專利名稱：兩親性三嵌段共聚物－紫杉醇鍵合藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可生物降解的兩親性三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥及其制備方法。
背景技術(shù)：
紫杉醇是一種由太平洋紫杉-短葉紅豆杉的針葉和樹皮中提取的抗微管劑，自從Wani等人在1971年第一次分離并用化學(xué)和X射線結(jié)晶學(xué)方法確定了紫杉醇的結(jié)構(gòu)以來，I期臨床研究和II、III期臨床試驗顯示出對人類癌癥具有明顯的抗瘤作用。這一作用最初是在晚期卵巢和乳腺腫瘤中發(fā)現(xiàn)的，已有大量文獻報道它對小細胞和非小細胞肺癌、頭頸部癌和轉(zhuǎn)移黑素瘤有顯著作用。但是，用于臨床的主要難點是其化學(xué)結(jié)構(gòu)具有高脂性，幾乎不溶于水，在水中的溶解度僅為0.25μg mL-1。
目前臨床上使用的有代表性的紫杉醇制劑是將紫杉醇配制成濃縮溶液，即用EL(聚氧乙烯蓖麻油)和脫水乙醇(v/v，1∶1)混合液配制成濃度為7mmolL-1的紫杉醇溶液，給藥前用0.9％生理鹽水或5％葡萄糖稀釋到終濃度為0.35-1.4mmol L-1。這種配方可在4C密封情況下保持5年不變質(zhì)。但是在配制紫杉醇制劑時所需聚氧乙烯蓖麻油的用量要明顯高于配制其它藥品制劑所需的用量。這種乳液有毒性作用，包括血管舒張、呼吸困難和低血壓。而且，臨床試驗表明，幾乎在每一階段都會有患者對它表現(xiàn)出強烈的甚至是致命的過敏反應(yīng)。這些過敏反應(yīng)主要是聚氧乙烯蓖麻油導(dǎo)致的，紫杉醇本身并沒有致敏性。
為了解決紫杉醇的水溶性差和現(xiàn)行的紫杉醇制劑存在的過敏性問題，醫(yī)藥界一直在研制和開發(fā)紫杉醇的新劑型。理想的劑型應(yīng)具有劑量小，毒性小，副作用小、靶向緩釋等特點。人們?yōu)榇颂剿髁硕喾N紫杉醇藥物輸送系統(tǒng)，如注射用乳劑、脂質(zhì)體、環(huán)糊精絡(luò)合物，水溶性前藥，聚合物微米/納米粒子、膠囊等。其中聚合物納米粒子最具優(yōu)勢。用納米粒子作為藥物載體可實現(xiàn)靶向輸送、緩釋給藥的目的，這是因為小粒子可以進入很多大粒子難以進入的人體器官，并且由于EPR效應(yīng)可以被動靶向至腫瘤部位。上面所提到的納米粒子對腫瘤部位的靶向作用是由馬依達和馬慈穆喇(Matsumura Y.，MaedaH.Cancer Res.1986，6，6387-6392)提出的所謂EPR(enhanced permeabilityand retention)效應(yīng)來實現(xiàn)。和正常組織的脈管系統(tǒng)相比，腫瘤部位的毛細血管壁是疏松的，較大的分子特別是納米粒子可以滲透出來，而且一旦納米粒子從毛細血管中逃逸出來，就很難再重新回到血管中去，因為腫瘤組織中一般沒有淋巴系統(tǒng)，沒有免疫系統(tǒng)的攻擊，因而納米粒子在腫瘤部位可能停留很長的時間，這就是EPR效應(yīng)，即“增強的滲透和滯留效應(yīng)”。EPR效應(yīng)的結(jié)果，就是納米粒子可以在病變部位富集，因而也是一種“靶向”。相對于“免疫靶向”和“磁靶向”而言，它顯然是一種被動的靶向。然后，納米粒子通過內(nèi)吞作用進入癌細胞，并在細胞的溶酶體中各種酸性酶的作用下釋放藥物。另外，納米粒子能越過許多生物屏障到達病灶部位，如透過血腦屏障把藥物送到腦部，通過口服給藥可使藥物在淋巴結(jié)中富集等。兩親性嵌段共聚物在水介質(zhì)中自組裝形成的納米粒子，分布很窄，具有核殼結(jié)構(gòu)。憎水鏈段之間由于憎水相互作用而聚集形成粒子的內(nèi)核，親水鏈段則形成粒子的外殼，這些親水鏈段如聚乙二醇通常具有良好的生物相容性并對粒子分散在水中起立體穩(wěn)定作用，在水溶液中離解速度慢，因此可以達到藥物緩釋的目的。但是，傳統(tǒng)的物理包埋膠束控釋體系仍然存在缺陷，那就是動力學(xué)上的不穩(wěn)定。盡管由兩親性嵌段共聚物制備成的膠束的穩(wěn)定性同由低分子量的表面活性劑或脂質(zhì)體制成的膠束的穩(wěn)定性相比，有很大提高，但是藥物泄漏現(xiàn)象依然存在，特別是在進入人體內(nèi)后，在整個人體血液大環(huán)境下，一旦膠束崩潰，就會造成藥物暴釋，從而失去了原有的作用。
最近，聚合物鍵合藥的制備和研究受到大家的極大關(guān)注。所謂“聚合物鍵合藥”，就是將藥物分子用共價鍵結(jié)合到高分子上，制成一定的劑型，采用相應(yīng)的給藥方式，將高分子連同藥物送到病人體內(nèi)，在生理條件下，藥物分子從高分子上解離下來，發(fā)揮治療或診斷的作用。藥物與高分子鍵合后可以改善親油性藥物的親水性，在高分子的保護下，藥物可以免受生理環(huán)境中酶和免疫系統(tǒng)的攻擊，達到緩釋和長效的目的。需要特別指出的是，如果兩親性聚合物鍵合藥自組裝成膠束，藥物一般處于膠束的內(nèi)核，由于與高分子結(jié)合牢固，一般不會通過擴散從膠束中逃逸出來。所以它既具有傳統(tǒng)物理包埋膠束的優(yōu)點，又避免了因動力學(xué)上的不穩(wěn)定造成的藥物暴釋，從而可提高藥物的生物利用度和減少藥物的毒副作用。
發(fā)明人曾經(jīng)設(shè)計和合成了一種可生物降解的兩親性聚合物-紫杉醇前藥并且申請了中國專利(申請?zhí)?00410011176.3)。該前藥中的親水鏈段和生物降解高分子部分分別為聚乙二醇和脂肪族聚酯，紫杉醇通過其2′-或者7-羥基和共聚物聚酯段的端羧基以酯鍵相連接，由于和兩親性嵌段共聚物有著相似的結(jié)構(gòu)，該前藥能夠在水中自組裝成膠束。

發(fā)明內(nèi)容
在已有工作的基礎(chǔ)上，發(fā)明人所提供的聚合物-紫杉醇鍵合藥突破了每條分子鏈只能連接一個藥物分子的限制，這樣就提高了聚合物的載藥量，同時，該鍵合藥也可以在水中自組裝成納米膠束，它的殼層由具有良好親水性和生物相容性的聚乙二醇(PEG)鏈段組成，避免了血液循環(huán)中人體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，保證有充足的時間通過EPR效應(yīng)到達腫瘤部位，進而通過內(nèi)吞進入細胞并在細胞內(nèi)溶酶體中各種酸性酶的作用下釋放紫杉醇，最終實現(xiàn)藥物的高效靶向作用。因此，發(fā)明人所報道的兩親性聚合物鍵合藥及其自組裝成的納米膠束有望成為解決紫杉醇水溶性差和提高紫杉醇生物利用度的有效途徑。
本發(fā)明的目的之一是提供兩親性三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥，它的分子結(jié)構(gòu)為
其中親水性中間嵌段為分子量小于10000的聚乙二醇(PEG)；疏水性的兩端嵌段是脂肪族環(huán)酯與帶羧酸側(cè)基的嗎啉二酮的開環(huán)聚合產(chǎn)物聚酯酰胺(PLGG)，分子量2000～50000；紫杉醇通過它的2’-位或7-位的羥基與主鏈上的側(cè)羧基相連，紫杉醇在整個分子中的質(zhì)量含量為1～15％；由于具有雙親性分子結(jié)構(gòu)，它在水體系中可自組裝成納米膠束，制成相應(yīng)的制劑；該鍵合藥進入人體后，由于與紫杉醇相連的酯鍵的水解和分子主鏈的降解，釋放出紫杉醇，發(fā)揮紫杉醇的藥效。
本發(fā)明的另一目的是提供上述兩親性三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥的制備方法，包括以下步驟和條件(1)帶有側(cè)芐酯的兩親性生物降解三嵌段聚合物的制備在氬氣保護下的聚合反應(yīng)器中用苯或甲苯作溶劑，攪拌下對PEG共沸除水20～40分鐘，冷卻至室溫，減壓除去剩余溶劑；側(cè)芐酯的嗎啉二酮單體與脂肪族環(huán)酯單體的摩爾比為(1～50)∶(99～50)，稱取配比量的的脂肪族環(huán)酯單體和帶側(cè)芐酯的嗎啉二酮單體加入聚合反應(yīng)器中，混合均勻，加入催化劑辛酸亞錫(Sn(Oct)2)的甲苯溶液，側(cè)芐酯的嗎啉二酮單體與脂肪族環(huán)酯單體的總量與催化劑的摩爾比為1∶0.005～0.0002；經(jīng)氬氣多次換氣后密封，反應(yīng)在120～180℃下持續(xù)進行12～48小時；反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用1～2倍體積的氯仿溶解聚合產(chǎn)物，并用5～10倍體積的甲醇沉淀出聚合物，過濾，得到帶有側(cè)芐酯的兩親性生物降解三嵌段聚合物。
所述的脂肪族環(huán)酯單體是丙交酯、乙交酯和ε-己內(nèi)酯或它們的混合物。
所述的側(cè)芐酯的嗎啉二酮單體包括(3s)-3-[(芐氧羰基)乙基]嗎啉-2，5-二酮或(3s)-3-[(芐氧羰基)甲基]嗎啉-2，5-二酮。
(2)帶有側(cè)羧基兩親性生物降解三嵌段聚合物的制備帶有側(cè)芐酯的兩親性生物降解三嵌段聚合物溶于四氫呋喃中，氬氣氛圍下將鈀碳催化劑懸浮于甲醇中，二者一起加入高壓釜中，用氬氣多次換氣后，加氫至0.5～2.0MPa，20～70℃反應(yīng)12～60小時；反應(yīng)完后，用砂心漏斗將鈀碳過濾掉，濃縮后用乙醚沉淀，得到帶有側(cè)羧基的三嵌段聚合物，即帶有側(cè)羧基兩親性生物降解的聚酯酰胺-聚乙二醇-聚酯酰胺三嵌段共聚物。
所述的催化氫化所使用的混合溶劑中，四氫呋喃和甲醇的體積比為9/1～1/9，優(yōu)選5/1～2/1，所使用的鈀/碳催化劑中鈀的質(zhì)量含量為5～20％，催化劑中鈀與待脫除芐基的摩爾比為1～100％。
(3)兩親性可生物降解三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥制備在縮合劑二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和催化劑N，N-二甲基對氨基吡啶(DMAP)的存在下，以異氰酸酯處理過的二氯甲烷作為溶劑，帶有側(cè)羧基的聚酯酰胺-聚乙二醇-聚酯酰胺三嵌段共聚物與紫杉醇在0℃下進行酯化反應(yīng)，得到兩親性三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥，其中二環(huán)己基碳二亞胺的量是帶有側(cè)羧基的三嵌段聚合物重量的1～2倍，N，N-二甲基對氨基吡啶的量是帶有側(cè)羧基的三嵌段聚合物重量的0.5～2倍，紫杉醇的物質(zhì)的量是帶有側(cè)羧基的三嵌段聚合物重量的1～2倍。
本發(fā)明的有益效果本發(fā)明的兩親性三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥中，載體高分子是生物降解的，降解產(chǎn)物是二氧化碳和水，對人體無害；紫杉醇的質(zhì)量含量為1～15％，它通過酯鍵與高分子主鏈相連，酯鍵在人體條件下水解，釋放出紫杉醇，高分子主鏈的生物降解也促進紫杉醇的釋放；由于三嵌段共聚物載體具有兩親性，紫杉醇又接在疏水段上，本鍵合藥在水中能夠自組裝成納米膠束，紫杉醇被包裹在膠束的內(nèi)核，得到有效的保護，具有緩釋的效果；PEG鏈段處于膠束外圍，使納米粒子可望在血液循環(huán)中通過“增強的滲透和滯留效應(yīng)”(EPR)在腫瘤部位聚集，提高紫杉醇對腫瘤部位的靶向作用。因此，該雙親性聚合物-紫杉醇鍵合藥及其在水溶液中自組裝成的納米膠束可望成為解決紫杉醇水溶性差的問題和提高紫杉醇生物利用度的有效途徑。


圖1紫杉醇的分子結(jié)構(gòu)和可酯化羥基的位置。
圖2聚合物-紫杉醇鍵合藥在水介質(zhì)中通過自組裝形成的膠束的示意圖。
圖3帶有側(cè)羧基的兩親性生物降解三嵌段共聚物及其紫杉醇鍵合藥合成示意圖。
圖4帶有側(cè)芐酯的兩親性生物降解三嵌段共聚物的1H NMR譜圖。
圖5帶有側(cè)羧基的兩親性生物降解三嵌段共聚物的1H NMR譜圖。
圖6聚合物-紫杉醇鍵合藥和純紫杉醇的1H NMR譜圖對照(a)純紫杉醇；(b)聚合物-紫杉醇鍵合藥。
圖7聚合物-紫杉醇鍵合藥制備各階段產(chǎn)物的GPC圖(a)帶有側(cè)芐酯的兩親性生物降解三嵌段共聚物；(b)帶有側(cè)羧基的兩親性生物降解三嵌段共聚物；(c)聚合物-紫杉醇鍵合藥。
具體實施例方式實施例1(1)聚(丙交酯-(3s)-3-[(芐氧羰基)乙基]嗎啉-2，5-二酮)-聚乙二醇-聚(丙交酯-(3s)-3-[(芐氧羰基)乙基]嗎啉-2，5-二酮)三嵌段共聚物的制備在高純氬氣保護下的聚合瓶中用苯作溶劑，磁攪拌下對73mg PEG(Mn＝4600)共沸除水30分鐘，冷卻至室溫，剩余的溶劑減壓下除去，687mg高純丙交酯，105mg(3s)-3-[(芐氧羰基)乙基]嗎啉-2，5-二酮加入聚合瓶中，并混合均勻，0.17mL Sn(Oct)2(3.05×10-2mol L-1)甲苯溶液通過注射器加入聚合瓶中經(jīng)氬氣多次換氣后封管，反應(yīng)在130℃下持續(xù)進行48小時。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用少量氯仿溶解聚合產(chǎn)物，并用大量的甲醇沉淀，過濾，干燥至恒重，得到本步驟的產(chǎn)物。產(chǎn)率56.4％，由凝膠透過色譜測定得知，該產(chǎn)物的重均分子量17000，多分散指數(shù)1.35，氨基酸含量為5.3％。其核磁譜圖見圖4。
(2)聚(丙交酯-(羥基乙酸-谷氨酸))-聚乙二醇-聚(丙交酯-(羥基乙酸-谷氨酸))嵌段共聚物的制備將300mg實施例1(1)所獲得的聚合物溶解在30mL四氫呋喃中，然后將聚合物溶液和30mL鈀/碳甲醇懸浮液一起加入到高壓反應(yīng)釜中，加氫氣到1.2MPa，在50℃和磁攪拌下反應(yīng)48小時。過濾掉鈀/碳，濃縮后用乙醚沉降，過濾，得到本步驟的產(chǎn)物。對其室溫下真空干燥。通過凝膠滲透色譜測定其分子量，和脫保護前的聚合物分子量相比沒有明顯變化，證明在聚合物分子的主鏈在脫保護過程中沒有發(fā)生降解。其核磁譜圖見附圖5。
(3)聚合物-紫杉醇鍵合藥的制備在加熱和超聲條件下將100mg聚乙二醇-聚(丙交酯-(羥基乙酸-谷氨酸))嵌段共聚物溶于用異氰酸酯處理并蒸餾過的二氯甲烷中，再將33mg紫杉醇溶于該溶液，冷卻至0℃后加入5mg DCC和3mg DMAP，冰水浴和磁攪拌下反應(yīng)24小時，再將反應(yīng)瓶放入4℃冰箱反應(yīng)4天；反應(yīng)完后，用G4砂心漏斗將反應(yīng)生成的不溶解副產(chǎn)物過濾掉，再將濾液濃縮后用大量甲醇沉淀出產(chǎn)物，離心分離，并用甲醇洗滌三次，真空干燥，得到兩親性三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥。羧基轉(zhuǎn)化率為91.6％。所得兩親性三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥和純紫杉醇的核磁對照譜圖見附圖6。
制備過程中各階段產(chǎn)物的GPC圖見圖7。GPC分析使用Waters 410GPC儀器，在25℃進行，流動相是三氯甲烷，流速為1.0ml/min。所用的色譜柱為waters公司的Styragel柱(HT6E，HT3)，檢測儀為示差折射儀。
實施例2(1)聚(丙交酯-(3s)-3-[(芐氧羰基)甲基]嗎啉-2，5-二酮)-聚乙二醇-聚(丙交酯-(3s)-3-[(芐氧羰基)甲基]嗎啉-2，5-二酮)三嵌段共聚物的制備。
在高純氬氣保護下的聚合瓶中用苯作溶劑，磁攪拌下對74mg PEG(Mn＝4600)共沸除水30分鐘，冷卻至室溫，剩余的溶劑減壓下除去，725mg高純丙交酯，106mg(3s)-3-[(芐氧羰基)甲基]嗎啉-2，5-二酮加入聚合瓶中，并混合均勻，0.18mL Sn(Oct)2(3.05×10-2mol/L)甲苯溶液通過注射器加入聚合瓶中經(jīng)氬氣多次換氣后封管，反應(yīng)在130℃下持續(xù)進行48小時。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用少量氯仿溶解聚合產(chǎn)物，并用大量的甲醇沉淀，過濾，得到本步驟的產(chǎn)物。對其真空干燥，產(chǎn)率60.1％，由凝膠滲透色譜測定得知，其重均分子量18000，多分散指數(shù)1.37，氨基酸含量為5.9％。
(2)聚(丙交酯-(羥基乙酸-天冬氨酸))-聚乙二醇-聚(丙交酯-(羥基乙酸-天冬氨酸))嵌段共聚物的制備將300mg實施例2(1)所獲得的聚合物溶解在30mg四氫呋喃中，然后將聚合物溶液和30mL鈀/碳甲醇懸浮液一起加入到高壓反應(yīng)釜中，加氫氣到1.2MPa，在50℃和磁攪拌下反應(yīng)48小時。過濾掉鈀/碳，濃縮后用乙醚沉降，過濾，得到本步驟的產(chǎn)物。室溫下真空干燥。通過凝膠滲透色譜測定脫保護后聚合物的分子量，和脫保護前的聚合物分子量相比沒有明顯變化，證明聚合物分子的主鏈在脫保護過程中沒有發(fā)生降解。
(3)聚合物-紫杉醇鍵合藥的制備在加熱和超聲條件下將130mg聚乙二醇-聚(丙交酯-(羥基乙酸-天冬氨酸))嵌段共聚物溶于用異氰酸酯處理并蒸餾過的二氯甲烷中，再將44mg紫杉醇溶于該溶液，冷卻至0℃后加入6.5mg DCC和4mg DMAP，冰水浴和磁攪拌下反應(yīng)24小時，再將反應(yīng)瓶放入4℃冰箱反應(yīng)4天；反應(yīng)完后，用G4砂心漏斗將反應(yīng)生成的不溶解副產(chǎn)物過濾掉，再將濾液濃縮后用大量甲醇沉淀出產(chǎn)物，離心分離，并用甲醇洗滌三次，真空干燥，得到兩親性三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥。羧基轉(zhuǎn)化率為90.8％。
實施例3制備步驟和條件同實施例1，但第一步聚合所用的脂肪族環(huán)酯單體是600mg丙交酯和100mg乙交酯的混合物。
實施例4制備步驟和條件同實施例2，但第一步聚合所用的脂肪族環(huán)酯單體是600mg丙交酯和125mg乙交酯的混合物。
實施例5制備步驟和條件同實施例1，但第一步聚合所用的脂肪族環(huán)酯單體是500mg丙交酯和200mgε-己內(nèi)酯的混合物。
實施例6制備步驟和條件同實施例2，但第一步聚合所用的脂肪族環(huán)酯單體是500mg丙交酯、100mg乙交酯和100mgε-己內(nèi)酯的混合物。
權(quán)利要求
1.兩親性三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥，其特征在于，其分子結(jié)構(gòu)為 其中親水性中間嵌段為聚乙二醇(PEG)；疏水性的兩端嵌段是脂肪族環(huán)酯與帶羧酸側(cè)基的嗎啉二酮的開環(huán)聚合產(chǎn)物聚酯酰胺(PLGG)；紫杉醇通過它的2’-位或7-位的羥基與主鏈上的側(cè)羧基相連。
2.如權(quán)利要求1所述的兩親性三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥，其特征在于，親水性中間嵌段為分子量小于10000的聚乙二醇(PEG)；疏水性的兩端嵌段是脂肪族環(huán)酯與帶羧酸側(cè)基的嗎啉二酮的開環(huán)聚合產(chǎn)物聚酯酰胺(PLGG)的分子量為2000～50000；紫杉醇在鍵合藥中的質(zhì)量含量為1～15％。
3.如權(quán)利要求1所述的兩親性三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥的制備方法，其特征在于合成步驟和條件如下(1)帶有側(cè)芐酯的兩親性生物降解三嵌段聚合物的制備在氬氣保護下的聚合反應(yīng)器中用苯或甲苯作溶劑，攪拌下對PEG共沸除水20～40分鐘，冷卻至室溫，減壓除去剩余溶劑；稱取的脂肪族環(huán)酯單體和帶側(cè)芐酯的嗎啉二酮單體加入聚合反應(yīng)器中，混合均勻，帶側(cè)芐酯嗎啉二酮單體與脂肪族環(huán)酯單體的摩爾比為(1～50)∶(99～50)；加入催化劑辛酸亞錫(Sn(Oct)2)的甲苯溶液，帶側(cè)芐酯嗎啉二酮單體與脂肪族環(huán)酯單體的總量與催化劑的摩爾比為1∶0.005～0.0002；經(jīng)氬氣多次換氣后密封，反應(yīng)在120～180℃下持續(xù)進行12～48小時；反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)體系冷卻至室溫，用1～2倍體積的氯仿溶解聚合產(chǎn)物，并用5～10倍體積的甲醇沉淀出聚合物，過濾，得到帶有側(cè)芐酯的兩親性生物降解三嵌段聚合物；所述的脂肪族環(huán)酯單體是丙交酯、乙交酯和ε-己內(nèi)酯或它們的混合物；所述的帶側(cè)芐酯的嗎啉二酮單體包括(3s)-3-[(芐氧羰基)乙基]嗎啉-2，5-二酮或(3s)-3-[(芐氧羰基)甲基]嗎啉-2，5-二酮；(2)帶有側(cè)羧基兩親性生物降解三嵌段聚合物的制備把帶有側(cè)芐酯的兩親性生物降解三嵌段聚合物溶于四氫呋喃中，氬氣氛圍下將鈀碳催化劑懸浮于甲醇中，二者一起加入高壓釜中，用氬氣多次換氣后，加氫至0.5～2.0MPa，20～70℃反應(yīng)12～60小時；反應(yīng)完后，用砂心漏斗將鈀碳過濾掉，濃縮后用乙醚沉淀，得到帶有側(cè)羧基的三嵌段聚合物，即帶有側(cè)羧基兩親性的聚酯酰胺-聚乙二醇-聚酯酰胺三嵌段共聚物；所述的四氫呋喃和甲醇的體積比為9/1～1/9，所使用的鈀/碳催化劑中鈀的質(zhì)量含量為5～20％，催化劑中鈀與待脫除芐基的摩爾比為1～100％；(3)兩親性可生物降解三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥制備在縮合劑二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和催化劑N，N-二甲基對氨基吡啶(DMAP)的存在下，以異氰酸酯處理過的二氯甲烷作為溶劑，帶有側(cè)羧基的三嵌段聚合物與紫杉醇在0℃下進行酯化反應(yīng)，得到兩親性三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥；其中二環(huán)己基碳二亞胺的量是帶有側(cè)羧基的三嵌段聚合物重量的1～2倍，N，N-二甲基對氨基吡啶的量是帶有側(cè)羧基的三嵌段聚合物重量的0.5～2倍，紫杉醇的物質(zhì)的量是帶有側(cè)羧基的三嵌段聚合物重量的1～2倍。
4.一種如權(quán)利要求3所述的兩親性三嵌段共聚物-紫杉醇鍵合藥的制備方法，其特征在于所述的步驟(2)中的四氫呋喃和甲醇的體積比為5/1～2/1。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種可生物降解的兩親性三嵌段共聚物－紫杉醇鍵合藥及其制備方法。聚乙二醇(PEG)作為大分子引發(fā)劑，通過L－丙交酯，乙交酯或者ε－己內(nèi)酯和功能化的嗎啉－2，5－二酮衍生物的無規(guī)共聚得到帶有側(cè)芐酯的三嵌段共聚物；通過催化氫化將芐酯轉(zhuǎn)化為羧基；共聚物的側(cè)羧基和紫杉醇的2′－或7－羥基反應(yīng)得到兩親性三嵌段共聚物－紫杉醇鍵合藥。該鍵合藥在水中能夠自組裝成納米膠束，納米粒子可望在血液循環(huán)中通過“增強的滲透和滯留效應(yīng)”(EPR)在腫瘤部位聚集，提高紫杉醇對腫瘤部位的靶向作用。因此，該兩親性聚合物－紫杉醇鍵合藥及其在水溶液中自組裝成的納米膠束可望成為解決紫杉醇水溶性差的問題和提高紫杉醇生物利用度的有效途徑。
文檔編號C08G65/32GK1840199SQ200610016559
公開日2006年10月4日 申請日期2006年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月24日
發(fā)明者景遐斌, 關(guān)會立, 陳學(xué)思, 謝志剛, 呂常海 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所