鴉膽苦醇衍生物及其在炎癥和免疫功能紊亂疾病中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一類(lèi)一氧化氮供體鴉膽苦醇衍生物或其醫(yī)學(xué) 上可接受的鹽，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們?cè)谥苽淇寡缀兔庖咭种扑幬镏械膽?yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 苦木素是一類(lèi)具有廣泛藥理活性的天然產(chǎn)物，活性包括抗腫瘤，抗瘧疾，抗炎，殺 蟲(chóng)等，但是其一般具有很強(qiáng)的毒性。苦木素中鴉膽亭曾作為抗腫瘤藥物進(jìn)入臨床研究，然 而體內(nèi)嚴(yán)重的毒性是其失敗的原因之一。如何能提高或保持活性的同時(shí)，降低毒性是將 苦木素類(lèi)化合物用于臨床的關(guān)鍵。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道（I.H.Hall，K.H.Leeandetc，J.Pharm. Sci，1983; 72:1282)，苦木素類(lèi)天然產(chǎn)物鴉膽苦醇能穩(wěn)定溶酶體膜，減少水解酶的釋放，從 而降低對(duì)周?chē)M織的損傷。在大鼠體內(nèi)炎癥模型上，鴉膽苦醇（brusatol)表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗 炎活性，活性遠(yuǎn)優(yōu)于吲哚美辛。然而，鴉膽苦醇具有很強(qiáng)的毒性，限制了其應(yīng)用。
[0003] N0是內(nèi)源性化合物，其具有廣泛的生理作用。研究表明，在細(xì)胞水平，體內(nèi)持續(xù)低 濃度的N0(無(wú)論是內(nèi)源性的還是外源性的）可抑制細(xì)胞凋亡，對(duì)細(xì)胞有保護(hù)和促進(jìn)生長(zhǎng)的 作用。在免疫疾病研究中，多數(shù)學(xué)者傾向于內(nèi)源性N0可參與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程， 具有免疫調(diào)節(jié)活性，可以調(diào)節(jié)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，抑制血小板、白細(xì)胞的聚集，抑制T 細(xì)胞增殖，提高NK細(xì)胞活性等的作用。目前，根據(jù)已有的研究表明，N0供體（即擁有釋放 N0能力的分子或基團(tuán)）與NSAID偶聯(lián)生成的一氧化氮供體非留體類(lèi)抗炎藥（N0-NSAID)，在 保持或增加NSAID療效（如抗血小板活性增加）的同時(shí)，可以明顯降低NSAID的不良反應(yīng) (如胃腸道及心血管不良反應(yīng)）。然而N0也具有雙重作用，一方面體內(nèi)適量?jī)?nèi)源性N0有抑 制炎癥的作用；另一方面炎癥過(guò)程中iNOS(誘導(dǎo)性一氧化氮合酶）激活，合成過(guò)量的N0又 會(huì)進(jìn)一步加重炎癥。
[0004] 因此，將N0供體與鴉膽苦醇偶聯(lián)，得到一氧化氮供體型衍生物，人為可控的在體 內(nèi)炎癥初期，產(chǎn)生少量的N0,發(fā)揮類(lèi)似內(nèi)皮源性N0作用，來(lái)抑制炎癥，從而抑制iNOS過(guò)度 表達(dá)。同時(shí)持續(xù)低濃度的N0也能提高細(xì)胞在鴉膽苦醇的毒性作用下的存活率，發(fā)揮降低毒 性的作用。
[0005] 目前，現(xiàn)有技術(shù)中未見(jiàn)關(guān)于對(duì)N0供體型鴉膽苦醇衍生物或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽， 用于治療炎癥和免疫功能紊亂等疾病的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0006] 本發(fā)明是為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點(diǎn)提出的，其所解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一類(lèi) 活性高且毒副作用小的鴉膽苦醇類(lèi)衍生物。
[0007] 為此，本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)新化合物，S卩，如通式I所示的一氧化氮供體型鴉膽苦醇 衍生物：
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 通式I所示的鴉膽苦醇衍生物：
其中，Ri、R2、R4獨(dú)立的選自H、
取代的呋咱環(huán)， 其中，取代的呋咱環(huán)選自
其中，U選自其中，t與先導(dǎo)物上0連接，R6選自C2_6烷基、C2_4OC2_4烷 基、C2_6烯基、C2_6炔基、取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基選自&_ 6烷基，Xi選 自0或NH，t選自丁二?；蜞彵蕉柞；?； l2選自r7、-r7-x2-y2-、y2，其中，Y2與先導(dǎo)物上0連接，R7選自取代或未取代的苯基，其 中所述苯基的取代基選自心_6烷基，X2選自0或NH，Y2選自丁二酰基或鄰苯二甲?；? R3選自O(shè)H、OCH3、取代的呋咱環(huán)， 其中取代的呋咱環(huán)選自
其中R9選自C2_6烷基、C2_4OC2_4烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、取代或未取代的苯基，其中所 述苯基的取代基選自Cm烷基； L3選自-0-R1(l-0-或0,其中R1(l選自取代或未取代的苯基，其中所述苯基的取代基選自 C卜6烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（la)所示的化合物：
其中，R3選自〇H、0CH3,Q選自-K-Xi-Yf，其中，Yi與先導(dǎo)物上0連接，R6選自C2_6烷 基，C2_40C2_4烷基，C2_6炔基，-〇-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -m-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、 2、3、4，-p-Ph- (CH2)n-、其中n=0、1、2、3、4 $選自0,Yi選自丁二?；蜞彵蕉柞；?。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（lb)所示的化合物：
其中，R3選自O(shè)H、OCH3,L2選自R7、-r7-x2-y2-、Y2，其中，Y2與先導(dǎo)物上0連接，R7選 自-〇-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -m-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -p-Ph-(CH2)n-、其 中n=0、l、2、3、4 ;X2選自0，Y2選自丁二酰基或鄰苯二甲?；?br>4. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（Ic)所示的化合物：
其中，U選自-WIV，其中，t與先導(dǎo)物上0連接，R6選自C2_6烷基，C2_40C2_4烷基，C2_6 炔基，_(CH2)n-o-Ph-、其中n=0、1、2、3、4廣(CH2)ni-Ph-、其中n=0、1、2、3、4廣(CH2)n-p-Ph-、 其中n=0、1、2、3、4，其中，苯基所連CH2均與Xi相連；Xi選自0,Yi選自丁二酰基或鄰苯二甲 ?；?br>5. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（Id)所示的化合物：
其中，L2選自-Y2-X2-R7-，其中，Y2與先導(dǎo)物上0連接，R7選自- (CH2)n-〇-Ph-、其中n=0、 1、2、3、4, -(CH2)n-m-Ph-、其中n=0、l、2、3、4, -(CH2)n-p-Ph-、其中n=0、l、2、3、4,其中，苯基 所連CH2均與X2相連；X2選自0,Y2選自丁二?；蜞彵蕉柞；?。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（Ie)所示的化合物：
其中，R9 選自 c2_6 烷基，C2_4OC2_4 烷基，C2_6 炔基，-(CH2)n-〇-Ph-、其中n=0、l、2、3、 4，- (CH2)n-m-Ph-、其中n=0、1、2、3、4，- (CH2)n-p-Ph-、其中n=0、1、2、3、4，其中，苯基所連CH2 均通過(guò)0與先導(dǎo)物相連。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（If)所示的化合物：
其中，L3選自-o-r1q-o-或0， 其中，&。選自 _(CH2)n-〇-Ph-、其中n=0、l、2、3、4, -(CH2)n-m-Ph-、其中n=0、l、2、3、 4, -(CH2)n-p-Ph-、其中n=0、l、2、3、4,其中，苯基所連CH2均通過(guò)0與先導(dǎo)物相連。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（Ig)所示的化合物：
其中，&選自H、
U選自-R^Xi-Yi-，其中，Yi均與先導(dǎo)物上0相連，1?6選 自C2_6 烷基，C2_40C2_4 烷基，C2_6 炔基，-〇-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -m-Ph-(CH2)n-、其 中n=0、l、2、3、4, -p-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4,其中，苯基所連CH2 均與Xi相連；Xi選 自〇，1選自丁二酰基或鄰苯二甲?；?。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物是通式（Ii)所示的化合物：
其中，&選自HL2選自-R7-X2-Y2-、Y2，其中，Y2均與先導(dǎo)物上0相連，R7
J 選自-〇-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -m-Ph-(CH2)n-、其中n=0、l、2、3、4, -p-Ph-(CH2)n-、 其中n=0、l、2、3、4,其中，苯基所連CH2均與X2相連；X2選自0;Y2選自丁二?；蜞彵蕉? 酰基。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的一氧化氮供體型鴉膽苦醇衍生物或其醫(yī)學(xué)上可接 受的鹽，其特征在于，化合物選自：


11. 一種藥物組合物，由有效劑量的權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)學(xué)上可 接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或輔料組成。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物選自片劑、膠囊、 丸劑、注射劑。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物選自緩釋制劑、控 釋制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。
14. 權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、鹽的水合物或前體藥 物在制備炎癥和/或免疫抑制藥物中的應(yīng)用。
15. 權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的化合物或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽、在制備炎癥和/或免 疫紊亂相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的應(yīng)用，其中炎癥和免疫紊亂相關(guān)疾病包括：類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡綜合癥、支氣管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛皮 癬、濕疹、燒傷、皮炎、炎性腸病、克勞恩病、胃炎、過(guò)敏性腸綜合癥、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬 化癥、自身免疫性腦脊髓炎、結(jié)腸直腸癌、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎、甲狀腺炎、風(fēng)濕熱、牙齦炎、牙周炎 口腔潰瘍、腎炎、損壞后發(fā)生的腫脹、心肌缺血、各種感染性肺炎、理化性肺炎以及變態(tài)反應(yīng) 性肺炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、痙攣性肛部痛和直腸裂、肝膽囊炎、膽管炎硬化性膽管炎、 原發(fā)性膽汁性肝硬變和膽囊炎。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)鴉膽苦醇衍生物及其在炎癥和免疫功能紊亂疾病中的用途。具體涉及一類(lèi)一氧化氮供體鴉膽苦醇衍生物或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽，含有這些衍生物的藥用組合物以及它們?cè)谥苽淇寡缀兔庖咭种扑幬镏械膽?yīng)用。在制備炎癥和/或免疫紊亂相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。
【IPC分類(lèi)】A61P11-06, C07D493-10, A61P17-06, A61P17-00, A61P19-04, A61P19-02, A61P37-06, A61P1-02, A61P11-00, A61P29-00, A61P37-02, A61P1-04, A61P1-16, A61P25-00, A61P35-00, A61P1-00, A61P9-10, A61P17-02, A61K31-4245, A61P13-12
【公開(kāi)號(hào)】CN104844617
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410054069
【發(fā)明人】庾石山, 侯琦, 湯偉彬, 袁紹鵬, 徐嵩, 呂海寧, 屈晶, 馬雙剛, 白金葉
【申請(qǐng)人】中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
【公開(kāi)日】2015年8月19日
【申請(qǐng)日】2014年2月18日