卵磷脂作為紫杉醇及其衍生物注射劑藥物組合及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
[0002] 本發(fā)明涉及卵磷脂作為紫杉醇及其衍生物注射液溶劑的制備工藝技術(shù)和應(yīng)用。該 制劑技術(shù)經(jīng)用乙醇溶解卵磷脂和紫杉醇類藥物后，制成注射液，將這種組合藥液直接加入 到輸注的溶液中使用。 技術(shù)背景
[0003] 紫杉醇（Taxol)和多西紫杉醇（Docetaxel，Taxotere，商品名：泰索蒂，多西他賽） 是治療多種腫瘤的一線藥物，例如非小細(xì)胞肺癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、胃癌、前列腺癌、頭 頸部腫瘤。紫杉醇是天然產(chǎn)物，多西紫杉醇是半合成的紫杉醇的衍生物，其水溶性較紫杉 醇有了明顯的提高。目前紫杉醇和多西紫杉醇注射液均采用吐溫80或同類物聚氧乙烯蓖 麻油作為增溶劑，紫杉醇水溶性低，使用的同類物聚氧乙烯蓖麻油的量多（30mg紫杉醇/ 2500mg)，多西紫杉醇紫杉醇水溶性高，使用的吐溫80量少（20mg紫杉醇/ 500mg)。至今已 有上百種新的紫杉醇衍生物的研制報道，但大多數(shù)化合物仍不溶解于水，需要增溶劑才能 制成可用的注射液。最常用的增溶劑是陰離子表面活性劑吐溫80或同類物聚氧乙烯蓖麻 油。吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油可引起過敏反應(yīng)，病人會產(chǎn)生皮疹，頭疼，血管擴(kuò)張，皮膚朝 紅，血壓下降、胸悶、支氣管痙攣，關(guān)節(jié)疼痛等過敏反應(yīng)癥狀。為了減少和避免聚氧乙烯醚蓖 麻油引起的副作用，很多實驗室在研究新的制劑技術(shù)。紫杉醇-蛋白質(zhì)納米藥物已經(jīng)獲得 FDA批準(zhǔn)，目前僅用于治療耐藥的乳腺癌。幾年前，已有很多國內(nèi)外的藥廠和實驗室研制成 功了紫杉醇脂質(zhì)體制劑，但至今沒有被FDA或他國的藥政批準(zhǔn)使用，唯獨中國批準(zhǔn)使用。目 前美國BMS藥廠在研制AI-850新的助溶劑，目的是代替吐溫80或聚氧乙烯醚蓖麻油。
[0004] 卵磷脂是一種混合物，由磷脂酰膽堿、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺以及磷脂酸組 成，存在于動植物組織以及卵黃之中，是一組黃褐色的油脂性物質(zhì)。卵磷脂是細(xì)胞膜的組成 部分，對于人類來說沒有毒性，沒有過敏反應(yīng)。已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)屬于安全級物質(zhì)。卵磷脂 是油脂性物質(zhì)，在水中不溶解，經(jīng)過水合作用，卵磷脂可以用于制備脂質(zhì)體，在水溶液中形 成微粒和雙層分子結(jié)構(gòu)。卵磷脂一種具有兩性特征的表面活性劑，對多種藥物有增溶作用。
[0005] 如上述，卵磷脂在水中不溶解，并在水中形成油點微粒，如用卵磷脂制備靜脈注射 齊U，需要制成微小顆粒，否則大的微?？啥氯?，引起嚴(yán)重的栓塞反應(yīng)。因此，在用卵磷脂 制作靜脈注射藥物時需要把卵磷脂經(jīng)過脂質(zhì)體工藝和高壓剪切技術(shù)，制成符合要求的納米 或微米顆粒才能使用。如用卵磷脂制作脂肪乳，其微粒不得超過一微米，藥物脂質(zhì)體最大粒 徑不許超過5微米。不經(jīng)過脂質(zhì)體工藝或高壓剪切技術(shù)，將卵磷脂溶解在水溶液中，或?qū)⒉?合適濃度的卵磷脂溶液加入到水溶液中均可形成粒徑很大的油滴，靜脈注射可引起血管阻 塞，引起嚴(yán)重的反應(yīng)。本專利解決了將卵磷脂溶液直接加入到輸注的液體中，形成1微米以 下的微粒的技術(shù)。并對紫杉醇及其衍生物有很好的增溶作用和穩(wěn)定作用。可以制成供病人 使用的注射用藥物。發(fā)明的技術(shù)要解決（1)藥物注射液中的卵磷脂加入到輸注的液體中能 自動分散成小微粒，（2)對藥物有增溶作用，即藥物注射液中的藥物部分不產(chǎn)生析出。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明是將卵磷脂、紫杉醇及其衍生物和溶劑三種物質(zhì)組合成注射液，直接將注 射液加入到輸注的液體中使用，不需要采用制備脂質(zhì)體工藝和高壓剪切技術(shù)，注射液在輸 注的液體中自動分散成符合要求微白色乳劑，微粒在100-900納米之間，或根據(jù)要求制備 多種微粒符合要求的注射液。注射液中成分穩(wěn)定，生產(chǎn)工藝簡單，無過敏反應(yīng)。
[0007] 卵磷脂采用大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂,溶劑采用無水乙醇、異丙醇,優(yōu)選無水乙 醇。卵磷脂易溶解在乙醇、異丙醇有機(jī)溶劑中，溶解度可達(dá)60%。實驗發(fā)現(xiàn)，用乙醇配制的 卵磷脂溶液加入到水溶液后，形成的微粒大小與卵磷脂在有機(jī)溶劑中的濃度成比例，濃度 高，形成的微粒大，濃度低，形成的微粒小。很小的濃度變化均可引起粒徑的明顯變化，不同 濃度卵磷脂形成的微粒如下表。
[0008] 表：不同卵磷脂濃度在水中形成的微粒粒徑
[0009]
【主權(quán)項】
1. 一種紫杉醇及其衍生物注射液的藥物組合，該組合注射液由卵磷脂、有機(jī)溶劑，和藥 物組成。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1，藥用有機(jī)溶劑為：無水乙醇和異丙醇，優(yōu)選無水乙醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1，卵磷脂為：注射級別大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3,卵磷脂濃度為在15%以下，優(yōu)選8%以下。進(jìn)一步的優(yōu)選依每個化 合物的特性而定。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1,藥物為紫杉醇及其衍生物。
6. 根據(jù)權(quán)利1~5,組合的紫杉醇類化合物注射液，其應(yīng)用為治療癌癥的藥物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了卵磷脂作為紫杉醇及其衍生物增溶劑，用于制備藥用注射液的工藝技術(shù)和應(yīng)用。該制劑技術(shù)將紫杉醇及其衍生物與卵磷脂和乙醇或異丙醇組合使用。經(jīng)用乙醇溶解卵磷脂和紫杉醇類藥物后，制成注射液，將這種組合藥液直接加入到輸注的液體中使用。本發(fā)明用卵磷脂作為紫杉醇類藥物注射液的增溶劑，生產(chǎn)工藝簡單，不需要制備脂質(zhì)體和高壓剪切工藝，注射液自動形成符合要求的乳劑，使用方便，性質(zhì)穩(wěn)定。無過敏反應(yīng)。
【IPC分類】A61P35-00, A61K9-08, A61K47-24, A61K31-337
【公開號】CN104644548
【申請?zhí)枴緾N201310591320
【發(fā)明人】雷曉光, 張秀國
【申請人】北京諾普德醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年11月22日