吡唑并環(huán)-3-甲酰胺類似物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化合物領(lǐng)域，具體設(shè)及一種雜環(huán)有機(jī)化合物、及其制備和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 昆蟲生長發(fā)育過程所具有的蟻皮和變態(tài)特性受到蟻皮激素的嚴(yán)格調(diào)控。昆蟲蟻皮 激素由昆蟲前胸腺分泌，是一種內(nèi)源激素，當(dāng)保幼激素存在時，主要起蟻皮作用。其通過擾 亂昆蟲正常生長發(fā)育而使昆蟲個體死亡、種群滅亡或減弱昆蟲生活能力。
[0003] 天然的昆蟲蟻皮激素最早由Adolf Butenan化和化ter Karlson于1954年從麗 蛹（Calli地ora)的蛹中分離提純得到。迄今為止已從昆蟲體內(nèi)提取并鑒定結(jié)構(gòu)的蟻皮激 素達(dá)15種W上，其中大部結(jié)構(gòu)都十分相似。1966年，化kanishi Koji等人從臺灣植物百日 青（Podoca巧US nakaii)的葉子中分離出有昆蟲蟻皮活性的百日青醬酬（ponasteroneA)。 至今，人們已分離得到植物源的蟻皮激素活性物質(zhì)100多種。人們曾經(jīng)設(shè)想利用天然蟻皮 激素作為農(nóng)藥使用，但由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成困難，穩(wěn)定性差等原因，在實際應(yīng)用上遇 到很大困難。
[0004] 直到1988年，美國Rohm抽虹SS公司的徐基東等人W副產(chǎn)物的形式意外地得到了一 類雙酷阱化合物，經(jīng)過生測評價發(fā)現(xiàn)此類化合物可W導(dǎo)致幼蟲早熟，蟻皮不完全或者致死 性蟻皮等現(xiàn)象。該現(xiàn)象與20-徑基蟻皮酬作用后的試蟲產(chǎn)生的現(xiàn)象相同或者相似，才為非 醬族蟻皮激素類似物巧cdysone Analogues)的開發(fā)與應(yīng)用帶來希望。國內(nèi)外學(xué)者對雙酷阱 類化合物，對其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾和改造，得到了一系列具有良好生物活性的商品化試劑，如 蟲酷阱，氯蟲酷阱，甲氧蟲酷阱等（Minakuchi. C. et al.，Mol. Biol. 2002, 32巧）：999-1008 ; Siaussat,D.et al.,Eur.J.Biochem. 2004, 271 (14) :3017-3027；Dobryszycki. P. e t al. , Biochemistry. 2006, 45(3) :668-675 ;Billas. I. M. L. et al.，化Uire. 2003, 426(6962) :91-96 ;中國發(fā)明專利：CN 200101108161)。
[0005] 化挫并環(huán)類酷胺因其廣泛的生物活性，在藥物開發(fā)領(lǐng)域具有重要的研究價值。在 醫(yī)藥方面，近二十年來，美國、比利時報導(dǎo)了系列化挫并環(huán)類-3-甲酯胺的生物活性，運些 化合物能夠調(diào)節(jié)大麻素的合成，并且用于治療腫瘤和黃病毒的病毒感染（W0 2005095353; W0 2012051659)。而在農(nóng)藥活性方面也有一定的報道，1992年，日本Ξ菱株式會社報道的一 類化挫并五元環(huán)-3-甲酯胺的結(jié)構(gòu)，具有良好的殺蛾活性（Itaru0.etal.，J.化sticide Sci. 1992, 17:69-73)。2012年，韓國化學(xué)技術(shù)研究所開發(fā)了一系列化挫并苯環(huán)-3-甲酯胺， 對小菜蛾和斜紋夜蛾具有良好的活性（W0 2012081916)?？紤]到運類化挫并環(huán)類化合物具 有優(yōu)異的生物活性，W及在農(nóng)藥活性方面開發(fā)和運用較少，因此該類結(jié)構(gòu)值得進(jìn)一步開發(fā) 和研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對本領(lǐng)域研究方面的不足，本發(fā)明的目的是提出一種具備雙酷阱類化合物的活 性構(gòu)象的化挫并環(huán)-3-甲酯胺類似物。
[0007] 本發(fā)明的第二個目的是提出所述化挫并環(huán)-3-甲酯胺類似物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的第Ξ個目的是提出化挫并環(huán)-3-甲酯胺類似物的應(yīng)用。
[0009] 實現(xiàn)本發(fā)明上述目的的技術(shù)方案為：
[0010] 一種化挫并環(huán)-3-甲酯胺類似物，為通式I的結(jié)構(gòu)的化合物：
[0011]
紙
[001引其中η為1~3的整數(shù)；Ri為C1~CIO的烷基、環(huán)丙基、環(huán)己基、苯基中的一種，所 述苯基中的氨可W被面素、氯基、C1~CIO的烷基、C1~CIO的烷氧基中的一種或多種所取 代。
[0013] 本發(fā)明提出如下路線（路線a)W制備所述化挫并環(huán)-3-甲酯胺類似物：
[0014]
[0015] 所述制備方法包括步驟：
[0016] 1)將草酸二乙醋、酬、乙醇鋼與有機(jī)溶劑混合，在-10°C~4°C溫度下反應(yīng)得到的 酬酸醋；所述酬為C3~CIO的環(huán)燒酬，所述有機(jī)溶劑為乙醇；
[0017] 2)酬酸醋與苯阱關(guān)環(huán)反應(yīng)得到取代的化挫甲酸醋化合物，化挫甲酸醋化合物經(jīng)過 水解成簇酸；
[0018] 3)步驟2)所得簇酸經(jīng)酷氯化反應(yīng)后，在縛酸劑存在下，與取代胺反應(yīng)，將反應(yīng)產(chǎn) 物進(jìn)行柱層析純化得到目標(biāo)化合物，進(jìn)行酷氯化反應(yīng)的酷氯化試劑為二氯亞諷、Ξ氯氧憐， 五氯化憐，草酷氯中的一種；所述取代胺為單取代胺，取代基為C1~CIO的烷基、環(huán)丙基、環(huán) 己基、苯基中的一種，苯基中的氨可W被面素、氯基、C1~CIO的烷基、C1~CIO的烷氧基中 的一種或多種所取代。
[0019] 其中，步驟1)所述乙醇鋼是鋼與乙醇反應(yīng)所得；步驟1)中草酸二乙醋、酬、鋼的摩 爾比為 0. 8 ~1. 2 :0. 8 ~1. 2 :0. 89。
[0020] 進(jìn)一步地，步驟1)中鋼與過量的乙醇反應(yīng)，例如鋼和乙醇的質(zhì)量體積比為1.8~ 2. 2g:100mU乙醇即為步驟1)反應(yīng)混合物的溶劑。
[0021] 其中，步驟2)中酬酸醋與苯阱加入的摩爾比為1:0. 5~2,反應(yīng)混合物的抑值控 制為6~8,控制抑值的物質(zhì)為Ξ乙胺，化晚，氨氧化鋼，氨氧化鐘，碳酸鋼中的一種。
[0022] 進(jìn)一步地，所述步驟2)關(guān)環(huán)反應(yīng)溫度為-10~100°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為25-50°C。
[0023] 步驟2)中，可向化挫甲酸醋化合物中加入無機(jī)堿W實現(xiàn)水解，然后在將反應(yīng)混合 物全部投入冰水中、用鹽酸調(diào)抑=1~3,獲得簇酸。水解的條件可W為70~90°C、1~ 3h。所述無機(jī)堿為氨氧化鋼、碳酸氨鋼、碳酸鋼、氨氧化鐘中的一種或多種。
[0024] 其中，步驟3)所述的縛酸劑為有機(jī)堿或無機(jī)堿，所述有機(jī)堿為化晚和/或Ξ乙胺， 所述無機(jī)堿為氨氧化鋼、碳酸氨鋼、碳酸鋼、氨氧化鐘中的一種或多種。
[0025] 進(jìn)一步地，步驟2)和步驟3)的反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑為脂肪族、 酸、醇、脂環(huán)族或芳香族的控或其面代產(chǎn)物，選自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲燒、 氯仿、四氯化碳、乙酸、二異丙酸、四氨巧喃、乙二醇單甲酸、乙二醇單乙酸、二乙二醇單甲 酸、二乙二醇單乙酸、乙二醇二甲酸或乙二醇二乙酸中的一種或多種；所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為 二氯甲燒、氯仿、乙醇的一種或多種的組合。
[0026] 含有本發(fā)明所述的化挫并環(huán)-3-甲酯胺類似物的組合物。
[0027] 本發(fā)明所述的組合物在防治農(nóng)業(yè)害蟲中的應(yīng)用。
[0028] 優(yōu)選地，所述農(nóng)業(yè)害蟲為鱗翅目害蟲。
[0029] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0030] 本發(fā)明借助計算機(jī)輔助分子設(shè)計的思路，W雙酷阱類化合物的活性構(gòu)象為設(shè)計依 據(jù)，提出了化挫并環(huán)-3-甲酯胺類似物，所提出的化合物對農(nóng)業(yè)害蟲具有明顯的殺死作用；
[0031] 本發(fā)明提出的化挫并環(huán)-3-甲酯胺類似物的部分化合物應(yīng)用于鱗翅目昆蟲，表現(xiàn) 出一定的蟻皮激素類似物中毒的癥狀，證明可作為殺蟲劑在農(nóng)業(yè)上應(yīng)用。
【具體實施方式】
[0032] W下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
[0033] 如無特別說明，實施例中采用的手段均為本領(lǐng)域常規(guī)的技術(shù)手段。
[0034] 實施例1 :N-(3-甲氧基苯基）-2-苯基-2, 4, 5,6-四氨環(huán)戊[C]化挫-3-甲酯胺 (12)
[0035] 步驟1 :2-氧環(huán)戊基乙酷基丙酬酸乙醋的制備
[003引向100ml無水乙醇中，加入2. 05g鋼，待鋼溶解W后，加熱，保持40°C反應(yīng)比。冷 卻至0°C，緩慢滴加17. 5g(；0. 12mo：L)草酸二乙醋與10. 0g(；0. 12mo：L)環(huán)戊酬的混合液，在低 于4°C的條件下攬拌地。加入100ml冰水，36. 5%鹽酸調(diào)PH= 2,二氯甲燒萃取，有機(jī)相干 燥過濾，脫溶，得黃色液體10.Og，產(chǎn)率45%。
[0037] 步驟2 :2-苯基-2, 4, 5,6-四氨環(huán)戊[C]化挫-3-甲酸的制備
[0038] 向100mlΞ口瓶中加入0. 69g(0. 005mol)苯阱鹽酸鹽及10ml乙醇，攬拌下加入 適量Ξ乙胺調(diào)節(jié)抑=7,室溫下緩慢滴加1.0g(0.005mol)2-氧環(huán)已基乙酷基丙酬酸乙醋 的5ml乙醇液。在室溫下反應(yīng)化，反應(yīng)液濃縮，得到0. 63g黃色粘稠液體，產(chǎn)率45%。將 3ml6mol/L氨氧化鋼溶液加入到1. 73g的化挫醋固體中，攬拌升溫，在80°C下反應(yīng)化，停止 加熱，冷卻，將其注入20ml冰水中，用濃鹽酸調(diào)抑=2,過濾，濾餅干燥。得到白色粉末狀晶 體 1. 54g，產(chǎn)率 76%。
[0039] 步驟3 :N-(3-甲氧基苯基）-2-苯基-2, 4, 5,6-四氨環(huán)戊[C]化挫-3-甲酯胺（12)
[0040] 將0. 50g(0. 002mol)2-苯基-2, 4, 5,6-四氨環(huán)戊[C]化挫-3-甲酸加入50ml圓 底燒瓶中，冷卻下加入0. 47g(0. 004mol)二氯亞諷及10ml氯仿，回流反應(yīng)化。減壓蒸除過 量二氯亞諷和溶劑，得到淡黃色固體。向裝有該固體的Ξ口瓶中，加入10ml二氯甲燒攬拌， 再加入0. 25g(0. 002mol) 3-甲氧基苯胺，1mlΞ乙胺，常溫攬拌過夜。減壓濃縮，柱層析得到 0. 53g白色固體（12)，產(chǎn)率80%。
[0041]化合物（U)的結(jié)構(gòu)測定：?NMRδ;2.68~2. 70 (m, 2H,邸2)，2. 94 ~3. 07 (m, 4H,邸2)，3. 84(S,1H,OCH3)，6.66~6. 70 (m, 1H,ArH)，7. 12~7. 15 (m, 1H,ArH)，7. 22~ 7.27(m，lH，ArH)，7.31 ~7.36(m，lH，ArH)，7.46 ~7.52(m，3H，ArH)，7.55 ~ 7. 71 (m, 2H,ArH),8. 75 (s,IH,NH).
[0042] 步驟3采用的取代胺為4-叔下基-苯胺，其他操作同化合物（12)的制備，制得編 號為II的化合物。
[004引實施例2 :N-(4-叔下基苯基）-2-苯基-4, 5,6, 7-四氨環(huán)已[C]化挫-3-甲酯胺 (13)
[0044] 步驟1 :2-氧環(huán)己基乙酷基丙酬酸乙醋的制備
[0045] 向100ml無水乙醇中，加入2. 05g鋼，待鋼溶解W后，加熱，保持40°C反應(yīng)比。冷 卻至〇°C，緩慢滴加14.6g化lOmoU草酸二乙醋與lO.Og化lOmoU環(huán)己酬的混合液，在低 于4°C的條件下攬拌地。加入100ml冰水，36. 5%鹽酸調(diào)PH= 2,二氯甲燒萃取，有機(jī)相干 燥過濾，脫溶，得黃色液體9. 6g，產(chǎn)率48 %。
[004引步驟2 :2-苯基-4, 5,6, 7-四氨環(huán)已[C]化挫-3-甲酸的制備
[0047] 向100mlΞ口瓶中加入0. 69g(0. 005mol)苯阱鹽酸鹽及10ml乙醇，攬拌下加入適 量Ξ乙胺調(diào)節(jié)抑=7,室溫下緩慢的滴加1. 0g(0. 005mol)2-氧環(huán)已基乙酷基丙酬酸乙醋 的5ml乙醇液。在室溫下反應(yīng)化，反應(yīng)液濃縮，得到0. 51g黃色粘稠液體，產(chǎn)率38%。將 3ml6mol/L氨氧化鋼溶液加入到1. 64g的化挫醋固體中，攬拌升溫，在80°C下反應(yīng)化，停止 加熱，冷卻，將其注入20ml冰水中，用濃鹽酸調(diào)抑=2,過濾，濾餅干燥。得到白色粉末狀晶 體 1. 38g，產(chǎn)率 84%。
[0048] 步驟3 :N-(4-叔下基苯基）-2-苯基-4, 5,6, 7-四氨環(huán)已[C]化挫-3-甲酯胺（13)
[0049] 將0. 50g(0. 002mol)2-苯基-4, 5,6, 7-四氨環(huán)已[C]化挫-3-甲