本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種治療非小細(xì)胞肺癌的小分子靶向藥物3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制備方法。
背景技術(shù)：
克里唑替尼是一種用于治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制劑，英文名為Crizotinib，化學(xué)名為3-[(1R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺，商品名XALKORI(中文商品名為賽瑞克)，由輝瑞公司開發(fā)成功，并于2011年由美國FDA批準(zhǔn)上市，隨后在日本和歐盟上市，于2013年獲得中國SFDA批準(zhǔn)上市?？死镞蛱婺嵋訟LK、肝細(xì)胞生長因子受體(c-Met，HGFR)和酪氨酸激酶受體(RON)為作用靶點(diǎn)，通過抑制ALK和c-Met磷酸化阻斷腫瘤細(xì)胞生長和存活，從而達(dá)到控制腫瘤生長，甚至縮小的效果。
其具體的結(jié)構(gòu)式為：
目前關(guān)于制備克里唑替尼的文獻(xiàn)為：
孫學(xué)英等人在專利CN103664896中發(fā)表了以2,6-二氯-3-氟苯乙酮為起始原料，通過還原，手性拆分，Mitsunobu反應(yīng)，再還原，Suzuki偶聯(lián)以及脫保護(hù)基Boc反應(yīng)，最后合成目標(biāo)產(chǎn)物克里唑替尼，該反應(yīng)總體收率較低，第二步的手性拆分收率僅有30％，產(chǎn)生大量副產(chǎn)物，不利于環(huán)境保護(hù)。
洪健等人在專利CN104693184中發(fā)表了4-(4-鹵代-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯為原料，通過鹵素的化學(xué)交換得到較為活躍的中間體，接著進(jìn)行偶聯(lián)以及脫保護(hù)基的反應(yīng)。該反應(yīng)路線較短，但是收率不高，并且偶聯(lián)一步采用重金屬鈀作為催化劑，污染環(huán)境，或者利用正丁基鋰作為反應(yīng)試劑，增加操作的危險性，最終產(chǎn)品的ee值也不高。
魏哲鵬等人在專利CN103420987中發(fā)表了通過簡單的Suzuki偶聯(lián)和脫保護(hù)兩個步驟，合成最終產(chǎn)物。該合成操作簡單，步驟簡短，但是起始原料價格較貴，并難以獲得，偶聯(lián)也必須使用污染較嚴(yán)重的重金屬鈀作催化劑。
目前報道的文獻(xiàn)大多采用了重金屬鈀作反應(yīng)的催化劑，嚴(yán)重污染環(huán)境，總收率也不高。因此，提供一條避免使用重金屬作為反應(yīng)試劑，保護(hù)環(huán)境，且收率高以及純度高的克里唑替尼的合成路線是有必要的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種避免使用重金屬作為反應(yīng)試劑，保護(hù)環(huán)境，且收率高以及純度高的克里唑替尼的合成新方法。
本發(fā)明第一方面提供了一種式(I)所示的克里唑替尼的制備方法，其以化合物(II)為起始原料，通過取代反應(yīng)、還原反應(yīng)和氧化反應(yīng)、成環(huán)反應(yīng)、還原和脫保護(hù)反應(yīng)，從而形成式(I)所示的克里唑替尼；包括步驟：
(1)、化合物(III)的制備：
在惰性溶劑中，在堿催化劑存在下，將化合物(II)和丙二酸二甲酯進(jìn)行取代反應(yīng)，從而形成化合物(III)；
(2)、化合物(IV)的制備：
(2.1)在惰性溶劑中，將化合物(III)和還原催化劑進(jìn)行還原反應(yīng)，從而形成反應(yīng)混合物A；
(2.2)在惰性溶劑中，將上述步驟得到的反應(yīng)混合物A和氧化催化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，從而形成化合物(IV)；
(3)、化合物(VI)的制備：
在無溶劑條件下，在催化劑或沒有催化劑的存在下，將化合物(IV)和化合物(V)通過研磨進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，從而形成化合物(VI)；
(4)、化合物(I)的制備：
在惰性溶劑中，在還原催化劑和脫保護(hù)催化劑存在下，將化合物(VI)進(jìn)行還原和脫保護(hù)反應(yīng)，從而形成化合物(I)。
在另一優(yōu)選例中，步驟(1)中，所述的堿催化劑選自下組：碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，步驟(1)中，所述的惰性溶劑選自下組：乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六環(huán)，四氫呋喃，甲苯，二甲苯等；優(yōu)選為1,4-二氧六環(huán)。
在另一優(yōu)選例中，步驟(1)中，所述的堿催化劑為碳酸鉀或碳酸鈉。
在另一優(yōu)選例中，步驟(1)中，所述的反應(yīng)溫度為60～120℃，優(yōu)選為80～110℃。
在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中，所述的還原催化劑選自下組：硼氫化鈉/ZnCl2，硼氫化鈉/AlCl3，氫化鋰鋁，氰基硼氫化鈉，鈀碳，瑞尼鎳，二氯化錫，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中，所述的氧化催化劑選自下組：IBX，PCC，PDC，DIB，DMP，MnO2，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中，所述的惰性溶劑選自下組：乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六環(huán)，四氫呋喃，甲苯，DMSO，甲醇，乙醇等，優(yōu)選為四氫呋喃或DMSO。
在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中，所述的還原催化劑為硼氫化鈉/ZnCl2，硼氫化鈉/AlCl3或氫化鋰鋁。
在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中，所述的氧化催化劑為IBX。
在另一優(yōu)選例中，步驟(2)中，所述的反應(yīng)溫度為-15～60℃，優(yōu)選為-10～50℃。
在另一優(yōu)選例中，步驟(3)中，所述的催化劑選自下組：對甲苯磺酸，苯磺酸，醋酸，酸性Al2O3，或其組合；或者無催化劑。
在另一優(yōu)選例中，步驟(3)中，所述的催化劑為對甲苯磺酸。
在另一優(yōu)選例中，步驟(4)中，所述的惰性溶劑選自下組：乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯，1,4-二氧六環(huán)，四氫呋喃，甲醇，乙醇，異丙醇，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，步驟(4)中，所述的還原催化劑選自下組：HCl/SnCl2，H2/PtO2，Pd/C。
在另一優(yōu)選例中，步驟(4)中，所述的脫保護(hù)催化劑選自下組：HCl，三氟乙酸，Me3SiI，TBSOTf/2,6-二甲基吡啶，ZnBr2/CH2Cl2，或其組合。
在另一優(yōu)選例中，步驟(4)中，所述的惰性溶劑為甲醇。
在另一優(yōu)選例中，步驟(4)中，所述的還原催化劑為HCl/SnCl2。
在另一優(yōu)選例中，步驟(4)中，所述的脫保護(hù)催化劑為鹽酸(優(yōu)選為濃鹽酸)，三氟乙酸。
在另一優(yōu)選例中，步驟(4)中，所述的反應(yīng)溫度為-20～100℃，優(yōu)選-10～80℃。
在另一優(yōu)選例中，步驟(2.1)中，首先將還原催化劑分散在惰性溶劑中，然后加入化合物(III)，進(jìn)行還原反應(yīng)，從而形成反應(yīng)混合物A。
在另一優(yōu)選例中，步驟(2.1)和(2.2)之間，還包括步驟：將步驟(2.1)得到的反應(yīng)混合物A經(jīng)淬滅、濃縮、加水、過濾處理，收集濾液，進(jìn)一步處理得到反應(yīng)混合物A。
應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具體實(shí)施方案
本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，意外發(fā)現(xiàn)一種制備3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺(即克里唑替尼)的新方法。該方法具有合成路線短，操作簡單安全，經(jīng)濟(jì)效益好，環(huán)境友好，收率高等優(yōu)點(diǎn)，因此適合工業(yè)化生產(chǎn)。在此基礎(chǔ)上，發(fā)明人完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的方法可以包括下列步驟：
(1)、化合物(III)的制備
將化合物(II)和丙二酸二甲酯溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，然后加入適量的堿催化劑，在適當(dāng)?shù)臏囟认峦瓿煞磻?yīng)，經(jīng)處理得到化合物(III)；
其中：合適的溶劑為乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六環(huán)，四氫呋喃，甲苯，二甲苯等，優(yōu)選1,4-二氧六環(huán)；合適的催化劑為碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，甲醇鈉，乙醇鈉等，優(yōu)選碳酸鉀，碳酸鈉；反應(yīng)溫度為60～120℃，優(yōu)選80～110℃。
(2)、化合物(IV)的制備
在適當(dāng)?shù)臏囟认?，將適當(dāng)?shù)倪€原催化劑分散在適當(dāng)?shù)娜軇┲校徛尤牖衔?III)，反應(yīng)完成后經(jīng)適當(dāng)?shù)奶幚砗蜐饪s，將所得濃縮物稀釋在適當(dāng)?shù)娜軇┲校谶m當(dāng)?shù)臏囟认录尤胙趸呋瘎詈蟮玫交衔?IV)；
其中：合適的溶劑為乙腈，二氯甲烷，1,4-二氧六環(huán)，四氫呋喃，甲苯，DMSO，甲醇，乙醇等，優(yōu)選四氫呋喃，DMSO；合適的還原催化劑為硼氫化鈉/ZnCl2，硼氫化鈉/AlCl3，氫化鋰鋁，氰基硼氫化鈉，鈀碳，瑞尼鎳，二氯化錫等，優(yōu)選硼氫化鈉/ZnCl2，硼氫化鈉/AlCl3，氫化鋰鋁；合適的氧化催化劑為IBX，PCC，PDC，DIB，DMP，MnO2等，優(yōu)選IBX；反應(yīng)溫度為-15～60℃，優(yōu)選-10～50℃。
(3)、化合物(VI)的制備
將化合物(IV)和化合物(V)混合均勻，加入合適的催化劑或者無催化劑，無溶劑條件下通過研磨得到化合物(VI)；
其中：合適的催化劑為對甲苯磺酸，苯磺酸，醋酸，酸性Al2O3，優(yōu)選對甲苯磺酸；或者無催化劑。
(4)、化合物(I)的制備
將化合物(VI)分散在合適的溶液中，加入適量的催化劑，在適當(dāng)?shù)臏囟认逻€原和脫去保護(hù)基，經(jīng)適當(dāng)?shù)奶幚?，最后得到化合?I)；
其中：合適的溶劑為乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯，1,4-二氧六環(huán)，四氫呋喃，甲醇，乙醇，異丙醇等，優(yōu)選甲醇；合適的還原催化劑為HCl/SnCl2，H2/PtO2，Pd/C等，優(yōu)選HCl/SnCl2；合適的脫保護(hù)基催化劑為HCl，三氟乙酸，Me3SiI，TBSOTf/2,6-二甲基吡啶，ZnBr2/CH2Cl2等，優(yōu)選HCl，三氟乙酸；優(yōu)選反應(yīng)溫度為-20～100℃，優(yōu)選-10～80℃。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)包括：
本發(fā)明提供的克里唑替尼的合成新方法具有合成路線短，操作簡單安全，經(jīng)濟(jì)效益好，環(huán)境友好，收率高等優(yōu)點(diǎn)，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
下面結(jié)合具體實(shí)施，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。本發(fā)明實(shí)施例中所用原料或儀器，若非特別說明，均市售可得。
實(shí)施例1.
(1)、化合物(III)的制備
將化合物(II)(20g，48.78mmol)和丙二酸二甲酯(6.44g，48.78mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(200ml)中，然后加入碳酸鉀(13.48g，97.56mmol)，攪拌條件下加熱到100℃，反應(yīng)6.5h，TLC檢測，反應(yīng)完全。減壓旋去溶劑，將殘留物倒入200ml水中，用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機(jī)相，然后通過水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，所得粗品用正庚烷打漿，抽濾，得濾餅，烘干，得淺灰色固體，為化合物(III)19.4g，86％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),5.31(s,1H),5.11(m,1H),3.73(s,6H),1.71(d,J＝4.8Hz,3H).C18H15Cl2FN2O7Calcd:460.0240,found:460.0313。
(2)、化合物(IV)的制備
將ZnCl2(7.97g，58.54mmol)分散在無水四氫呋喃(500ml)中，并置于冰水浴中，攪拌下，加入分批次加入硼氫化鈉(2.21g，58.54mmol)，于0～5℃下緩慢加入化合物(III)(18g，39.02mmol)，加料完畢于室溫下反應(yīng)4h，TLC檢測，反應(yīng)完成，降至0～5℃溫度下緩慢加入氯化銨飽和溶液淬滅，旋去四氫呋喃，補(bǔ)加水(300ml)，并加入硅藻土(10g)攪拌30min，抽濾，濾液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機(jī)相，然后通過水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去有機(jī)溶劑，所得殘留物用DMSO(300ml)稀釋，然后在加入IBX(11.47g，40.97mmol)，室溫下攪拌2h，TLC檢測，反應(yīng)完成。將反應(yīng)體系倒入水中，用1N飽和氫氧化鈉溶液調(diào)至pH＝8-9，再用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機(jī)相，然后通過碳酸氫鈉飽和溶液，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，得化合物(IV)12.2g，78％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ,9.78(s,2H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.27(s,1H),7.07(s,1H),5.18(m,1H),4.63(s,1H),1.73(d,J＝4.8Hz,3H).C16H11Cl2FN2O5Calcd:400.0029,found:400.0130。
(3)、化合物(VI)的制備
于室溫下，將化合物(IV)(2.0g，3.5mmol)和化合物(V)(0.75g，3.5mmol)置于瑪瑙研缽中，充分混勻，研磨10min，取樣，TLC檢測，反應(yīng)完成。將產(chǎn)品溶于乙酸乙酯中，依次通過飽和碳酸鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干得產(chǎn)品化合物(VI)(1.48g，73％)。
(4)、化合物(I)的制備
于0℃下，將SnCl2·2H2O(7.78g，34.46mmol)分散于甲醇(32mL)和濃鹽酸(16mL)混合液中，攪拌15min，然后加入化合物(VI)(10g，17.23mmol)，攪拌下反應(yīng)3.5h，TLC檢測，反應(yīng)完成。加入水(50mL)稀釋，于0℃下，緩慢滴加1N氫氧化鈉溶液，直至pH＝8～9。旋去甲醇溶劑，殘留液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機(jī)相，通過水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，得產(chǎn)品化合物(I)7.21g，93％
實(shí)施例2.
(1)、化合物(III)的制備
將化合物(II)(20g，48.78mmol)和丙二酸二甲酯(6.77g，51.22mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(200ml)中，然后加入碳酸鉀(13.48g，97.56mmol)，攪拌條件下加熱到100℃，反應(yīng)6.5h，TLC檢測，反應(yīng)完全。減壓旋去溶劑，將殘留物倒入200ml水中，用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取三次，合并有機(jī)相，然后通過水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，所得粗品用正庚烷打漿，抽濾，得濾餅，烘干，得淺灰色固體，為化合物(III)20.02g，89％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),5.31(s,1H),5.11(m,1H),3.73(s,6H),1.71(d,J＝4.8Hz,3H).C18H15Cl2FN2O7Calcd:460.0240,found:460.0313。
(2)、化合物(IV)的制備
將ZnCl2(7.97g，58.54mmol)分散在無水四氫呋喃(500ml)中，并置于冰水浴中，攪拌下，加入分批次加入硼氫化鈉(2.21g，58.54mmol)，于0～5℃下緩慢加入化合物(III)(18g，39.02mmol)，加料完畢于室溫下反應(yīng)4h，TLC檢測，反應(yīng)完成，降至0～5℃溫度下緩慢加入氯化銨飽和溶液淬滅，旋去四氫呋喃，補(bǔ)加水(300ml)，并加入硅藻土(10g)攪拌30min，抽濾，濾液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機(jī)相，然后通過水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去有機(jī)溶劑，所得殘留物用DMSO(300ml)稀釋，然后在加入IBX(11.47g，40.97mmol)，室溫下攪拌2h，TLC檢測，反應(yīng)完成。將反應(yīng)體系倒入水中，用1N飽和氫氧化鈉溶液調(diào)至pH＝8-9，再用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機(jī)相，然后通過碳酸氫鈉飽和溶液，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，得化合物(IV)11.9g，76％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ,9.78(s,2H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.27(s,1H),7.07(s,1H),5.18(m,1H),4.63(s,1H),1.73(d,J＝4.8Hz,3H).C16H11Cl2FN2O5Calcd:400.0029,found:400.0130。
(3)、化合物(VI)的制備
于室溫下，將化合物(IV)(2.0g，3.5mmol)和化合物(V)(0.75g，3.5mmol)置于瑪瑙研缽中，充分混勻，再加入對甲苯磺酸(0.03g，0.175mmol)，研磨10min，取樣，TLC檢測，反應(yīng)完成。將產(chǎn)品溶于乙酸乙酯中，依次通過飽和碳酸鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干得產(chǎn)品化合物(VI)(1.91g，94％)。
(4)、化合物(I)的制備
于0℃下，將SnCl2·2H2O(7.78g，34.46mmol)分散于甲醇(32mL)和濃鹽酸(16mL)混合液中，攪拌15min，然后加入化合物(VI)(10g，17.23mmol)，攪拌下反應(yīng)3.5h，TLC檢測，反應(yīng)完成。加入水(50mL)稀釋，于0℃下，緩慢滴加1N氫氧化鈉溶液，直至pH＝8～9。旋去甲醇溶劑，殘留液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機(jī)相，通過飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，得產(chǎn)品化合物(I)，7.06g，91％。
實(shí)施例3.
(1)、化合物(III)的制備
將化合物(II)(20g，48.78mmol)和丙二酸二甲酯(6.77g，51.22mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(200ml)中，然后加入碳酸鉀(13.48g，97.56mmol)，攪拌條件下加熱到100℃，反應(yīng)6.5h，TLC檢測，反應(yīng)完全。減壓旋去溶劑，將殘留物倒入200ml水中，用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取三次，合并有機(jī)相，然后通過水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，所得粗品用正庚烷打漿，抽濾，得濾餅，烘干，得淺灰色固體，為化合物(III)19.57g，87％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.01(s,1H),7.29(s,1H),7.04(s,1H),5.31(s,1H),5.11(m,1H),3.73(s,6H),1.71(d,J＝4.8Hz,3H).C18H15Cl2FN2O7Calcd:460.0240,found:460.0313。
(2)、化合物(IV)的制備
將ZnCl2(10.64g，78.04mmol)分散在無水四氫呋喃(500ml)中，并置于冰水浴中，攪拌下，加入分批次加入硼氫化鈉(2.95g，78.04mmol)，于0～5℃下緩慢加入化合物(III)(18g，39.02mmol)，加料完畢于室溫下反應(yīng)4h，TLC檢測，反應(yīng)完成，降至0～5℃溫度下緩慢加入氯化銨飽和溶液淬滅，旋去四氫呋喃，補(bǔ)加水(300ml)，并加入硅藻土(10g)攪拌30min，抽濾，濾液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機(jī)相，然后通過水，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去有機(jī)溶劑，所得殘留物用DMSO(300ml)稀釋，然后在加入IBX(11.47g，40.97mmol)，室溫下攪拌2h，TLC檢測，反應(yīng)完成。將反應(yīng)體系倒入水中，用1N飽和氫氧化鈉溶液調(diào)至pH＝8-9，再用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機(jī)相，然后通過碳酸氫鈉飽和溶液，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，得化合物(IV)12.53g，80％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ,9.78(s,2H),8.40(s,1H),8.05(s,1H),7.27(s,1H),7.07(s,1H),5.18(m,1H),4.63(s,1H),1.73(d,J＝4.8Hz,3H).C16H11Cl2FN2O5Calcd:400.0029,found:400.0130。
(3)、化合物(VI)的制備
于室溫下，將化合物(IV)(2.0g，3.5mmol)和化合物(V)(0.75g，3.5mmol)置于瑪瑙研缽中，充分混勻，再加入對甲苯磺酸(0.03g，0.175mmol)，研磨10min，取樣，TLC檢測，反應(yīng)完成。將產(chǎn)品溶于乙酸乙酯中，依次通過飽和碳酸鈉溶液、水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干得產(chǎn)品化合物(VI)(1.85g，91％)。
(4)、化合物(I)的制備
于0℃下，將SnCl2·2H2O(7.78g，34.46mmol)分散于甲醇(32mL)和濃鹽酸(16mL)混合液中，攪拌15min，然后加入化合物(VI)(10g，17.23mmol)，攪拌下反應(yīng)3.5h，TLC檢測，反應(yīng)完成。加入水(50mL)稀釋，于0℃下，緩慢滴加1N氫氧化鈉溶液，直至pH＝8～9。旋去甲醇溶劑，殘留液用乙酸乙酯(3x 100ml)萃取三次，合并有機(jī)相，通過飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干，得產(chǎn)品化合物(I)，6.98g，90％。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。