一種紫杉醇類磷脂化合物、其藥物組合物及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是一種具有抗腫瘤作用的紫杉醇類磷脂化合物和其藥物組合物與用途，涉 及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 紫杉醇是一種生物堿，可以從植物中提取，也可進(jìn)行化學(xué)合成。紫杉醇是紅豆杉屬 植物中的一種復(fù)雜的次生代謝產(chǎn)物，也是目前所了解的唯一一種可以促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定 已聚合微管的藥物。研究表明，紫杉醇結(jié)合到聚合的微管上，不與未聚合的微管蛋白二聚體 反應(yīng)。細(xì)胞接觸紫杉醇后會(huì)在細(xì)胞內(nèi)積累大量的微管，這些微管的積累干擾了細(xì)胞的各種 功能，特別是使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂期，阻斷了細(xì)胞的正常分裂。通過(guò)Π-ΙΙΙ期臨床 研究，紫杉醇主要適用于卵巢癌和乳腺癌，對(duì)肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦 瘤也都有一定療效。
[0003] 紫杉醇雖然具有良好的抗腫瘤作用，但水溶性差，需采用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇 助溶，而聚氧乙烯蓖麻油可能導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)，患者用藥前需預(yù)服抗過(guò)敏藥物。有研究表明， 聚氧乙烯蓖麻油的應(yīng)用降低了紫杉醇的抗腫瘤活性，同時(shí)紫杉醇由于選擇性差，具有較強(qiáng) 的毒性作用，易產(chǎn)生耐藥性，無(wú)法透過(guò)血腦屏障等缺點(diǎn)。過(guò)敏反應(yīng)輕微癥狀為面潮紅、皮膚 反應(yīng)、心率略快、血壓稍降，嚴(yán)重反應(yīng)為血壓低、血管神經(jīng)性水腫、呼吸困難、全身尋麻疹等。 副作用有指趾麻木、一過(guò)性心動(dòng)過(guò)速和低血壓、關(guān)節(jié)和肌肉疼痛、消化道反應(yīng)、輕度脫發(fā)以 及膽紅素、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高等。
[0004] 紫杉醇及其類似物可以從植物中提取，也可進(jìn)行化學(xué)合成或半合成。紫杉醇或其 類似物用于腫瘤治療的最大缺陷是水溶性差，難以獲得高濃度的溶液。為了改善紫杉醇的 缺陷，許多研究機(jī)構(gòu)和企業(yè)對(duì)紫杉醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了改性，或者制成脂質(zhì)體等。另一方 面，紫杉醇及其類似物用于腫瘤治療存在副反應(yīng)大等缺陷。因此有必要通過(guò)對(duì)紫杉醇及其 類似物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，或者采用高效的載體系統(tǒng)，以達(dá)到提高藥物溶解性、靶向性，提高療 效，降低毒性，克服耐藥性的目的。
[0005] 脂質(zhì)體是一種新型藥物制劑，是抗癌藥物的重要載體。磷脂是構(gòu)成脂質(zhì)體的主要 化學(xué)成分，當(dāng)分散于水相時(shí)，分子中的疏水尾部?jī)A向于聚集在一起，避開水相，而親水頭部 暴露在水相中，形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的封閉囊泡，即脂質(zhì)體。作為載體時(shí)，疏水性藥物通 常在脂質(zhì)體的雙脂質(zhì)層中，親水性藥物在脂質(zhì)體內(nèi)的水相中。由于脂質(zhì)體膜的流動(dòng)性，導(dǎo)致 藥物易于滲漏出來(lái)，難以發(fā)揮良好的藥效。將藥物分子通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合到磷脂分子結(jié)構(gòu)中 構(gòu)成前藥，可以避免藥物滲漏。通過(guò)使紫杉醇類藥物活性基團(tuán)與磷脂之間的共價(jià)鍵斷裂，紫 杉醇類磷脂前藥分子或脂質(zhì)體緩慢釋放藥物。由于前藥分子釋放藥物的速度太慢，導(dǎo)致紫 杉醇類磷脂前藥或脂質(zhì)體藥效下降。
[0006] 本發(fā)明利用2分子的紫杉醇或其類似物活性結(jié)構(gòu)部分作為疏水尾通過(guò)易降解的 間隔臂與磷脂親水頭通過(guò)共價(jià)鍵相連，制備紫杉醇類磷脂化合物，可以使藥物快速釋放出 來(lái)；本發(fā)明的紫杉醇類磷脂化合物的溶解性顯著優(yōu)于紫杉醇及其衍生物；本發(fā)明將紫杉醇 類磷脂化合物制備成納米顆粒，具有脂質(zhì)體的特性，具有靶向性特點(diǎn)，用于腫瘤治療。這種 紫杉醇類磷脂化合物納米顆粒不僅是一種前藥，也是紫杉醇類藥物全新的藥物釋放載體， 具有靶向功能；本發(fā)明的紫杉醇類磷脂化合物及其脂質(zhì)體，經(jīng)酶、谷胱甘肽作用等降解，快 速釋放藥物，發(fā)揮藥效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 技術(shù)問(wèn)題：本發(fā)明的目的在于提供一種快速釋放紫杉醇類化合物，提高紫杉醇類 化合物溶解性和藥效的紫杉醇類磷脂化合物，同時(shí)提供一種基于該紫杉醇類磷脂化合物的 藥物組合物，以及該紫杉醇類磷脂化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0008] 技術(shù)方案：為了對(duì)化合物命名和定位，定義紫杉醇各原子的位置如下：
[0010] 本發(fā)明涉及的所有紫杉醇及其類似物或其磷脂化合物的母環(huán)均按照式（A)中的 位置進(jìn)行定義，且母核主要碳原子的構(gòu)型為：1S，2S，3R，4S，5R，7S，8S，10R，13S，2' R，3' S。
[0011] 本發(fā)明的紫杉醇類磷脂化合物，為下列通式（1)的化合物或所述通式（1)的化合 物與抗衡離子所形成的在藥學(xué)上可接受的鹽：
[0013] 式（1)中，&和1?2為間隔臂，是碳原子數(shù)為2~20的含有醚鍵的亞烷烴基、碳原子 數(shù)為1~20的氧基亞烷烴基、碳原子數(shù)為2~20的含有雙硫鍵-S-S-的亞烷烴基、碳原子 數(shù)為2~60的含有肽鍵的亞烷烴基、碳原子數(shù)為2~20的含有酯鍵的亞烷烴基、碳原子數(shù) 為2~20的含有腙鍵的亞烷烴基、或碳原子數(shù)為2~20不含雜原子的亞烷烴基/亞烯烴 基；L是2-氨基-2-羧基乙基、2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基陽(yáng)離子、2、3_二羥基丙基、 分子量為200-4000的無(wú)靶向端基的N-聚乙二醇-氨基乙基或分子量為200-4000的端基 為靶向基團(tuán)的N-聚乙二醇-氨基乙基；
[0014] 艮和1^是結(jié)構(gòu)為下列式（2)的紫杉醇類似物2'位取代基、式（3)的紫杉醇類似 物7位取代基或式（4)的紫杉醇類似物10位取代基，其中各碳原子的構(gòu)型均為：1S，2S，3R， 4S，5R，7S，8S，10R，13S，2' R，3' S :
[0015]
[0016] 式（2)、（3)、⑷中，R3是氫；R4是以下基團(tuán)中的任一種：苯甲酰基、C「C 6的烷基 羰基、c「c6的直鏈或支鏈的鹵代烷基羰基、C「(：6的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、c「c 6的直鏈或支鏈烯烴基羰基；R5是以下基團(tuán)中的任一種：乙?；?、Ci-Q的烷基羰基、（^-(：6的 直鏈或支鏈的鹵代烷基羰基、Ci-Q的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、C 的直鏈或支鏈 烯烴基羰基；r6是氫、c 的直鏈或支鏈的烷基、c 的烷基羰基、c 直鏈或支鏈的 鹵代烷基、Ci-Q的直鏈或支鏈的鹵代烷基羰基、c 直鏈或支鏈的含羥基的烷基/烷基 羰基、Ci-Q的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、C 的直鏈或支鏈烯烴基羰基、C ^(^的直 鏈或支鏈烷氧基亞甲基、苯氧基亞甲基或苯甲酯基亞甲基；R7是氫、乙?；?；-(：6的直鏈或 支鏈的烷基、Ci-Q的烷基羰基、C 的直鏈或支鏈的鹵代烷基、C 的直鏈或支鏈的鹵代 烷基羰基、Q-Ce的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、C 的直鏈或支鏈烯烴基羰基、C 的直鏈或支鏈烷氧基亞甲基、苯氧基亞甲基或苯甲酯基亞甲基；RS是氫、Ci-Q的烷基羰基、 的直鏈或支鏈的鹵代烷基羰基、C 的直鏈或支鏈烷基的三取代硅烷基、C 的直鏈 或支鏈烯烴基羰基、CfC6的直鏈或支鏈的含羥基的烷基羰基或二十二碳六烯羰基；R9是苯 甲酰基、叔丁基氧基羰基、叔丁基羰基、氫、Ci-Cw的直鏈或支鏈的烷基羰基、c 直鏈或 支鏈的鹵代烷基羰基、(；-(；的直鏈或支鏈的含羥基的/烷基羰基、C 的直鏈或支鏈烯烴 基羰基或二十二碳六烯羰基。
[0017] 本發(fā)明的紫杉醇類磷脂化合物中，Rx和Ry優(yōu)選紫杉醇2'位取代基、紫杉醇7位 取代基、紫杉醇10位取代基、多烯紫杉醇2'位取代基、多烯紫杉醇7位取代基、多烯紫杉醇 10位取代基。
[0018] 本發(fā)明紫杉醇類磷脂化合物的優(yōu)選方案中，抗衡離子是一種陽(yáng)離子，或一種陽(yáng)離 子和一種陰離子的組合。
[0019] 本發(fā)明紫杉醇類磷脂化合物的優(yōu)選方案中，端基為靶向基團(tuán)的N-聚乙二醇-氨基 乙基中，革G向基團(tuán)是葉酸、半乳糖、多肽、抗體、抗體片段、透明質(zhì)酸、無(wú)唾液酸糖蛋白、多糖、 核酸和擬肽中的任一種。
[0020] 本發(fā)明的紫杉醇類磷脂化合物可以按照以下方法制備，首先將紫杉醇或紫杉醇類 似物的羥基與二酸酐或羧酸反應(yīng)，制備得到含有羧基的中間體，然后進(jìn)一步將所述中間體 與親水部分在縮合試劑作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，即得到紫杉醇類磷脂化合物。
[0021] 本發(fā)明的藥物組合物，包括上述的紫杉醇類磷脂化合物或所述的紫杉醇類磷脂化 合物與藥效學(xué)上可接受的載體。
[0022] 本發(fā)明的藥物組合物是液體制劑、固體制劑、半固體制劑、膠囊劑、顆粒劑、凝膠 劑、注射劑、緩釋制劑或控釋制劑。
[0023] 本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選方案中，藥物組合物為粒徑10-1000納米的脂質(zhì)體納米 顆粒。
[0024] 本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選方案中，藥物組合物為粒徑10-1000納米的脂質(zhì)體納米 顆粒，該藥物組合物中還包括助劑。
[0025] 本發(fā)明藥物組合物的上述優(yōu)選方案中，助劑是磷脂、膽留醇的一種或兩種的組合。
[0026] 本發(fā)明的紫杉醇類磷脂化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，將紫杉醇類磷脂化合 物或其在藥學(xué)上可接受的鹽，與藥效學(xué)上可接受的載體制備成藥劑。
[0027] 本發(fā)明化合物可以異構(gòu)體的形式存在，而且通常所述的"本發(fā)明化合物"包括該化 合物的異構(gòu)體。本發(fā)明化合物可存在不對(duì)稱中心具有S構(gòu)型或R構(gòu)型，本發(fā)明包括所有可 能的立體異構(gòu)體以及兩種或多種異構(gòu)體的混合物。
[0028] 本發(fā)明還涉及含有作為活性成份的本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物和常規(guī)藥物助 劑的藥物組合物。通常本發(fā)明藥物組合物含有〇. 1-100重量％的本發(fā)明化合物。
[0029] 本發(fā)明化合物的藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。用于此目的時(shí)，如果 需要，可將本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑 結(jié)合，制成可作為人藥使用的適當(dāng)?shù)氖┯眯问交騽┝啃问健?br>[0030] 本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道 或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等。
[0031] 本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物的給藥途徑可為注射給藥。給藥劑型可以是 液體劑型、固體劑型。
[0032] 本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也可以是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種 微粒給藥系統(tǒng)。
[0033] 為了將給藥單元制成膠囊，將有效成分本發(fā)明化合物與上述的各種載體混合，并 將由此得到的混合物置于硬的明膠膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物制成微 囊劑，混懸于水性介質(zhì)中形成混懸劑，亦可裝入硬膠囊中或制成注射劑應(yīng)用。
[0034] 將本發(fā)明化合物制成注射用制劑，如溶液劑、混懸劑溶液劑、乳劑、凍干粉針劑，這 種制劑可以是含水或非水的，可含一種和/或多種藥效學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、粘合 劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑。
[0035] 由本發(fā)明化合物制成脂質(zhì)體納米顆粒，顆粒粒徑10-1000納米。
[0036] 由本發(fā)明化合物和助劑制成脂質(zhì)體納米顆粒，粒徑10-1000納米，使用的助劑磷 月旨，鍵合聚乙二醇的磷脂，端基是靶向基團(tuán)的鍵合聚乙二醇的磷脂或膽固醇中的一種或多 種，靶向基團(tuán)是葉酸、半乳糖、抗體、生物素、多肽、抗體、抗體片段、透明質(zhì)酸、無(wú)唾液酸糖蛋 白、多糖、核酸和擬肽。
[0037] 本發(fā)明的藥物組合物脂質(zhì)體納米顆粒是液體制劑、固體制劑、半固體制劑、膠囊 劑、顆粒劑、凝膠劑、注射劑、緩釋制劑或控釋制劑。
[0038] 從體外抗腫瘤活性篩選來(lái)看，本發(fā)明化合物表現(xiàn)良好的抗腫瘤活性。試驗(yàn)表明本 發(fā)明化合物的體內(nèi)毒性，小于紫杉醇、多烯紫杉醇。
[0039] 從體外抗腫瘤活性篩選來(lái)看，本發(fā)明化合物脂質(zhì)體納米顆粒表現(xiàn)良好的抗腫瘤活 性。試驗(yàn)表明本發(fā)明化合物的體內(nèi)毒性遠(yuǎn)小于紫杉醇、多烯紫杉醇。
[0040] 從體外降解速度來(lái)看，本發(fā)明化合物表現(xiàn)快速降解性。
[0041] 本發(fā)明的紫杉醇類磷脂化合物脂質(zhì)體納米顆粒的制備方