾中起重要作用，與開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和 刺激轉(zhuǎn)錄有關(guān)，乙酷化水平的失調(diào)與疾病相關(guān)。因此進(jìn)化上非常保守的可W識別賴氨酸乙 酷化的BRD蛋白可W被作為藥物祀標(biāo)。邸T家族蛋白已經(jīng)被證實對若干癌癥類型發(fā)生發(fā)展 起重要作用，其中BRD2蛋白會誘導(dǎo)肺腺癌，BRD3或BRD4基因與NUT基因融合會引發(fā)中線 癌-運(yùn)是沒有任何器官或起源阻止的侵略性癌。因此，醫(yī)學(xué)上需要開發(fā)新的藥物來治療設(shè) 及bromodomain結(jié)構(gòu)域包括邸Tbromodomain結(jié)構(gòu)域的功能和適應(yīng)癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的一個目的是提供一類咪挫并化嗦類化合物或其藥學(xué)上接受的鹽。
[0005] 本發(fā)明的又一目的是提供該類化合物在制備藥物中的用途。該類化合物可W有效 結(jié)合具有bromodomain結(jié)構(gòu)域的蛋白，從而調(diào)節(jié)下游的信號通路，發(fā)揮特定功能，可W用于 治療與bromodomain結(jié)構(gòu)域蛋白相關(guān)的多種疾病。該類化合物可干擾具有brodomain結(jié)構(gòu) 域的BRD4與乙酷化組蛋白的結(jié)合，進(jìn)而下調(diào)癌基因和其他相關(guān)祀基因的轉(zhuǎn)錄，因此可W成 為腫瘤的有效治療藥物。
[0006] 本發(fā)明的再一目的是提供包含該類化合物作為活性成分的藥物組合物。
[0007] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下通式（I)所示的咪挫并化嗦類化合物或其 藥學(xué)上可接受的鹽：
[0008]
[0009]其中：
[0010] Ri為氨或C1-C6烷基；
[0011] R2為氨、徑基、氨基、面素或C1-C6烷基；
[001 引 r3為氨、C1-C6 烷基、-CN、NO2、G3a、-0R3a、-S(0) 2R3d、-S(0) 2NR3bR3c、-NR3bR3c、-N般6) C做R3d、-N(R36)s做 2R3d、-N(R36)c(0) 0 (R3d)、-N(R36)c做NR3bR3。、-N(R36)S(0) 2-G3a;
[0013]R36在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立的為氨或C1-C6烷基；
[0014]RSd在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立的為C1-C6烷基；
[0015]護(hù)3在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立的為芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或環(huán)締基，并且其各自 獨(dú)立的為未取代的或被1、2、3、4或5個r取代；
[001引 R4在每次出現(xiàn)時各自為獨(dú)立的氨、-C(0)0H、C1-C6烷基、-NRAbrA;
[0017]R4。和R4b在每次出現(xiàn)時各自為獨(dú)立的氨、C1-C6烷基；
[0018]R5為氨、徑基、氨基、面素或C1-C6烷基；
[001 引 X為不存在、CH2、C做、C做（0H)、（CH2)m0、（CH2)mS(0)n，其中n為0、l或2;或（CH2) mN(RY)，其中r為氨、C1-C3烷基、C1-C3面代烷基，（C2-C3亞烷基）-0H或未取代的環(huán)丙基； [0020]m為0或1;
[00引]r6為C1-C6烷基、烷氧基烷基、G6a、-G6a-NRhs(0)2-G6b、-G6a-NRh-(Cl-C3 亞燒 基）-G6\ -G6a-S(0)2-G6b或-(C1-C6亞烷基）-Gea;其中每一Gea或GSb獨(dú)立的為芳基、雜芳基、 雜環(huán)、環(huán)烷基或環(huán)締基，并且每一護(hù)3或G6b獨(dú)立的為未取代的或被1、2、3、4或5個Rm取代； [0022]r、r和Rm在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立的為C1-C6烷基、C2-C6締基、C2-C6烘基、面素、 C1-C6 面代烷基、氨基、-CN、-N02、-C00H、氧代、-ORh、-C(0)NRh-(C1-C3 亞烷基）-NRiRk、-NRhS (0)2-G6\ -NRh- (C1-C3 亞烷基）-G6\-S(0)2-G6\-OC(0)R\-OC(0)NRiRk、-SRh、-S(0)2炒、-S(0 )zNRiRk、-C(0)Rh、-C(0)單環(huán)雜環(huán)、-C(0)-單環(huán)雜芳基、-C(0)ORh、-C(0)NRiRk、-NRiRk、-N(Rh) C做R\ -N(Rh)S做2護(hù)、-N(Rh)C(0) 0 巧1)、-N(Rh)C(0)NRiRk、- (C1-C6 亞烷基）-0Rh、- (C1-C6 亞烷基）-〇C(0)R\ -(C1-C6 亞烷基）-0C(0)NRiRk、-(C1-C6 亞烷基）-S(0)2Rh、-(C1-C6 亞烷基）-S做2冊郵、-(C1-C6亞烷基）-C做Rh、- (C1-C6亞烷基）-C(0)ORh、- (C1-C6亞燒 基）-0C(0)NRiRk、-(C1-C6 亞烷基）-NRiRk、-(C1-C6 亞烷基）-N(Rh)C(0)R\ -(C1-C6 亞燒 基）-N(Rh)S做2護(hù)、-(C1-C6 亞烷基）-N(Rh)C做 0 (Ri)、- (C1-C6 亞烷基）-N(Rh)C做NRiRk、 或-(C1-C6亞烷基）-CN;
[002引Rh、Ri、Rk在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立的為氨、C1-C6烷基或C1-C6面代烷基；
[0024]R1在每次出現(xiàn)時獨(dú)立的為C1-C6烷基或C1-C6面代烷基；
[0025] 所述面素為氣、氯、漠或艦。優(yōu)選為氣、氯或漠。
[002引優(yōu)選地，在通式I化合物中，
[0027] Ri為氨或C1-C3烷基；
[002引 R2為氨、徑基、氨基、面素或C1-C3烷基；
[0029] r3為氨、C1-C3 烷基、-CN、NO2、G3a、-S(0) 2R3d、-S(0) 2NR3bR3c、-NR3bR3c、-N般6)C(0) R3d、-N(R36)s做 2R3d、-N(R3C)c(0)ο(R3d)、-N(R36)c做NR3bR3。、-N(R36)S(0) 2-G3a;
[0030] 滬、R3\護(hù)和Rse在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立的為氨或C1-C6烷基；
[0031] RSd在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立的為C1-C6烷基；
[0032] 護(hù)3在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立的為芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或環(huán)締基，并且其各自 獨(dú)立的為未取代的或被1、2、3、4或5個r取代；
[003引 R4在每次出現(xiàn)時各自為獨(dú)立的氨、-C(0) 0H、C1-C3烷基、-NRabrA;
[0034] 護(hù)3和R4嘴每次出現(xiàn)時各自為獨(dú)立的氨、C1-C3烷基；
[0035] R5為氨、徑基、氨基、面素或C1-C3烷基；
[003引X為不存在、CH2、C做、C做（0H)、（CH2)m0、（CH2)mS(0)n，其中n為0、l或2;或（CH2)mN(RY)，其中r為氨、C1-C3烷基、C1-C3面代烷基，（C2-C3亞烷基）-0H或未取代的環(huán)丙基；
[0037] m為 0 或 1 ;
[0038] R6為C1-C6 烷基、烷氧基烷基、Gsa、-G6a-NRhS做 2-G6\ -G6a-NRh- (C1-C3 亞燒 基）-G6\ -G6a-S(0) 2-G6b或-(C1-C6亞烷基）-Gea;其中每一Gea或GSb獨(dú)立的為芳基、雜芳基、 雜環(huán)、環(huán)烷基或環(huán)締基，并且每一護(hù)3或G6b獨(dú)立的為未取代的或被1、2、3、4或5個Rm取代；
[0039] RV、IT和R在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立的為C1-C3烷基、面素、氨 基、-CN、-N02、-C00H、-ORh、-C(0)NRh-(Cl-C3 亞烷基）-NRiRk、-NRhS(0)2-G6b、-NRh-(Cl-C3 亞烷基）-G6\-S(0) 2-G6\-OC(0)R\-OC做NRiRk、-SRh、-S做 2炒、-S(0) 2服郵、-C(0) Rh、-C(0) -單環(huán)雜環(huán)、-C(0) -單環(huán)雜芳基、-C(0)0Rh、-C(0)NRiRk、-NRiRk、-N(Rh)C(0) R\ -N(Rh)S(0) 2護(hù)、-N(Rh)C(0) 0 巧1)、-N(Rh)C(0)NRiRk、-C(0)NRJ;
[0040] Rh、Ri、Rk在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立的為氨、C1-C3烷基或C1-C3面代烷基；
[0041] R1在每次出現(xiàn)時獨(dú)立的為C1-C3烷基或C1-C3面代烷基；
[0042] 更優(yōu)選地，在通式I化合物中，
[004引 ri為氨或甲基；
[0044] R2為氨，徑基或甲基；
[0045] r3為氨、C1-C3 烷基、NO2、-S(0)2R3d、-NR3bR3c、-N(R3e)C(0)R3d、-N(R36) S做 2R3d、-N(R36)c(0) 0 (R3d)、-N(R36)s(0) 2-G3a;
[004引滬在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立的為氨、C1-C3烷基；
[0047] RSd在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立的為C1-C6烷基；
[004引滬在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立的為芳基、雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基或環(huán)締基，并且其各自 獨(dú)立的為未取代的或被1、2、3、4或5個r取代；
[0049] R4在每次出現(xiàn)時各自為獨(dú)立的氨、-C(0) 0H、-NR氣*;
[0050] 護(hù)3和R4嘴每次出現(xiàn)時各自為獨(dú)立的氨、C1-C3烷基；
[0051] R5為氨、徑基或甲基；
[005引X為不存在、CH2、C做、C做（0H)、（CH2)m0、（CH2)mS做n，其中n為0、l或2;或（CH2)mNH;
[0053]m為 0 或 1 ;
[0054] r6為C1-C6烷基、烷氧基烷基、G6a、-G6a-NRhs(0)2-G6b、-G6a-NRh-(Cl-C3 亞燒 基）-G6\ -G6a-S(0) 2-G6b或-(C1-C6亞烷基）-Gea;其中每一Gea或GSb獨(dú)立的為芳基、雜芳基、 雜環(huán)、環(huán)烷基或環(huán)締基，并且每一護(hù)3或G6b獨(dú)立的為未取代的或被1、2、3、4或5個Rm取代；
[0055] RV、IT和R在每次出現(xiàn)時各自獨(dú)立的為C1-C3烷基、面素、氨 基、-CN、-N02、-C00H、-ORh、-C(0)NRh-(C1-C3 亞烷基）-NR1RJ;<