環(huán)巴胺類似物三元環(huán)環(huán)巴胺及其衍生物與制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及環(huán)巴胺類似物三元環(huán)環(huán)巴胺及其衍生物與制 備和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 藜蘆（學(xué)名：Veratrum nigrum L.)，百合科藜蘆屬的植物，多年生草本，味苦、辛， 性寒，有毒。中醫(yī)用根及根莖入藥，能催吐、祛痰、殺蟲，主治中風(fēng)痰壅、癲癇、喉痹等；外用治 擠癬、惡瘡、殺蟲蛆。品種有中醫(yī)用藜蘆（V.nigrum L·)、興安藜蘆（V.dahuricum(Turcz.) Loes. f.)、天目藜蘆（V. Schindleri L)等，主要分布于我國東北、河北、山東、河南、山西、陜 西、內(nèi)蒙古、甘肅、湖北(房縣)、四川和貴州等地。
[0003] 現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，藜蘆主要成分留體生物堿具有降血壓和抗腫瘤作用（中藥 辭海（第四卷），中國醫(yī)藥科技出版社，1998, 8-13 ;徐國鈞，徐珞珊，王崢濤等，常用中藥才 品種整理和質(zhì)量研究（第四冊），福建科學(xué)技術(shù)出版社，2001，121-178)。
[0004] 從藜蘆中分離得到的留體生物堿--介芬胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式A所示，抗腫瘤活 性較低，其 IC5tl 約為 500 ~700nM(Robbins D J, Goetz J A, Yuan Z，et al. Inhibitors of the Hedgehog signal transduction pathway[J]. Current Cancer Therapy Reviews, 2005, I (3) : 277-288.)。
[0005]
【主權(quán)項】
1. 一種環(huán)巴胺類似物三元環(huán)環(huán)巴胺及其衍生物，其特征在于，所述的三元環(huán)環(huán)巴胺的 化學(xué)結(jié)構(gòu)如式1所示：
〇
2. -種環(huán)巴胺類似物三元環(huán)環(huán)巴胺及其衍生物，其特征在于，所述的衍生物為： 3_羰基三元環(huán)環(huán)巴胺、 5, 6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺、 3-去氧三元環(huán)環(huán)巴胺、 3-去氧-5, 6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺、 3-氯三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-{N-(2-乙氧基）-6-[(3_苯丙醇）氨基]乙胺}-三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-{N-(2-乙氧基）-6-[(3_苯丙醇）氨基]乙胺}-3_羰基三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-{N-(2-乙氧基）-6-[(3_苯丙醇）氨基]乙胺}-5,6_二氫三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-{N-(2-乙氧基）-6-[(3_苯丙醇）氨基]乙胺}-3_去氧三元環(huán)環(huán)巴胺、 N- {N- (2-乙氧基）-6- [ (3-苯丙醇）氨基]乙胺} -3-去氧-5, 6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-{N-(2-乙氧基）-6-[(3_苯丙醇）氨基]乙胺}-3_氯三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]-三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-[2_(2-甲氧基乙氧基）乙基]_3_撰基二兀環(huán)環(huán)巴胺、 ^[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]-5,6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]-3-去氧三元環(huán)環(huán)巴胺、 ^[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]-3-去氧-5,6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]-3-氯三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-(2, 3, 8, 11-四乙二醇-13-甲基）-三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-(2, 3, 8, 11-四乙二醇-13-甲基）-3-羰基三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-(2, 3, 8, 11-四乙二醇-13-甲基）-5, 6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-(2, 3, 8, 11-四乙二醇-13-甲基）-3-去氧三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-(2, 3, 8, 11-四乙二醇-13-甲基）-3-去氧-5, 6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-(2, 3, 8, 11-四乙二醇-13-甲基）-3-氯三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-苯甲基三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-苯甲基-3-羰基三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-苯甲基-5, 6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-苯甲基-3-去氧三元環(huán)環(huán)巴胺、 N-苯甲基-3-去氧-5, 6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺，或 N-苯甲基-3-氯三元環(huán)環(huán)巴胺。
3. -種如權(quán)利要求1或2所述的環(huán)巴胺類似物三元環(huán)環(huán)巴胺及其衍生物的制備方法， 其特征在于，該制備方法包括下列步驟 ： (A) 以留體生物堿一介芬胺為原料，經(jīng)過黃鳴龍反應(yīng)制備三元環(huán)環(huán)巴胺； (B) 以步驟（A)獲得的三元環(huán)環(huán)巴胺1為底物經(jīng)取代反應(yīng)得到4個衍生物：N-{N-(2-乙 氧基）-6- [ (3-苯丙醇）氨基]乙胺}-三元環(huán)環(huán)巴胺7、N- [2- (2-甲氧基乙氧基）乙基]-三 元環(huán)環(huán)巴胺13、N-(2, 3, 8, 11-四乙二醇-13-甲基）-三元環(huán)環(huán)巴胺19、N-苯甲基三元環(huán)環(huán) 巴胺25 ; (C) 以步驟（A)獲得的三元環(huán)環(huán)巴胺1為底物經(jīng)氧化還原反應(yīng)得到3-羰基三元環(huán)環(huán)巴 胺2、5, 6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺3、3_去氧三元環(huán)環(huán)巴胺4、3_去氧-5, 6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺 5、3-氯三元環(huán)環(huán)巴胺6 ; (D) 步驟（C)獲得的化合物2, 3,4, 5,6分別經(jīng)取代反應(yīng)，各得4個衍生物，共20個 化合物：N-{N-(2-乙氧基）-6-[(3_苯丙醇）氨基]乙胺}-3_羰基三元環(huán)環(huán)巴胺8、 N- {N- (2-乙氧基）-6- [ (3-苯丙醇）氨基]乙胺} -5, 6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺9、N- {N- (2-乙氧 基）-6- [ (3-苯丙醇）氨基]乙胺} -3-去氧三元環(huán)環(huán)巴胺10、N- {N- (2-乙氧基）-6- [ (3-苯 丙醇）氨基]乙胺} -3-去氧_5, 6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺11、N- {N- (2-乙氧基）-6- [ (3-苯 丙醇）氨基]乙胺}_3_氯二兀環(huán)環(huán)巴胺12、N-[2_(2-甲氧基乙氧基）乙基]_3_撰基二 元環(huán)環(huán)巴胺14、N-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]-5, 6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺15、N-[2-(2-甲 氧基乙氧基）乙基]-3-去氧二兀環(huán)環(huán)巴胺16、N_[2_(2_甲氧基乙氧基）乙基]_3_去 氧-5, 6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺17、N-[2-(2-甲氧基乙氧基）乙基]-3-氯三元環(huán)環(huán)巴胺 18、N-(2, 3, 8，11-四乙二醇 _13-甲基）撰基二兀環(huán)環(huán)巴胺 20、N-(2, 3, 8，11-四乙_. 醇-13-甲基）-5,6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺21、N-(2, 3, 8, 11-四乙二醇-13-甲基）-3-去氧三 元環(huán)環(huán)巴胺22、N-(2, 3, 8, 11-四乙二醇-13-甲基）-3-去氧-5, 6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺23、 N- (2, 3, 8, 11-四乙二醇-13-甲基）-3-氯三元環(huán)環(huán)巴胺24、N-苯甲基-3-羰基三元環(huán)環(huán)巴 胺26、N-苯甲基-5, 6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺27、N-苯甲基-3-去氧三元環(huán)環(huán)巴胺28、N-苯 甲基-3-去氧-5, 6-二氫三元環(huán)環(huán)巴胺29、N-苯甲基-3-氯三元環(huán)環(huán)巴胺30。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的環(huán)巴胺類似物三元環(huán)環(huán)巴胺及其衍生物的制備方法，其特征 在于，所述的步驟（A)中，三元環(huán)環(huán)巴胺的制備中以一縮二乙二醇為溶劑；原料與溶劑的比 例為Ig : 200mL~Ig : 20mL，原料與水合肼、氫氧化鉀一起加熱；原料與水合肼的比例為 Ig : 40mL~Ig : 4mL，原料與氫氧化鉀的比例為Ig : 40g~Ig : 4g;在160°C下攪拌， 2h后降溫至120°C，除去體系中的水，再升溫至180°C，反應(yīng)4h ;反應(yīng)液加入1500mL冰水中， 于冰箱內(nèi)靜置2h，過濾，得白色固體；上硅膠柱，用梯度的石油醚：乙酸乙酯混合液洗脫，得 到三元環(huán)環(huán)巴胺。
5. -種如權(quán)利要求1或2所述的環(huán)巴胺類似物三元環(huán)環(huán)巴胺及其衍生物在制備抗腫瘤 藥物中的應(yīng)用。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的環(huán)巴胺類似物三元環(huán)環(huán)巴胺及其衍生物在制備抗腫瘤藥物 中的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物是由三元環(huán)環(huán)巴胺及其衍生物作為活性成分與 常規(guī)藥用載體制成的藥物組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的環(huán)巴胺類似物三元環(huán)環(huán)巴胺及其衍生物在制備抗腫瘤藥物 中的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物是片劑、分散片、含片、口崩片、緩釋片、膠囊劑、軟 膠囊劑、滴丸、顆粒劑、注射劑、粉針劑或氣霧劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了環(huán)巴胺類似物三元環(huán)環(huán)巴胺及其衍生物。本發(fā)明以甾體生物堿介芬胺為原料，經(jīng)黃鳴龍反應(yīng)制備三元環(huán)環(huán)巴胺，進(jìn)一步經(jīng)過反應(yīng)，得到三元環(huán)環(huán)巴胺衍生物29個。本發(fā)明的三元環(huán)環(huán)巴胺及其衍生物對癌細(xì)胞系具有良好的抑制活性，可用于制備抗腫瘤藥物。
【IPC分類】A61P35-00, C07J69-00, A61K31-58
【公開號】CN104861034
【申請?zhí)枴緾N201410062394
【發(fā)明人】張衛(wèi)東, 李慧梁, 蘇娟, 劉慶鑫, 單磊, 沈云亨, 柳潤輝, 徐希科
【申請人】中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2014年2月24日