微米菱形塊dopo-hq環(huán)三磷腈衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種D0P0-HQ環(huán)三磷腈衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 磷腈類聚合物是以磷、氮原子交替排列作為主鏈結(jié)構(gòu)，通過在磷原子上連接不同 的功能性取代基團來獲取特殊性能的一類新型大分子化合物，其特殊的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致了這類化 合物集穩(wěn)定性與活潑性于一身。其穩(wěn)定性主要體現(xiàn)在磷腈類物質(zhì)的這種無機主鏈具有耐 7K、耐溶劑、耐油和化學藥品、耐輻射、耐高溫和低溫、阻燃、光學透明性好、光熱穩(wěn)定性高等 優(yōu)良性能；另一方面活潑氯原子很容易被取代而引入不同的功能性基團，從而制備不同功 能性材料。磷腈類物質(zhì)一直以來作為阻燃材料、特種橡膠及低溫彈性材料使用，隨著科技的 發(fā)展，近年來其在光電高分子材料、高分子液晶、高分子催化劑及染料、分離膜等領(lǐng)域的應(yīng) 用有了長足的發(fā)展。目前，磷腈類物質(zhì)在藥物緩釋和生物醫(yī)用材料方面的應(yīng)用引起了人們 的極大關(guān)注，成為了當前的研究熱點。
[0003] 聚磷腈大分子不僅具有很好的生物相容性，并且能在體內(nèi)降解為無毒的小分子 (主鏈降解為磷酸，氨和相應(yīng)的側(cè)基），其降解速度通過側(cè)鏈設(shè)計來調(diào)節(jié)，因此，該類有機化 合物在藥物與生物醫(yī)用材料方面的廣闊的應(yīng)用前景。國內(nèi)外的許多科研人員和研究小組對 聚磷腈大分子的合成及應(yīng)用進行了研究。1966年，Allcock和Kuge首次合成了水敏性氨基 聚磷腈，此后，Allcock小組于1977年合成了側(cè)鏈甘氨酸乙酯取代的聚磷腈，該物質(zhì)能溶 于苯、四氫呋喃和丙酮，但不溶于水，能在水中潤脹然后逐漸降解消失。該課題組經(jīng)過系統(tǒng) 研究，合成了甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸酯（甲酯，乙酯，叔丁酯，芐酯）為側(cè)基的聚 磷腈。側(cè)基為氨基酸酯的大分子化合物可以避免交聯(lián)，羧基由于酯化而受到了保護，防止了 取代過程中的主鏈解聚。酯鍵對水敏感，有利于整個聚合物水解，水解的產(chǎn)物（包括氨基酸 酯、氨基酸和醇）對人體無害。1992年，比利時的Crommen小組報道了側(cè)基為氨基酸-2-羥 基丙酸酯（羥基乙酸酯）雙酯結(jié)構(gòu)的聚磷腈的合成及其生物應(yīng)用；荷蘭的Goedemoed小 組制備了以側(cè)基為甘氨酸乙酯和谷氨酸乙酯（物質(zhì)的量之比為1:1)的聚磷腈為載體的 Melphalan藥物，用于腫瘤的治療；韓國的Moon和Park用相同材料制備了類似的Haloxone 持續(xù)釋放植入劑，用于戒毒；意大利的Caliceti制備了聚磷腈（80%苯丙氨酸乙酯，20%咪 唑）抗癌藥秋水克辛堿藥膜。
[0004] 這些研究的共同點是以聚磷腈為主鏈，通過改變側(cè)鏈的分子結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)聚磷腈的 不同性能，使得聚磷腈類物質(zhì)在生物醫(yī)用領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。但是聚磷腈主鏈合成 的缺點（如：聚合條件苛刻，很難實現(xiàn)工業(yè)化；產(chǎn)率低，價格昂貴；聚合重現(xiàn)性差，分子量分 布較寬等）極大的限制了這類衍生物的應(yīng)用。
[0005]六氯環(huán)三磷腈是聚磷腈主鏈合成的單體，制備方法簡單，成本較低。結(jié)構(gòu)中含有六 個活性的氯原子被取代可以制得多種環(huán)三磷腈衍生物，已見一些報道研究環(huán)三磷腈衍生物 的合成和應(yīng)用，但是環(huán)三磷腈衍生物用于生物醫(yī)藥用的研究較少，僅見Sohn等合成了兩親 環(huán)三磷腈衍生物，用來包合抗癌藥物，提高藥物傳遞的靶向性，降低抗癌藥物的生理毒性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是為了提供微米菱形塊D0P0-HQ環(huán)三磷腈衍生物（PZHQ)及其制備 方法，PZHQ是一種可降解的疏水性環(huán)三磷腈衍生物，PZHQ通過自組裝過程實現(xiàn)有序排列， 形成具有一定尺寸的微米菱形塊且具有熒光特性，可實現(xiàn)藥物的熒光示蹤和控制釋放。
[0007] 本發(fā)明的微米菱形塊D0P0-HQ環(huán)三磷腈衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下：
[0009] 本發(fā)明中微米菱形塊D0P0-HQ環(huán)三磷腈衍生物的制備方法是按下述步驟進行的：
[0010] 步驟一、將干燥的D0P0-HQ加入混合溶劑，攪拌至完全溶解；
[0011] 步驟二、然后加入縛酸劑，滴加六氯環(huán)三磷腈的混合溶劑溶液，然后磁力攪拌下或 超聲條件下回流10~12h;
[0012] 步驟三、然后濃縮，過濾得到濃縮液，向濃縮液中以1~15mL/min速度滴加超純 水，再倒入蒸餾水，離心后過濾，得到微米菱形塊D0P0-HQ環(huán)三磷腈衍生物；
[0013] 其中，步驟一和步驟二中的有機溶劑相同，所述混合溶劑是四氫呋喃和無水乙醇 的混合，或者丙酮和無水乙醇的混合；
[0014] 步驟一中D0P0-HQ的摩爾量與混合溶劑的體積比為lmmol: (18~30)mL，步驟二所 述六氯環(huán)三磷腈與步驟一所述D0P0-HQ的摩爾比為1: (2. 7~3. 3)，步驟二中六氯環(huán)三磷腈 的摩爾量與縛酸劑的體積的比例為lmmol: (0. 5~6)mL，步驟二所述六氯環(huán)三磷腈的混合 溶劑溶液是由六氯環(huán)三磷腈和混合溶劑按六氯環(huán)三磷腈的摩爾量與混合溶劑體積的比為 lmmol: (10~50)mL的配比配制的；步驟三中，濃縮至D0P0-HQ環(huán)三磷腈衍生物的質(zhì)量與濃 縮液體積的比為lg: (4~10)mL，濃縮液與超純水的體積比為1: (1~20)，蒸餾水與超純水 的體積比為（10~20) : 1。
[0015] 步驟二中超聲回流是在溫度為60°C~90°C條件下進行的。
[0016] 步驟二中縛酸劑為三乙胺或吡啶；其中三乙胺可選用精制三乙胺。
[0017] 步驟三超純水的滴加速度為5~10mL/min。
[0018] 所述混合溶劑中四氫呋喃與無水乙醇的體積比為9:1或95:5。
[0019] 所述混合溶劑中丙酮與無水乙醇的體積比為9:1或95:5。
[0020] 本發(fā)明的DOPO-HQ環(huán)三磷腈衍生物（PZHQ)熒光微米菱形塊是指由DOPO-HQ環(huán)三 磷腈衍生物（PZHQ)組成的微米菱形塊，粒徑為4ym~白色或淡黃色粉末，結(jié)構(gòu)穩(wěn) 定、生物相容性好，易降解，且降解產(chǎn)物無毒、無炎癥反應(yīng)的優(yōu)點。本發(fā)明的DOPO-HQ環(huán)三磷 腈衍生物（PZHQ)的制備方法高效實用，產(chǎn)率高，達90 %以上，反應(yīng)條件溫和，工藝簡單，具 有很好的工業(yè)化應(yīng)用前景。
[0021] PZHQ自組裝成微米菱形塊，然后利用水對環(huán)三磷腈的不溶解性能，使微米菱形塊 組裝體形貌凍結(jié)固定，體型對稱分子在一定條件下也可以組裝成具有一定規(guī)則的形貌。
[0022] 本發(fā)明將D0P0-HQ環(huán)三磷腈衍生物（PZHQ)結(jié)構(gòu)中的存在的Jr-JT共輒，在溶液中 自組裝成具有規(guī)則形貌的條形組裝體膠束，組裝體膠束可受紫外光激發(fā)產(chǎn)生熒光現(xiàn)象，因 此這類物質(zhì)作為靶向給藥的載體，可實現(xiàn)藥物傳遞的靶向和熒光示蹤目的。
【附圖說明】
[0023] 圖1是【具體實施方式】二方法制得D0P0-HQ環(huán)三磷腈衍生物（PZHQ)的紅外光譜圖；
[0024] 圖2是【具體實施方式】二方法制得D0P0-HQ環(huán)三磷腈衍生物（PZHQ)熒光微米菱 形塊的掃描電子顯微鏡照片；圖3是【具體實施方式】二方法制得D0P0-HQ環(huán)三磷腈衍生物 (PZHQ)熒光微米菱形塊的熒光顯微鏡照片。
【具體實施方式】
【具體實施方式】 [0025] 一：本實施方式中微米菱形塊D0P0-HQ環(huán)三磷腈衍生物的制備方法 是按下述步驟進行的：
[0026] 在常壓蒸餾裝置中，加入50mL三乙胺，蒸餾收集89~90°C間餾分，得到精制三乙 胺，待用。
[0027] 在配備超聲波混合裝置的250mL三口瓶中加入1. 36gD0P0-HQ和120mL混合溶劑， 超聲溶解。量取2.OmL精制三乙胺，加入D0P0-HQ的混合溶劑溶液（D0P0-HQ的混合溶劑溶 液是由（1.36g)D0P0-HQ和（30mL)混合溶劑配制的，混合溶劑是四氫呋喃和無水乙醇或丙 酮和無水乙醇，體積比是9:1)中，混合5min。稱取六氯環(huán)三磷腈0. 5g，加入30mL混合溶劑 攪拌溶解后，通過恒壓滴液漏斗緩慢滴加至反應(yīng)器中，滴加完畢后，磁力攪拌（5000r/min) 反