含有七元內(nèi)酰胺環(huán)的蓽拔酰胺類似物及其制備與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類含有走元內(nèi)醜胺環(huán)的革拔醜胺類似物及 其制備方法，W及在藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 革拔醜胺（Piplartine)是從胡椒科胡椒屬多年生草質(zhì)藤本植物革拔中提取的一 種生物堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
[0004] 藥理試驗表明革拔醜胺有多種生物活性，如用于神經(jīng)系統(tǒng)方面疾病的治療、必 腦血管疾病的治療W及抗真菌、抗抑郁和抗腫瘤作用。W02008147483和W02009038684 分別描述了革拔醜胺及其類似物在治療進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)脫髓銷病如進(jìn)行性多 灶腦白質(zhì)病和海馬體損傷引發(fā)的神經(jīng)組織相關(guān)疾病的作用。革拔醜胺具有降血壓的作 用，并且能有效抵抗血小板的聚集，可用于必腦血管疾病的治療（Antiplateleteffects ofacidamidesisolatedfromthefruitsofPiperlongumL，Phytomedicine 2007, 14:853)，CN200910243046. 5(公開號為CN101810612A)和CN201010033836. 3(公開 號為CN101774875A)分別描述了革拔醜胺類似物的合成方法及其在血栓防治藥物的應(yīng)用。 此外，革拔醜胺還具有較好的真菌抑制作用（Anti化ngalamides化omPiperhispidum andPiper1:ube;r州latum,F*h}ftochemistir, 2000, 55:621)，具有一定的抗抑郁效果 (Piplartine,anamidealkaloidfromPipertuberculatum,presentsanxiolyticand antidepressanteffectsinmice.Phytomedicine, 2007, 14:605)。
[0005]W02009114126描述了革拔醜胺及其類似物通過影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)活性氧水平而起 到治療腫瘤的作用，隨后CN201010034289. 0(公開號為CN102125552A)報道了對革拔醜胺 結(jié)構(gòu)修飾后的革拔醜胺烷氧基取代衍生物的抗腫瘤作用。送些報道的革拔醜胺類似物活性 相對不高，因此有必要在此基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，增強化合物的活性、降低毒性，從中發(fā)現(xiàn) 新的抗腫瘤藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一類含有走元內(nèi)醜胺環(huán)的革拔醜胺類似物，本發(fā)明的另一 目的是提供所述的含有走元內(nèi)醜胺環(huán)的革拔醜胺類似物的制備方法，W及在制備抗腫瘤藥 物中的應(yīng)用。
[0007] 現(xiàn)有的革拔醜胺結(jié)構(gòu)修飾主要集中在苯環(huán)烷氧基取代部分、雙鍵和六元內(nèi)醜胺環(huán) 上引入取代基，而針對革拔醜胺自身內(nèi)醜胺環(huán)的改造相對較少，本發(fā)明的技術(shù)方案主要是 將六元內(nèi)醜胺環(huán)擴環(huán)至走元內(nèi)醜胺環(huán)，得到一類全新骨架的含有走元內(nèi)醜胺環(huán)的革拔醜胺 類似物。
[0008] 本發(fā)明的第一方面，提供了一類含有走元內(nèi)醜胺環(huán)的革拔醜胺類似物，包括其順 反異構(gòu)體W及其送些形式的任意混合物或其藥用鹽，結(jié)構(gòu)如（I)所示：
[0009]
[0010] 其中環(huán)A選自W下任一：含1個或兩個W上的芳環(huán)、含1個或兩個W上的芳雜環(huán)、 含3-7個碳原子的飽和碳環(huán)或部分飽和碳環(huán)、含8-10個碳原子的飽和雙環(huán)或不飽和雙環(huán)或 芳環(huán)、含1-4個獨立的氮或氧或硫原子的5-6元雜芳環(huán)、含1-3個獨立的氮或氧或硫原子的 4-7元飽和雙環(huán)或不飽和雙環(huán)、含1-5個獨立的氮或氧或硫原子的7-10元飽和雙環(huán)或不飽 和雙環(huán)、含1-5個獨立的氮或氧或硫原子的8-10元雙芳雜環(huán)；
[0011] Ri、Rz、R3獨立的表不^下列基團：氨、居基、氨基、因素、氛基、阱基、畳氮基、低級焼 基、環(huán)烷基、低級因代烷基、低級鏈帰基、低級氛基烷基、低級硝基烷基、醜胺基、低級醜胺基 烷基、低級阱基烷基、低級疊氮基烷基、（CH2)mNRsR5、（CH2)m〇R5、（CH2)mSR5、（CH2)mNR5C(0)Rs、 (CH2)mC(0)R5、（CH2)m〇C(0)R5、ο(CH2)mNRsRs、OC(0)NR5、OC(0) (CH2)m〇C(0)R5或Ri和R2或Ri和 Rs或R2和Rs-起形成5或6元的鏈，其中該鏈的單元選自CH、邸2、0、S或NRs;
[0012] 優(yōu)選Ri、R2、R3獨立的表示下列基團：氨、居基、氨基、因素、氯基、低級烷基、環(huán)焼 基、低級因代烷基、（邸2)。順51?5、（邸2)。(《5、（邸2)">"0化5、（邸2)。0"0化5、0(邸2)。順535、或而和 R2或Ri和Rs或R2和Rs-起形成5或6元的鏈，其中該鏈的單元選自CH、細(xì)2、0、S或NRs;
[0013]R4表示下列基團：氨、居基、氨基、因素、氯基、阱基、疊氮基、低級烷基、環(huán)烷基、低 級因代烷基、低級烷氧基、（邸2)。陽=X]、0C(0)陽=X]、（CH2)m〇C(0)陽=X](在本發(fā)明中， 陽=X]表示含氮原子的4至7元雜環(huán)基，N是雜環(huán)基團的一個原子，X表示構(gòu)成此雜環(huán)需 要的其余原子，它們選自0、S、細(xì)2、CH、NRg)、取代或未取代的低級芳烷基，其中取代基是低 級烷基、因素、硝基、氨基、低級烷基氨基、低級因代烷基、低級居基烷基、低級烷氧基；
[0014] 優(yōu)選R4表示下列基團：氨、居基、氨基、因素、低級烷基、環(huán)烷基、佑&)。陽=X](在 本發(fā)明中，陽二X]表示含氮原子的4至7元雜環(huán)基，N是雜環(huán)基團的一個原子，X表示構(gòu)成 此雜環(huán)需要的其余原子，它們選自0、S、CH2、CH、NR5);
[0015]咕表示下列基團；氨、居基、氨基、因素、氯基、阱基、疊氮基、低級烷基、環(huán)烷基、低 級因代烷基、低級烷氧基、；
[0016] 優(yōu)選咕表示下列基團；氨、居基、氨基、因素、低級烷基、環(huán)烷基、低級因代烷基、低 級烷氧基；
[0017] B選自：
[0018]
[0019]Re表不^下列基團：氨、氨基、因素、氛基、醜胺基、畳氮基、阱基、低級烷基、環(huán)烷基、 低級因代烷基、低級烷氧基；
[0020] 優(yōu)選咕表示下列基團：氨、氨基、因素、氯基、低級烷基、環(huán)烷基、低級因代烷基、低 級烷氧基；
[0021] R/表下列基團：氨、氨基、因素、氛基、醜胺基、畳氮基、阱基、低級烷基、環(huán)烷基、 低級因代烷基、低級烷氧基、低級鏈帰基、芳基、（C^mNRsRs、（CH2)m〇R5、（CH2)mSRs、（細(xì)2) mNRsC(0)Rs、（CHz)mC(0)Rs、（CHz)m〇C(0)Rs、0 (CHz)mNRsRs、OC(0)NRs、OC(0) (CHz)m〇C(0)Rs或咕 與Ri或Rz或Rs形成5或6元的鏈，其中該鏈的單元選自CH、細(xì)2、0、S或NRs;
[0022] 優(yōu)選R,表示下列基團：氨、氨基、因素、氯基、低級烷基、環(huán)烷基、低級因代烷基、低 級烷氧基、芳基或咕與Ri或R2或Rs形成5或6元的鏈，其中該鏈的單元選自CH、細(xì)2、0、S 或NRs;
[002引m、n是0至3之間的整數(shù)；
[0024]Z是 0 或 1 或 2 ;
[0025]在本文中，與烷基、焼硫基和烷氧基有關(guān)的術(shù)語"低級"指含1至6個碳原子的直 鏈或支鏈飽和脂肪姪基團，例如，甲基、己基、丙基、異丙基、了基、叔了基、甲硫基、己硫基、 甲氧基和己氧基，與術(shù)語鏈帰基或鏈快基有關(guān)的術(shù)語"低級"指含2至6個碳原子和一個或 多個雙鍵或Η鍵的基團，例如；己帰基、帰丙基、異帰丙基、戊帰基、己帰基、丙帰基、己快基、 丙快基和了快基。術(shù)語環(huán)烷基是指含3至7個碳的環(huán)，例如，環(huán)丙基、環(huán)了基、環(huán)戊基或環(huán)己 基。術(shù)語芳基指單、二或Η環(huán)姪化合物，其中至少一個環(huán)為芳香環(huán)，每個環(huán)含最多7個碳原 子，例如，苯基、蔡基、蔥基、聯(lián)苯基或巧基。術(shù)語因素指氯、漠、賄或氣。相應(yīng)于術(shù)語低級因 代烷基、低級氯基烷基、低級硝基烷基、低級醜胺基烷基、低級阱基烷基、低級烷氧基低級焼 基、低級疊氮基烷基、低級芳烷基、低級居基烷基、低級焼硫基低級烷基和低級烷基低級礙 醜基烷基的基團分別被一個至Η個因素、氯基、硝基、醜胺基、阱基、烷氧基、疊氮基、芳基、 居基、低級烷基硫基低級烷基或低級礙醜基烷基取代。低級烷基氨基可含有一個或兩個低 級烷基，例如表示畑邸3、畑邸2邸3、Ν(邸3)2或CH3NCH2CH3。
[002引較優(yōu)的，式（I)中：
[0027]Ri、R2、R3獨立的表示下列基團：氨、居基、氨基、因素、氯基、低級烷基、環(huán)烷基、低級 因代烷基、（邸2)。順51?5、（邸2)。(《5、（邸2)">"〇化5、（邸2)。〇"0化5、〇(邸2)。順535、或而和32或而 和Rs或R2和Rs-起形成5或6元的鏈，其中該鏈的單元選自CH、細(xì)2、0、S或NRs;
[002引R4表示下列基團：氨、居基、氨基、因素、低級烷基、環(huán)烷基、（邸2)。陽=X](在本發(fā) 明中，[N=X]表示含氮原子的4至7元雜環(huán)基，N是雜環(huán)基團的一個原子，X表示構(gòu)成此雜 環(huán)需要的其余原子，它們選自0、S、CH2、CH、NR5);
[0029]咕表示下列基團；氨、居基、氨基、因素、低級烷基、環(huán)烷基、低級因代烷基、低級焼 氧基；
[0030]Re表示下列基團：氨、氨基、因素、氯基、低級烷基、環(huán)烷基、低級因代烷基、低級焼 氧基；
[0031]咕表示下列基團：氨、氨基、因素、氯基、低級烷基、環(huán)烷基、低級因代烷基、低級焼 氧基、芳基或私與Ri或R2或Rs形成5或6元的鏈，其中該鏈的單元選自CH、細(xì)2、0、S或 NRs；
[003引m、n是0至3之間的整數(shù)；
[003引Z是0或1或2 ;
[0034] 與烷基和烷氧基有關(guān)的術(shù)語"低級"指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪 姪基團，環(huán)烷基是指含3至7個碳的環(huán)，芳基指單、二或Η環(huán)姪化合物，其中至少一個環(huán)為芳 香環(huán)，每個環(huán)含最多7個碳原子，因素指氯、漠、賄或氣，相應(yīng)于術(shù)語低級因代烷基、低級焼 氧基低級烷基、低級芳烷基、低級居基烷基的基團分別被一個至Η個因素、烷氧基、芳基、居 基取代，低級烷基氨基可含有一個或兩個低級烷基。
[0035] 更優(yōu)的，式I化合物選自：
[0036] 巧)-3-氯-1- (3-化4, 5-Η甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮雜 卓-2巧Η)-麗；
[0037] 巧)-3-氯-1-(2-甲基-3-(3, 4, 5-Η甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮 雜卓-2巧Η)-麗；
[0038] 巧)-3-氯-1-(2-己基-3-(3, 4, 5-二甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮 雜卓-2巧Η)-麗；
[0039] 巧)-3-氯-1-(2-丙基-3-(3, 4, 5-Η甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮 雜卓-2巧Η)-麗；
[0040] 巧)-3-氯-1-(2-了基-3-(3, 4, 5-Η甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮 雜卓-2巧Η)-麗；
[0041] 1-化6, 7-Η甲氧基-1-甲基-1Η-巧隙-2-撰基）-3-氯-6, 7-二氨-1Η-氮雜 卓-2巧Η)-麗；
[0042] 1-化6, 7-S甲氧基-1-己基-1Η-巧隙-2-撰基）-3-氯-6, 7-二氨-1Η-氮雜 卓-2巧Η)-麗；
[0043] 1-(5, 6, 7-Η甲氧基-1-丙基-1Η-剛巧-2-撰基）-3-氯-6, 7-二氨-1Η-氮雜 卓-2巧Η)-麗；
[0044] 1- (5, 6, 7-Η甲氧基-1- 了基-1Η-巧隙-2-撰基）-3-氯-6, 7-二氨-1Η-氮雜 卓-2巧Η)-麗；
[004引 1- (5, 6, 7-Η甲氧基-1-予基-1Η-巧隙-2-撰基）-3-氯-6, 7-二氨-1Η-氮雜 卓-2巧Η)-麗；
[0046] 巧)-3-漠-1-(3-化4,5-S甲氧基苯基）丙帰醜基）-6,7-二氨-1Η-氮雜 卓-2巧H)-麗；
[0047] 巧)-3-漠-1- (2-甲基-3- (3, 4, 5-Η甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮 雜卓-2巧Η)-麗；
[0048] 巧)-3-漠-1-(2-己基-3-(3, 4, 5-Η甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮 雜卓-2巧Η)-麗；
[0049] 巧)-3-漠-1- (2-丙基-3- (3, 4, 5-Η甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮 雜卓-2巧Η)-麗；
[0050] 巧)-3-漠-1-(2-了基-3-(3, 4, 5-二甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-IH-氮 雜卓-2巧H)-麗；
[0051] 1-化6, 7-Η甲氧基-1-甲基-1H-巧隙-2-撰基）-3-漠-6, 7-二氨-1H-氮雜 卓-2巧Η)-麗；
[005引 1-化6, 7-Η甲氧基-1-己基-1Η-巧隙-2-撰基）-3-漠-6, 7-二氨-1Η-氮雜 卓-2巧Η)-麗；
[005引 1-化6, 7-Η甲氧基-1-丙基-1Η-巧隙-2-撰基）-3-漠-6, 7-二氨-1Η-氮雜 卓-2巧Η)-麗；
[0054] 1-化6, 7-S甲氧基-1- 了基-1Η-巧隙-2-撰基）-3-漠-6, 7-二氨-1Η-氮雜 卓-2巧Η)-麗；
[0055] 1-化6, 7-S甲氧基-1-予基-1Η-巧隙-2-撰基）-3-漠-6, 7-二氨-1Η-氮雜 卓-2巧Η)-麗；
[0056] 巧)-3-氯-1-(2-氛基-3-(3, 4, 5-二甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮 雜卓-2巧Η)-麗；
[0057] 巧)-3-漠-1-(2-氛基-3-(3, 4, 5-二甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮 雜卓-2巧Η)-麗；
[005引 巧)-3-氯-1-(3-(3, 5-二甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮雜 卓-2巧H)-麗；
[0059] 巧)-3-氯-1- (3- (4-氣苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜卓-2巧H)-麗；
[0060] 巧)-3-氯-1-(3-(3, 4-二甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜 卓-2巧H)-麗；
[0061] 巧)-3-氯-1- (3- (2-氯苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜卓-2巧H)-麗；
[0062] 巧)-3-氯-1- (3- (4-甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜卓-2巧H)-麗
[0063] 巧)-3-氯-1- (3- (3-氯苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜卓-2巧H)-麗；
[0064] 巧)-3-氯-1- (3- (2-甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜卓-2巧H)-麗；
[00財 巧)-3-氯-1-(3-(2, 3-二甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜 卓-2巧H)-麗；
[0066] 巧)-3-氯-1- (3-化6-二氯苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜卓-2巧H)-麗；
[0067] 巧)-3-氯-1- (3- (3-甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜卓-2巧H)-麗；
[0068] 巧)-3-氯-1- (3- (4-氯苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜卓-2巧H)-麗；
[0069] 巧)-3-氯-1- (3- (2-氣苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜卓-2巧H)-麗；
[0070] 巧)-3-氯-1- (3-化3, 4-Η甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜 卓-2巧Η)-麗；
[00川 巧)-3-氯-1-(3-(3,4,5-Η氣苯基）丙帰醜基）-6,7-二氨-1Η-氮雜 卓-2巧H)-麗；
[0072] 巧)-3-氯-1- (3-化4-二氯苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜卓-2巧H)-麗；
[0073] 巧)-3-氯-1- (3- (4-甲基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜卓-2巧H)-麗；
[0074] 巧)-3-氯-1- (3- (4-硝基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜卓-2巧H)-麗； [00巧]巧)-3-氯-1- (3- (3-甲基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜卓-2巧H)-麗；
[0076] 巧)-3-氯-1- (3- (2-漠苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-IH-氮雜卓-2巧Η)-麗；
[0077] 巧)-3-氯-1-(3-(2-氣-4-漠苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮雜 卓-2巧H)-麗；
[007引 巧)-3-氯-1-(3-(3-漠-4-氣苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜 卓-2巧H)-麗；
[0079] 巧)-3-氯-1-(3-(2, 5-二甲氧基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜 卓-2巧H)-麗；
[0080] 巧)-3-氯-1-(3-(4-Η氣甲基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1H-氮雜 卓-2巧Η)-麗；
[0081] 巧)-3-氯-1- (3- (3-氣苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮雜卓-2巧Η)-麗； [008引 巧)-3-氯-1-(3-(3-Η氣甲基苯基）丙帰醜基）-6, 7-二氨-1Η-氮雜 卓-2巧Η)-麗；
[0083] 巧)-1-(3-(苯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊帰-5-基）丙帰醜基）-3-氯-6, 7-二 氨-1H-氮雜卓-2巧H)-麗；