一種減肥藥鹽酸綠卡色林及其中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域。具體涉及減肥藥鹽酸綠卡色林（I)及其中間體的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸綠卡色林（XorcaserinHy化ochloride,I)，化學(xué)名為佩-8-氯-1-甲 基-2, 3, 4, 5-四氨-1H-3-苯并氮雜卓鹽酸鹽，2005年由美國Arena制藥公司開發(fā)研制用于 肥胖癥患者，2012年6月27日，被美國食品藥品管理局（抑A)正式批準在美國上市。綠卡 色林是FDA自1999年批準奧利司他之后，13年來首個批準的減肥藥。用于成人體質(zhì)指數(shù) 度MI) >27的肥胖或超重者，并且患者至少有一項與體重相關(guān)的疾?。ㄈ绺哐獕骸I型糖尿 病或高血脂癥）。與W往的減肥藥相比具有更少的副作用，與此同時，綠卡色林在減肥的同 時，還能改善必率，血壓W及低密度脂蛋白膽固醇水平。其特異性祀點為5-HT2C，對于控制 食欲有很強的作用。目前臨床使用的鹽酸綠卡色林含0. 5個結(jié)晶水，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004]目前，有報道的相關(guān)綠卡色林的合成路線主要有如下幾種：
[000引路線一：
[0006]
[0007] US2003225057A1報道了路線一的合成方法，該路線W2-(4-氯苯基）己胺為原 料，通過Η氣己酸酢醜化、賄代、N-帰丙基化、化ck偶聯(lián)、還原、水解等六步反應(yīng)制得消旋綠 卡色林（VI)。此路線存在工藝路線長、原子利用率低等缺點，W關(guān)鍵中間體VI計總收率為 3.7%。另夕F，反應(yīng)中用到價格昂貴的賄化試劑雙（化巧）四氣測化賄（IPyzBFA)和鉛金屬 試劑，生產(chǎn)成本高。
[000引路線二：
[0009]
[0010] US20090143576報道了W2-(4-氯苯基）己醇為起始原料，經(jīng)漠化、取代、氯化、 傅-克（化iedel-化afts)烷基化得到消旋體VI，再經(jīng)拆分、成鹽得到鹽酸綠卡色林（I)。 該路線所用的起始原料4-氯苯己醇價格昂貴；第一步漠化和第Η步氯化反應(yīng)分別使用了 腐蝕性大的Η漠化磯和氯化亞諷，會產(chǎn)生大量的廢氣和廢酸，環(huán)境污染大；第二步取代時副 反應(yīng)較多。W鹽酸綠卡色林計總收率為17.3%。
[0011] 路線Η:
[0012]
[0013] W02008070111A2W4-氯苯己酸為起始原料，與異丙醇胺進行縮合，經(jīng)醜胺還原， 氯代，傅-克烷基化得到消旋綠卡色林（VI)，再經(jīng)拆分、成鹽得到鹽酸綠卡色林（I)。該路線 所用的縮合劑3, 4, 5-Η甲氧基苯測酸價格昂貴，還原劑測焼價格較貴且操作具有危險性， 氯代試劑氯化亞諷會產(chǎn)生大量的廢氣和廢酸，不利于環(huán)境保護。W鹽酸綠卡色林計總收率 為10.2%。
[0014] 路線四：
[0015]
[0016] W02005003096A1采用2-(4-氯苯基）己胺為起始原料，與2-氯丙醜氯反應(yīng)，再經(jīng) 傅克烷基化、還原得到消旋綠卡色林（VI)，再經(jīng)拆分、游離得到綠卡色林。該反應(yīng)所用的 2-氯丙醜氯價格較貴；內(nèi)醜胺還原所用的測焼不僅價格昂貴，且操作不便。W游離綠卡色 林計總收率為15.4%。
[0017] 綜上所述，路線一使用了價格昂貴的IPyzBFA和鉛金屬試劑，WVI計總收率只有 3.7% ;路線二W價格昂貴的4-氯苯己醇為起始原料，并使用了腐蝕性大且會產(chǎn)生大量廢 氣、廢酸的Η漠化磯和氯化亞諷，W鹽酸綠卡色林計總收率僅為17. 3% ;路線Η使用了價格 昂貴的3, 4, 5-Η甲氧基苯測酸和測焼，W鹽酸綠卡色林計總收率僅為10. 2% ;路線四使用 了價格較貴且純度較低的2-氯丙醜氯W及測焼等試劑，W綠卡色林計總收率只有15. 4%。
[0018] W上幾種制備方法，是從不同的原料制備得到消旋綠卡色林（VI)，再將消旋綠卡 色林（VI)用k(+)-酒石酸拆分、堿游離、與氯化氨成鹽，即得鹽酸綠卡色林（I)，因此，消旋 綠卡色林（VI)是制備鹽酸綠卡色林（I)的關(guān)鍵中間體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明公開了消旋綠卡色林（VI)的制備方法，本發(fā)明的制備方法原料易得且價 格便宜、操作簡便安全、總收率高。
[0020] 本發(fā)明制備化合物VI的方法，包括：
[0021]
[0022] 其中催化劑為Η氯化鉛、Η氣化測、四氯化鐵、氯化錫或氯化鋒。催化劑更優(yōu)選Η 氯化鉛。
[0023] 上述反應(yīng)溶劑優(yōu)選氯苯、硝基苯、鄰二氯苯中的一種或者任意兩種的混合物。更優(yōu) 選鄰二氯苯。
[0024] 其中VII與催化劑的摩爾比優(yōu)選1:1~1:4。更優(yōu)選1:1. 5~1:2. 5。
[00巧]反應(yīng)溫度優(yōu)選7(TC~15(TC。更優(yōu)選locrc~12(TC。
[0026] 上述原料VII可用如下方法制備：
[0027]
[0028]IX通過加入堿進行水解反應(yīng)得到VII。其中所述的堿優(yōu)選氨氧化鐘或氨氧化鋼； 反應(yīng)溶劑優(yōu)選甲醇、己醇或異丙醇中的一種與水組成的混合溶劑。更優(yōu)選己醇和水的混合 溶劑。
[0029] 上述方法得到的消旋綠卡色林（VI)可通過文獻方法進行拆分制備得到鹽酸綠卡 色林（I)。
[0030] 本發(fā)明還公開了一種制備鹽酸綠卡色林（I)的方法，包括：
[0031] 從起始原料ΠΙ先制備得到化合物VI，再將化合物VI用k(+)-酒石酸拆分、堿游 離、與氯化氨成鹽，即得I，其中將化合物VI進行拆分的方法可參考現(xiàn)有文獻。
[0032] 起始原料III制備化合物VI的方法包括：
[0033]
[0034] 其中X代表漠或氯；HA代表氯化氨、漠化氨、硫酸或Η氣己酸；
[0035] 催化劑為Η氯化鉛、Η氣化測、四氯化鐵、氯化錫或氯化鋒。
[0036] 中間體V即是化合物VII的鹽，無論是V還是VII，都可通過添加催化劑加熱反應(yīng) 制備得到VI。
[0037] 由III制備IV時，堿優(yōu)選碳酸鐘、碳酸鋼、氨氧化鐘、氨氧化鋼、氨化鋼、甲醇鋼或 己醇鋼中的一種或任意兩者的混合物。堿更優(yōu)選碳酸鐘和氨氧化鐘的混合物。反應(yīng)溶劑優(yōu) 選己臘、丙麗、甲苯、Ν，Ν-二甲基甲醜胺、Ν，Ν-二甲基己醜胺中的一種或者任意兩者的混合 物。反應(yīng)溶劑更優(yōu)選甲苯。X優(yōu)選漠。
[0038] 由IV制備V時反應(yīng)溶劑優(yōu)選四氨巧喃、己酸己醋、二氯甲焼、Η氯甲焼中的一種或 任意兩者的混合物。
[0039]由V制備VI時，反應(yīng)溶劑為氯苯、硝基苯、鄰二氯苯中的一種或者任意兩者的混合 物。更優(yōu)選鄰二氯苯。反應(yīng)溫度優(yōu)選7(TC~15(TC，更優(yōu)選10(TC~12(TC。V與催化劑的 摩爾比為1:1~1:4,更優(yōu)選1:1. 5~1:2.5。催化劑更優(yōu)選Η氯化鉛。
[0040] 由原料ΙΠ制備鹽酸綠卡色林（I)完整的反應(yīng)式如下：
[0041]
[0042] 將（4-氯苯己基）氨基甲酸叔了醋（ΠΙ)在堿性條件下與帰丙基漠（或帰丙基 氯）反應(yīng)得到Ν-帰丙基-Ν-(4-氯苯己基）氨基甲酸叔了醋（IV)，IV在ΗΑ作用下脫去叔 了氧撰基得到Ν-(4-氯苯己基）丙基-2-帰-1-胺與ΗΑ形成的鹽（V)，V在催化劑作用下 進行傅-克烷基化反應(yīng)得到8-氯-1-甲基-2, 3, 4, 5-四氨-1Η-3-苯并氮雜草（VI)，化合 物VI用k(+)-酒石酸拆分、重結(jié)晶得到（時-8-氯-1-甲基-2, 3, 4, 5-四氨-1Η-3-苯并 氮雜巻k(+)-酒石酸鹽（VIII)，將VIII游離后再與氯化氨成鹽得到鹽酸綠卡色林（I)。
[0043] 原料III可由2-(4-氯苯基）己胺為起始原料，與二碳酸二叔了醋度0C酸酢）反 應(yīng)得到。
[0044] 由VI制備VIII時，拆分劑心(+)-酒石酸與VI的摩爾比為1:1~1:4,優(yōu)選1:4 ; 反應(yīng)溶劑為甲醇、己醇、己酸己醋、水或丙麗中的一種或任意兩者或Η者的混合物，優(yōu)選丙 麗與水的混合溶劑。
[0045] 本發(fā)明提供的鹽酸綠卡色林（I)的制備方法，所用的試劑廉價易得，操作簡單，后 處理方便安全，更加綠色環(huán)保，是一種經(jīng)濟的、可工業(yè)化的合成方法。若W2-(4-氯苯基） 己胺作為起始原料計，本發(fā)明消旋綠卡色林（VI)的總收率高達77. 1%，綠卡色林的總收率 達24. 5%，鹽酸綠卡色林（I)的總收率達22. 3%，均明顯高于文獻收率。
【具體實施方式】
[0046] 實施例1
[0047] (1) (4-氯苯己基）氨基甲酸叔了醋（ΙΠ)的制備
[0048] 將2-(4-氯苯基）己胺巧0. 0g，321.3mmol)，加入1L茄形瓶中，加入200血二氯 甲焼，攬拌溶解，〇°C下，滴加BOC酸酢（77.lg，353. 3mmol)溶于300血二氯甲焼所得的溶 液，析出大量白色固體，加畢，升至室溫，加入催化量DMAP，溶液漸漸變?yōu)闊o色澄清，攬拌反 應(yīng)化左右燈LC監(jiān)測反應(yīng)完全），倒入400mL水中，萃取，合并有機相，依次用水和飽和氯化 鋼溶液洗涂，無水硫酸鋼干燥，抽濾，濾液減壓濃縮至干，得白色固體80. 3g，收率97. 7%。
[0049] iH-NMR(300MHz,CDCI3)δ7. 29-7. 24 (2H,m,ArH)，7. 15-7. 08 (2H,m,ArH)，3. 33 (2H ，tJ=6. 5Hz,邸2,），2. 76 (2H,tJ= 7. 0Hz,邸2)，1. 43 巧H,s,CH3).
[0050] 似N-帰丙基-N-(4-氯苯己基）氨基甲酸叔T酯（IV)的巧[J備
[005U將中間體111(20. 0g，78. 2mm0U加入500血S頸瓶中，加入K2CO3(14.Og, 101. 3mmol),K0H(13.Ig, 233. 5mmol)，帰丙基漠（14. 2g, 117. 3mmol)和甲苯 250mU攬拌溶解，加入四正了基漠化倭化52g，7. 82mmol)，加熱至內(nèi)溫8(TC反應(yīng)，TLC監(jiān)測 反應(yīng)完全，停止加熱，冷卻至室溫，加入冰水200mU分出有機層，水層用己酸己醋萃取，合并 有機層，依次用水、