含苯并咪唑環(huán)丙炔酰胺類衍生物及其制法和藥物組合物與用圖
【專利說明】含苯并咪唑環(huán)丙炔釀胺類衍生物及其制法和藥物組合物與 用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及式I所示的含苯并咪唑環(huán)丙炔酰胺類衍生物，其可藥用鹽，及其制備 方法，含有一個或多個這化合物的組合物，和該類化合物在治療腫瘤疾病方面的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 最近幾年，由于對酶和其它一些與疾病相關(guān)的生物分子的認識的提高，極大地促 進了治療疾病的新藥的發(fā)現(xiàn)或發(fā)展，蛋白激酶就是一種廣泛研究的重要的一類，它是一個 大家族，與細胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的控制有關(guān)。由于它們的結(jié)構(gòu)和催化功能的保守性它 們被認為從一個共同的祖先基因進化而來。幾乎所有激酶都含有一個相似的250-300個氨 基酸催化域。這些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多個家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋 白絲氨酸/蘇氨酸激酶，類脂等。一般，蛋白激酶通過影響一個磷?；鶑囊粋€核苷三磷酸轉(zhuǎn) 移到一個與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)的蛋白受體來介導(dǎo)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些磷?；录鳛榉?子開關(guān)調(diào)節(jié)靶蛋白的生物功能，最終被激發(fā)對各種細胞外和其它刺激作出反應(yīng)。激酶存在 于多層信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中，受體酪氨酸激酶位于腫瘤血管生成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的上游及腫瘤細 胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的上游。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶位于腫瘤及腫瘤血管生成細胞的信號轉(zhuǎn) 導(dǎo)路徑的下游。研究表明通過在上游阻滯VEGFR及TOGF受體，在下游阻滯Raf/MEK/ERK，能 夠同時減少腫瘤的血管生成并抑制腫瘤細胞的復(fù)制，從而阻礙腫瘤的生長。
[0004] 另外,干細胞（stem cell, SC)是一類具有自我更新和分化潛能的細胞,分為胚胎 干細胞和成體干細胞（ASC)。癌癥可能起源于正常ASC的惡性轉(zhuǎn)化。當(dāng)正常ASC由于遺傳 或外界因素致突變時，其自我更新的通路調(diào)節(jié)發(fā)生異常，分化成熟障礙或去分化，轉(zhuǎn)化成SC 樣的癌細胞。因此科學(xué)家曾提出一種假設(shè)，癌組織中存在一小群干細胞特性的細胞，稱為SC 樣癌細胞，即癌于細胞（cancer stem cell, CSC)或腫瘤干細胞。研究認為，Sc自我更新過 程中的異常信號調(diào)節(jié)，導(dǎo)致其無限制的生長，產(chǎn)生CSC，很可能是腫瘤發(fā)生的至關(guān)重要的早 期事件。調(diào)節(jié)SC自我更新過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有Hh (Hedgehog)，wnL/beta -catenin 和Notch等，這些通路參與造血SC、神經(jīng)SC和乳腺Sc等的自我更新過程。在嚙齒類動物模 型中，這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常調(diào)節(jié)引起腫瘤的發(fā)生；實驗證明在某些人類腫瘤的發(fā)生過 程中這些通路的異常調(diào)節(jié)也起重要作用。
[0005] 許多疾病是和蛋白激酶介導(dǎo)事件引發(fā)的不正常的細胞反應(yīng)相關(guān)聯(lián)的。這些疾病包 括，但不限于，腫瘤，炎癥疾病，免疫疾病，骨疾病，代謝疾病，神經(jīng)疾病，心腦血管疾病，激素 相關(guān)的疾病等。因此發(fā)現(xiàn)和尋找蛋白激酶抑制劑作為治療藥物是非常必要的。另外，控制 CSC自我更新過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)對于抑制腫瘤轉(zhuǎn)移也是非常重要的。雖然許多發(fā) 明對本領(lǐng)域作出了很大貢獻，但為改進藥物治療效果，本領(lǐng)域仍在繼續(xù)研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供通式I所示的丙炔酰胺類衍生物，其可藥用鹽。
[0007] 本發(fā)明的另一目的在于提供通式I所示的丙炔酰胺類衍生物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有通式I所示的丙炔酰胺類衍生物的藥物組 合物。
[0009] 本發(fā)明的又一目的在于提供該類化合物在抗癌藥物中的用途。
[0010] 為了完成本發(fā)明之目的，可采用如下技術(shù)方案：
[0011] 本發(fā)明是涉及具有通式I所示的下列結(jié)構(gòu)丙炔酰胺類衍生物及其可藥用鹽；
[0012]
[0013] 式中：
[0014] R1選自氫、鹵素、C1-C6烷基、苯基、取代的C1-C6烷基、取代的苯基，其中取代基選 自：鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷基、二C1-C6烷基氨基、甲氧基，三氟甲基、三氟甲氧基、甲磺 醜基；
[0015] R2選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、異丙氧基、異丁氧基、異戊氧基、 異己氧基、叔丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基、2-乙基丁氧基、三氟甲氧基、全氯代 乙氧基、取代的環(huán)丙氧基、取代的環(huán)丁氧基、取代的環(huán)己氧基、取代的哌啶氧基、取代的哌嗪 氧基、取代的吡咯烷氧基、取代的吡咯啉氧基、取代的吡唑啉氧基、取代的吡唑烷氧基、取代 的咪唑啉氧基、取代的咪唑烷氧基、取代的嗎啉氧基、取代的吡喃氧基、取代的1，3-二氧五 環(huán)氧基、取代的1，4-二氧六環(huán)氧基、取代的哌啶基、取代的哌嗪基、取代的吡咯烷基、取代 的吡咯啉基、取代的吡唑啉基、取代的吡唑烷基、取代的咪唑啉基、取代的咪唑烷基、取代的 嗎啉基，其中取代基選自氟、氯、溴、羥基、二甲氨基、氰基、羧基、酯基、三氟甲基、磺酰氨基、 甲磺酰氨基、甲磺?；?、三氟甲磺酰基、氨磺?；?、氨?；?、磺酰基、甲基、乙基、異丙基、叔丁 基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、甲氨基、乙氨基、二乙氨基、異丙氨基、二異丙氨 基、叔丁氨基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)丙烷氧基、環(huán)丁烷氧基、環(huán)戊烷 氧基、環(huán)己烷氧基、環(huán)丙烷氨基、環(huán)丁烷氨基、環(huán)戊烷氨基、環(huán)己烷氨基，
[0016] R2也可選自下列結(jié)構(gòu)：
[0017]
1234 其中，D 選自-〇-、_NH-， 2 13和(]分別獨立選自單鍵、-0-、 -1'1-、-3-、-01 2-、-01 = 01-、-(]三〇、脈陡二基、脈 嗪二基、吡咯烷二基、吡咯啉二基、吡唑啉二基、吡唑烷二基、咪唑啉二基、咪唑烷二基、嗎啉 二基、吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基、吡咯二基、嘧啶二基、吡嗪二基、噠嗪二基、咪唑二基、 吡唑二基、噁唑二基、異噁唑二基、噻唑二基、三唑二基、噁二唑二基、二噁唑二基、苯二基、 萘二基， 3 A選自H、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-異丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙 4 酰基哌嗪基、N-環(huán)丙基哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷 基、嗎啉基、吡喃基、1，3-二氧五環(huán)基、1，4-二氧六環(huán)基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、 嘧啶基、批嗪基、噠嗪基、咪唑基、批唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、二 噁唑基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、甲氨 基、乙氨 1基、-乙氨<基、異丙氣基、-異丙氨<基、叔丁氣基、羥基、-甲氨<基、氛基、竣基、醋基、 磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺?；?、三氟甲磺?；?、氨磺?；?、氨?；?、磺酰基，叫，n 2, n3分別 獨立選自〇、1、2、3、4、5 ;
[0021] R3選自氫、氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基、酯基、甲基、三氟 甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺酰基、乙?；?、乙基、異丙 基、叔丁基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、乙氨<基、-乙氨<基、異丙氣基、-異丙氨<基、叔丁氣 基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)丙烷氧基、環(huán)丁烷氧基、環(huán)戊烷氧基、環(huán)己 烷氧基、環(huán)丙烷氨基、環(huán)丁烷氨基、環(huán)戊烷氨基、環(huán)己烷氨基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、批 咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗎啉基、哌啶氧基、哌嗪氧基、吡咯烷氧 基、吡咯啉氧基、吡唑啉氧基、吡唑烷氧基、咪唑啉氧基、咪唑烷氧基、嗎啉氧基、吡喃氧基、 1，3-二氧五環(huán)氧基、1，4-二氧六環(huán)氧基、哌啶氨基、哌嗪氨基、吡咯烷氨基、吡咯啉氨基、批 唑啉氨基、吡唑烷氨基、咪唑啉氨基、咪唑烷氨基、嗎啉氨基、吡喃氨基、1，3-二氧五環(huán)氨基、 1，4-二氧六環(huán)氨基；本要求不包括化合物N- (5-(苯并咪唑-2-基）-2-(乙氧乙氧乙氧基） 苯基）丁炔-2-酰胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基）-2-(3-嗎啉丙氧基）苯基）丁炔-2-酰 胺。
[0022] R1較優(yōu)選自氫、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥甲基、1-羥乙基、1-羥異丙 基、苯基、氣代苯基、漠代苯基、氣代苯基、-甲氨<基甲基、-乙氨<基甲基；
[0023] R2選自氧、氣、氣、漠、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、異丙氧基、異丁氧基、異戊氧基、 異己氧基、叔丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基、全氯代乙氧基，
[0024] R2也選自下列結(jié)構(gòu)：
[0025]
123 其中，D 選自-0_、-NH-， 2 B 和 C 分別獨立選自單鍵、-0-、-N-、-S -、-CH2-、-CH = CH-、-C E C-、脈陡二基、 哌嗪二基、吡咯烷二基、吡咯啉二基、吡唑啉二基、吡唑烷二基、咪唑啉二基、咪唑烷二基、嗎 啉二基、吡啶二基、嘧啶二基、吡嗪二基、噠嗪二基、苯二基；A較優(yōu)選自H、哌啶基、哌嗪基、 N-甲基哌嗪基、N-異丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙?；哙夯?、N-環(huán)丙基哌嗪基、吡咯 烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗎啉基、吡喃基、1，3-二氧五環(huán) 基、1，4-二氧六環(huán)基、批啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、批嗪基、噠嗪基、咪唑基、批 唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、二噁唑基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、 叔丁氧基、甲氨基、乙氨基、二乙氨基、異丙氨基、二異丙氨基、叔丁氨基、羥基、二甲氨基、氰 基、羧基、酯基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺?；⑷谆酋；?、氨磺?；滨；?、磺酰 基，Ii 1, n2, n3分別獨立選自0、1、2、3、4 ; 3 R3選自氫、氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基、酯基、甲基、三氟 甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺?；?、乙?；?、乙基、異丙 基、叔丁基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、乙氨<基、-乙氨<基、異丙氣基、-異丙氨<基、叔丁氣 基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)丙烷氧基、環(huán)丁烷氧基、環(huán)丙烷氨基、環(huán)丁 燒氣基；
[0029] 本要求不包括化合物N-(5_(苯并咪唑-2-基）-2-(乙氧乙氧乙氧基）苯基）丁 炔-2-酰胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基）-2-(3-嗎啉丙氧基）苯基）丁炔-2-酰胺。
[0030] R1更優(yōu)選自氫、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥甲基、1-羥乙基、1-羥異丙 基、苯基、氣代苯基、漠代苯基、氣代苯基、-甲氨<基甲基、-乙氨<基甲基；
[0031] R2更優(yōu)選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、異丙氧基、異丁氧基、異戊 氧基、異己氧基、叔丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基、全氯代乙氧基，
[0032] R2也更優(yōu)選自下列結(jié)構(gòu)：
[0033]
[0034] 其中，D 選自-0-、-NH-，
[0035] B 和 C 分別獨立選自單鍵、-0-、-N-、-S -、-CH2-、-CH = CH-、-C E C-、脈陡二基、 哌嗪二基、吡咯烷二基、吡咯啉二基、吡唑啉二基、吡唑烷二基、咪唑啉二基、咪唑烷二基、嗎 啉二基、苯二基，
[0036] A選自H、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-異丙基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-乙 ?；哙夯-環(huán)丙基哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷 基、嗎啉基、吡喃基、1，3_二氧五環(huán)基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠 嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、二噁唑基、甲氧基、乙 氧基、異丙氧基、叔丁氧基、-乙氨 1基、-異丙氨<基、叔丁氣基、羥基、-甲氨<基、氛基、竣基、 酯基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺?；⑷谆酋；被酋；?、氨酰基、磺酰基，叫，n 2, n3 分別獨立選自〇、1、2、3 ;
[0037] R3更優(yōu)選自氫、氟、氯、溴、羥基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、羧基、甲酯基、乙酯 基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、磺酰氨基、甲磺酰氨基、甲磺酰基、氨磺?；?、乙酰 基、乙基、異丙基、叔丁基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、乙氨 1基、-乙氨<基、異丙氣基、-異 丙氨基、叔丁氨基、環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)丙烷氧基、環(huán)丁烷氧基、環(huán) 丙烷氨基、環(huán)丁烷氨基；
[0038] 本要求不包括化合物N-(5_(苯并咪唑-2-基）-2-(乙氧乙氧乙氧基）苯基）丁 炔-2-酰胺和N-(5-(苯并咪唑-2-基）-2-(3-嗎啉丙氧基）苯基）丁炔-2-酰胺。
[0039] R1特優(yōu)選自氫、氯、溴、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、羥甲基、1-羥乙基、1-羥異丙 基、苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、3_氣苯基、4_氣苯基、3_漠苯基、4_漠苯基、3_氣_4_氣苯 基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基；
[0040] R2特優(yōu)選自氧、氣、氣、漠、甲基、乙基、異丙基、異丙氧基、異丁氧基、異戊氧基、異 己氧基、叔丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基戊氧基、全氯代乙氧基，
[0041] R2也特優(yōu)選自下列結(jié)構(gòu)：
[0042]
[0043] 其中，D 選自-0-、-NH-，
[0044] 13和(]分別獨立選自單鍵、-0-、-1'1 -、-3-、-012-、 -01 = 01-、-(]三〇、脈陡二基、脈 嗪二基、吡咯烷二基、吡咯啉二基、咪唑啉二基、咪唑烷二基、嗎啉二基，A選自H、哌啶基、哌 嗪基、N-甲基哌嗪基、N-異丙基哌嗪基、N