一種jak激酶抑制劑的硫酸氫鹽的i型結(jié)晶及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及（3&1?，58,6&5)4-(3-甲氧基-1，2,4-噻二唑-5-基）-5-(甲基 (7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基）氨基）六氫環(huán)戊并[c]吡咯-2 (1H)-甲酰胺硫酸氫鹽的 I型結(jié)晶及其制備方法和用途。根據(jù)本發(fā)明的方法制備獲得的式（I)化合物可用于關(guān)節(jié)炎 的治療。
【背景技術(shù)】
[0002] 關(guān)節(jié)炎是全世界最常見的慢性疾病，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的原因很多，引起關(guān)節(jié)損傷也各 有不同。目前，Tofacitinib(CP-690550)是輝瑞公司研發(fā)的一種新型口服JAK通路抑制 劑，Tofacitinib是開發(fā)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis)治療的首創(chuàng)藥物 (first-in-class drug)。自從tofacitinib在輝瑞自己的試驗(yàn)室誕生以來，該藥就被寄予 了重磅藥物的厚望，該藥的成功也將為輝瑞公司備受詬病的研發(fā)業(yè)務(wù)迎來重大勝利，經(jīng)臨 床三期試驗(yàn)結(jié)果，輝瑞tofacitinib藥物藥效明顯優(yōu)于甲氨蝶呤（methotrexate)。
[0003]
[0004] 基于tofacitinib的結(jié)構(gòu)，已開發(fā)出一系列具有體內(nèi)、外活性，高吸收的JAK激酶 抑制劑化合物，參見W02013091539。根據(jù)W02013091539中化合物篩選后并制備成鹽得到 了式（1)示的（3&1?，58,6 &3)4-(3-甲氧基-1，2,4-噻二唑-5-基）-5-(甲基（7!1-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-基）氨基）六氫環(huán)戊并[c]吡咯-2 (1H)-甲酰胺硫酸氫鹽，其制備方法參 見申請(qǐng)人在先提交的PCT專利申請(qǐng)PCT/CN2014/076794,式（I)化合物有望成為JAK激酶抑 制劑的優(yōu)選化合物，對(duì)于治療風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎方面，具有重要的研究意義。
[0005] 藥用活性成分的晶型結(jié)構(gòu)往往影響到該藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，結(jié)晶條件及儲(chǔ)存條件 的不同有可能導(dǎo)致化合物的晶型結(jié)構(gòu)的變化，有時(shí)還會(huì)伴隨著產(chǎn)生其他形態(tài)的晶型。一般 來說，無定型的藥物產(chǎn)品沒有規(guī)則的晶型結(jié)構(gòu)，往往具有其它缺陷，比如產(chǎn)物穩(wěn)定性較差， 析晶較細(xì)，過濾較難，易結(jié)塊，流動(dòng)性差等。因此，改善上述產(chǎn)物的各方面性質(zhì)是很有必要 的，我們需要深入研究找到晶型純度較高并且具備良好化學(xué)穩(wěn)定的新晶型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種式（I)化合物的穩(wěn)定晶型以及制備該晶型的方法。
[0007] 我們考察了式（I)化合物在不同結(jié)晶條件下得到的一系列結(jié)晶產(chǎn)物，對(duì)所得結(jié)晶 產(chǎn)物進(jìn)行了 X-衍射及DSC檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)式（I)化合物在常規(guī)的結(jié)晶條件下，可以得到一種穩(wěn) 定性良好的晶型，我們稱其為I型結(jié)晶。本申請(qǐng)中的I型結(jié)晶的DSC圖譜顯示在220°C附 近有熔融吸熱峰，X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示，使用Cu-Ka輻射，以2 Θ角度和晶面間 距（d值）表示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在6. 38 (13. 85)，10. 38 (8. 51)，10. 75 (8. 23)， 14. 49(6. 11) , 15. 07(5. 88) , 15. 58(5. 69) , 16. 23(5. 46), 17. 84(4. 97) , 18. 81 (4. 72), 19. 97(4. 44) ,20. 77(4. 27) , 22. 12(4. 02) ,23. 19(3. 83) , 24. 12(3. 69) , 25. 51 (3. 49), 26. 62 (3. 35)，27. 38 (3. 26)，28. 56 (3. 12)，29. 91 (2. 99)有特征峰。
[0008] 本發(fā)明制備I型結(jié)晶的方法中，可作為原料使用的式（I)化合物的存在形態(tài)沒有 特別限定，可以使用任意晶型或無定型固體，本發(fā)明的式（I)化合物的I型結(jié)晶的制備方法 為：
[0009] 用某些低級(jí)有機(jī)溶劑，優(yōu)選碳原子數(shù)小于等于3的醇類；更優(yōu)選為甲醇作為式（I) 化合物的重結(jié)晶溶劑。
[0010] 具體的，本發(fā)明提供的制備式（I)化合物的I型結(jié)晶的方法包括以下步驟：
[0011] (1)將任意形態(tài)的式（I)化合物固體加熱溶解于適量的有機(jī)溶劑中，蒸餾除去部 分溶劑；
[0012] (2)過濾、洗滌、干燥。
[0013] 在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟（1)中，有機(jī)溶劑選自碳原子數(shù)小于等于3的醇 類，進(jìn)一步優(yōu)選有機(jī)溶劑為甲醇。
[0014] 重結(jié)晶的方法與通常的重結(jié)晶操作方法有所不同?？梢杂萌我庑螒B(tài)的式（I)化合 物在有機(jī)溶劑中加熱溶解后，常壓蒸餾除去部分溶劑，結(jié)晶完成后，經(jīng)過濾干燥，即可得到 所需要的結(jié)晶。所濾取的結(jié)晶體通常在30~KKTC左右，優(yōu)選40~60°C的加熱條件下進(jìn) 行真空干燥，就能達(dá)到去除重結(jié)晶溶劑的效果。
[0015] 通過差示掃描熱分析（DSC)、X -衍射圖譜測(cè)定，對(duì)得到的式（I)化合物的I型結(jié) 晶體進(jìn)行了晶型研究，同時(shí)對(duì)所得結(jié)晶的溶劑殘留進(jìn)行了檢測(cè)。
[0016] 按照本發(fā)明的方法制備的式（I)化合物的I型結(jié)晶不含有或僅含有較低含量的殘 留溶劑，符合國(guó)家藥典規(guī)定的有關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品殘留溶劑的限量要求，因而本發(fā)明的結(jié)晶可以 較好地作為醫(yī)藥活性成分使用。
【附圖說明】
[0017] 圖1示出式（I)化合物（圖中以代號(hào)SHR0302表示）I型結(jié)晶的X-射線粉末衍射 圖譜。
[0018] 圖2示出式⑴化合物I型結(jié)晶的DSC圖譜。
[0019] 圖3示出式（I)化合物無定型固體的X-射線粉末衍射圖譜。
[0020] 圖4示出式⑴化合物無定型固體的DSC圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0021] 以下將結(jié)合實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技 術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍。
[0022] 實(shí)驗(yàn)所用的測(cè)試儀器
[0023] 1、DSC 譜
[0024] 儀器型號(hào)：Mettler Toledo DSC 1 Staree System
[0025] 吹掃氣：氮?dú)?br>[0026] 升溫速率：10. 0°C/min
[0027] 溫度范圍：40-300°C
[0028] 2、X-射線衍射譜
[0029] 儀器型號(hào)：D/Max-RA日本RigakuX-射線粉末衍射儀
[0030] 射線：?jiǎn)紊?Cu-K α 射線(λ=1 ·541 8 A)
[0031] 掃描方式：θ/2 θ，掃描范圍：2 - 40°
[0032] 電壓：40KV 電流：40mA
[0033] 實(shí)施例1、按專利（PCT【申請(qǐng)?zhí)枴縋CT/CN2014/076794)實(shí)施例2的方法制備式（I) 化合物的樣品。
[0034] (3aR, 5s, 6aS) -N- (3-甲氧基-1，2, 4-噻二唑-5-基）-5-(甲基（7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-基）氨基）六氫環(huán)戊并[c]吡咯-2 (1H)-甲酰胺硫酸氫鹽的制備（式I)
[0035] 在101^反應(yīng)瓶中投入（3&1?，58,633)4-(3-甲氧基-1，2,4-噻二唑-5-基）-5-(甲 基（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）氨基）六氫環(huán)戊并[c]吡咯-2(1H