作為多種激酶抑制劑的稠合三環(huán)酰胺類化合物的制作方法
【專利說明】作為多種激酶抑制劑的稠合三環(huán)酰胺類化合物
[0001] 本說明書公開了稠合三環(huán)酰胺類化合物，包含至少一種所述稠合三環(huán)酰胺類化合 物的藥物組合物，其制備方法以及其在治療中的用途。本說明書所公開的某些三環(huán)酰胺類 化合物可以用于抑制多種激酶（特別是BRAF和/或者EGFR-T790M)和治療由其介導(dǎo)的病 癥。
[0002] EGFR/Raf/MEK/ERK通路對于細(xì)胞的存活，生長，增殖和腫瘤的形成有積極性作 用（Zebisch 等人 ^Curr Med Chem. 14(5) :601-623, 2007 ;Roberts 和 Der，0ncogene 26(22):3291-3310,2007 ;Montagut 和 Settleman，Cancer Lett. 283 (2):125-134,2009)。 EGFR/Raf/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道的激發(fā)可以在配體連接到與膜結(jié)合的受體酪氨酸激酶后 產(chǎn)生。GTP結(jié)合的RAS被激活后，可以促進(jìn)Raf家族蛋白（A-Raf，B-Raf和Rafl，以前被稱 作 C-Raf)的活化（Wellbrock 等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 5:875-885, 2004)。據(jù)報(bào)道， EGFR/Raf/MEK/ERK信號(hào)通道中各種RAS GTP酶和B-Raf激酶的突變都可結(jié)構(gòu)性激活MAPK 通道，從而導(dǎo)致細(xì)胞分化和存活量的增加（Bos, Cancer Res. 49:4682-4689, 1989 ;Hoshino et al.，Oncogene. 18(3) :813-822, 1999)。例如，據(jù)報(bào)道，在很大比例的人黑色素瘤和甲狀 腺瘤中發(fā)現(xiàn)了 B-Raf 突變（Davies 等人，Nature417:949-954, 2002) (Cohen 等人，工似1:. Cancer Inst. 95(8):625-627, 2003 ;Kimura 等人，Cancer Res.63 (7):1454-1457, 2003 ; Pollock 和 Meltzer, Cancer Cell2:5-7, 2002)。而且，據(jù)報(bào)道，在 Barret 腺癌（Garnett 等 人，Cancer Cel 16:313-319, 2004 ;Sommerer 等人，Oncogene 23 (2) : 554-558, 2004)、乳腺 癌（Davies 等人，Nature 417:949-954, 2002)，宮頸癌（Moreno-Bueno 等人，Cl in. Cancer Res. 12 (12): 365-3866, 2006)，膽管癌（Tannapfel 等人，Gut. 52 (5): 706-712, 2003)， 惡性膠質(zhì)癌（Knobbe 等人，Acta Neuropathol. (Berl.). 108(6):467-470,2004)， 結(jié)腸直腸癌（Yuen 等人，Cancer Res. 62(22):6451-6455,2002 ;Davies 等 人，Nature417:949-954,2002)，胃癌（Lee 等人，0ncogene22(44):6942-6945)， 肺癌（Brose 等人，Cancer Res. 62(23):6997_7000,2002)，卵巢癌（Russell 和 McCluggage, J. Pathol. 203 (2) : 617-619, 2004 ;Davies 等人，Nature417:949-954, 2002)， 胰腺癌（Ishimura 等人，Cancer Lett. 199(2) : 169-173, 2003)，前列腺癌（Cho 等 人，Int. J. Cancer. 119(8) : 1858-1862, 2006)和血液癌癥（Garnett 和 Marais, Cancer Cell6:313-319, 2004)中發(fā)現(xiàn)了頻率較低但仍顯著的B-Raf突變。這些報(bào)道表明，B-Raf是 人體癌癥中最經(jīng)常出現(xiàn)突變的基因之一?；谂R床前靶標(biāo)確認(rèn)、流行病學(xué)和成藥性，B-Raf 激酶可以代表一類很好的可以治療癌癥的靶標(biāo)。
[0003] 已經(jīng)討論了 RAF激酶抑制劑在破壞腫瘤細(xì)胞生長中的用途，以及由此在治療癌 癥如黑色素瘤，結(jié)腸直腸癌包括大腸結(jié)腸癌，組織細(xì)胞性淋巴瘤，肺腺癌，小細(xì)胞肺癌，胰 腺癌和乳腺癌（Crump, Current Pharmaceutical Design 8:2243-2248, 2002 ;Sebastien 等人，Current Pharmaceutical Design 8:2249-2253,2002)中，和 / 或在治療或者預(yù) 防與由缺血事件造成的神經(jīng)元退化相關(guān)的疾病，包括在心搏停止后的腦缺血，中風(fēng)和多 發(fā)梗塞性癡呆中的用途。還討論了 Raf?激酶抑制劑在腦缺血性事件后及在多囊性腎病 (Nagao等人，Kidney Int. 63 (2) : 427-437, 2003)中的用途，所述腦缺血性事件為例如來 自于頭部受傷、外科手術(shù)和/或分娩期的那些腦缺血性事件（York等人，Mol. and Cell. Biol. 20 (21) : 8069-8083, 2000 ;Chin 等人，Neurochem. 90:595-608, 2004) 〇 [0004] 此外，某些高增生疾病的特征是Raf激酶功能的過度活化，比如，這種活化來自于 蛋白質(zhì)的突變或過度表達(dá)。因此，Raf激酶抑制劑在高增生疾病如癌癥的治療中是非常有 用的。
[0005] -些小分子的B-Raf激酶抑制劑正在被開發(fā)用于抗癌治療。Nexavar?((索拉菲 尼的甲苯磺酸鹽）是一種多重激酶抑制劑，其中包括抑制B-Raf激酶，Nexavar?已被批準(zhǔn) 用于治療患有晚期腎細(xì)胞癌和不可手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌病人。最近已經(jīng)批準(zhǔn)更具選擇性的 小分子B-Raf激酶抑制劑例如venumrafenib和dabrafenib用于治療患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 且具有B-Raf V600E突變的患者。其它的Raf抑制劑也已經(jīng)被公開或進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，例 如 SB-590885，RAF-265, PLX-4032, GSK2118436 和 XL-281。
[0006] 還有一些其他的B-Raf抑制劑。參見如美國專利申請公開2006/0189627,美國 專利申請公開2006/0281751，美國專利申請公開2007/0049603,國際專利申請公開W0 2007/002325,國際專利申請公開W0 2007/002433,國際專利申請公開W0 03/068773,國際 專利申請公開W0 2007/013896,國際專利申請公開W0 2011/097526,國際專利申請公開W0 2011/117382和國際專利申請公開W0 2012/118492。
[0007] 某些含氮雜芳基取代的芳香基雙環(huán)化合物已經(jīng)被確定為Raf抑制劑。參見如國際 專利申請公開W0 2007/067444和美國專利申請公開2010/0197924。
[0008] 還確定了某些Raf激酶抑制劑。參見如國際專利申請公開W0 2005/062795,國際 專利申請公開W0 2008/079906,國際專利申請公開W0 2008/079909,國際專利申請公開W0 2006/066913，國際專利申請公開W0 2008/028617,國際專利申請公開W0 2009/012283,國 際專利申請公開W0 2010/064722和國際專利申請公開W0 2011/092088。
[0009] 隨著Braf抑制劑比如vemurafenib和dabrafenib近來的被批準(zhǔn)上市，在針 對Braf-V600E變異的黑色素瘤的治療上取得了巨大的成功，但是用Braf抑制劑治療 Braf-V600E變異結(jié)直腸癌的方法卻還沒有找到。在一項(xiàng)2012年公開的研宄中，研宄人員對 BRAF變異的結(jié)直腸癌細(xì)胞進(jìn)行了合成致死性篩選，這些細(xì)胞對vemurafenib耐藥，結(jié)果顯 示由vemurafenib產(chǎn)生的BRAF抑制將會(huì)導(dǎo)致表皮生長因子受體（EGFR)快速的反饋激活， 這支持了在有BRAF抑制時(shí)持續(xù)的增殖（Prahallad A，等人，Nature 483:100-103, 2012)。 研宄表明如果用 cetuximab，erlotinib (Tarceva)，或者 gefitinib (Iressa)同時(shí)加上 vemurafanib抑制EGFR，在體外和體內(nèi)模型中Braf-V600E變異的結(jié)直腸癌將得到抑制，這 表明對于這類患者來說將BRAF和EGFR抑制劑聯(lián)用可能更加有效。這個(gè)結(jié)論從其他的研 宄小組得到了驗(yàn)證，該研宄小組表明將vemurafenib和erlotinib聯(lián)用導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞 株異種移植模型中腫瘤的縮小和增殖性標(biāo)記物Ki67的減少（Corcoran RB，等人，Cancer Discovery 3:227-235, 2012)〇
[0010] 因此，數(shù)據(jù)一致性地表明EGFR或者其它的受體酪氨酸激酶可能調(diào)控對 vemurafenib的耐藥性，同時(shí)將EGFR或者M(jìn)EK抑制劑聯(lián)用可能對腫瘤的生長有更好的抑制 作用。
[0011] 許多人類腫瘤的特征是蛋白激酶的過度活躍。近年來抑制這些酶的活性被 確定是治療癌癥的一種方法?？紤]到這種治療策略取得大的成功，研宄其它的蛋白 激酶抑制劑將成為腫瘤藥物開發(fā)領(lǐng)域主要的研宄熱點(diǎn)之一（s.Grant, Cel1.Mol. Life Sci.66 (2009) 1163-1177;J. Zhang, P. Yang, N. Gray, Nat. Rev. Cancer9 (2009) 28-39)。在 研宄蛋白激酶抑制劑的初期，對單一目標(biāo)酶的選擇性是需要的，但是目前另外一種觀點(diǎn) 已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同，即同時(shí)抑制多于一種與腫瘤相關(guān)的蛋白激酶提供了多方面打擊腫 瘤的優(yōu)勢（16〇88&§6，1'.￡18611，(：1111.〇&11。611^8.16(2010) 1973-1978洫.？6^^111，5. Giordano, Curr. Med. Chem.15 (2008) 422-432)。在其它的優(yōu)勢中，針對幾種激酶的藥 物的非特異性可以降低藥物耐藥性產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)（L.Gossage, T. Eisen, Clin. Cancer Res.16 (2010) 1973-1978;A. Petrelli，S. Giordano, Curr. Med. Chem.15 (2008) 422-432)。多 重激酶抑制劑作為抗癌藥物最近已經(jīng)上市，這包括舒尼替尼（sunitinib) (D.B.Mendel, et al，Clin. Cancer Res.9 (2003) 327-337)，索拉非尼（sorafenib)(S. Wilhelm, et al, Nat. Rev. Drug Discov.5 (2006) 835-844)和達(dá)沙替尼（dasatinib)(Yeatman TJ, Nat Rev Cancer2004;4:470 - 480)。盡管后者被報(bào)道作為人類蛋白激酶抑制劑有比較高的混亂度， 但是不想要的藥物副反應(yīng)仍在可以接受的范圍內(nèi)。
[0012] 能同時(shí)抑制幾個(gè)靶點(diǎn)，比如RAF和EGFR(特別是EGFR-I790M)的單一的化合物有 同時(shí)抑制幾種信號(hào)傳導(dǎo)通路的優(yōu)勢，因此能干擾幾種致癌的進(jìn)程，同時(shí)能使治療變得容易 和提高病人的舒適度。所以尋找能夠同時(shí)抑制RAF和EGFR(特別是EGFR-I790M)的小分子 激酶抑制劑將會(huì)是有需求的。
[0013] 將兩種抑制活性整合到一個(gè)分子中，比如RAF和EGFR (特別是EGFR-I790M)，有如 下的優(yōu)點(diǎn)（i)減少與非靶向毒性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，該毒性產(chǎn)生于服用兩種或者更多種不同的靶 向RAF和EGFR(特別是EGFR-T790M)的激酶抑制劑（ii)減少治療的成本（iii)提高患者 的接受度。
[0014] 因此，本發(fā)明目標(biāo)是提供能同時(shí)抑制幾種關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)通路的化合物。
[0015] 本發(fā)明公開的化合物能抑制多種激酶，比如RAF和/或EGFR-I790M激酶。本申請 提供的至少一種化合物選自式I中的化合物：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 至少一種化合物，其選自式I的化合物：
其立體異構(gòu)體，及其藥學(xué)可接受的鹽 其中： Q選自C和N; R1，!?2,R3和R