一種帕尼培南中間體的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種帕尼培南中間體的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 帕尼培南（Panipenem )，化學(xué)名為（5R，6S ) -2 - [ ( 3S) -1 _(乙酰亞 氛基啦略燒_3_基)硫基]_6_[ ( 1R) -1-輕乙基]_2 -碳青霉稀_3 -駿酸是由日本二井 公司開(kāi)發(fā)研制的碳青霉烯類抗生素，1993年首次在日本上市。其主要是作為一種有機(jī)陽(yáng) 離輸送系統(tǒng)抑制劑，它通過(guò)對(duì)帕尼培南向腎小管輸送的過(guò)程產(chǎn)生抑制作用，從而達(dá)到減輕 帕尼培南對(duì)腎臟損害的目的。帕尼培南作為新一代碳青霉烯類抗生素的代表性藥物，其優(yōu) 點(diǎn)在于抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，帕尼培南通常是作為首選藥物而是用。帕尼培南對(duì)革蘭氏陰 性菌的抑制作用與亞胺培南等同，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的一直作用強(qiáng)于亞胺培南與美羅培南。 對(duì)布蘭漢菌屬，流感嗜血菌和金黃色葡萄球菌等的體外活性較亞胺培南強(qiáng)，對(duì)腸球菌和肺 炎球菌兩者活性相當(dāng)，但帕尼培南對(duì)銅綠假單細(xì)胞菌的體外抗菌活性僅為亞胺培南的1/4. 帕尼培南-倍他米隆對(duì)眼科、呼吸道、皮膚軟組織以及敗血癥、心內(nèi)膜炎和化膿性腦膜炎等 感染均有較好的療效。帕尼培南的結(jié)構(gòu)如下
[0003] 目前合成帕尼培南的方法主要有：1^455287344?16154644?5874364;外文期刊 有SYNTHESIS AND IN VITRO ACTIVITY OF A NEW CARBAPENEM，RS-533，TETSU0 MIYADERA， YUKIO SUG頂U(kuò)RA，T0SHIHIK0 HASmM0T0，TERU0 TANKA 等，the Journal of Antibiotics， 1983，，36(8): 1034;國(guó)內(nèi)的相關(guān)文獻(xiàn)有王其軍（帕尼培南-倍他米隆的合成研究，王其軍 等，《浙江化工》，2010年滴41卷第1期第9-17頁(yè)），李晶晶（帕尼培南合成研究，李晶晶，《浙江 師范大學(xué)碩士學(xué)位論文》，2015年，第1-62頁(yè)，5月），張玲（帕尼培南的合成，張玲等，《化學(xué) 試劑》，2009，31，（11 )，941)和方惠珍（帕尼培南的合成工藝改進(jìn)，方惠珍等，中國(guó)藥物化學(xué) 雜志，2011，21，（3)，216)等人的方法。而在帕尼培南的合成路線中，涉及到中間體(1)的合 成
[0004] 在微通道反應(yīng)器中進(jìn)行合成的研究已經(jīng)成為微流控芯片和合成化學(xué)領(lǐng)域中的心 得研究熱點(diǎn)。微通道反應(yīng)器裝置由微栗，微儲(chǔ)液器，連接微管，微混合器，微反應(yīng)器組成。微 通道寬度和深度比較小，一般為幾十到幾百微米，它具有短的分子擴(kuò)散距離，大的比表面 積，有利于高效的傳質(zhì)和傳熱。同常規(guī)反應(yīng)容器相比，在微通道反應(yīng)器中進(jìn)行合成反應(yīng)，具 有反應(yīng)速度快，反應(yīng)物用量和反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的污染物較少，反應(yīng)容易控制，能夠?qū)崿F(xiàn)劇烈 條件下的反應(yīng)，可以避免在常規(guī)的玻璃容器里反應(yīng)物的混合不均勻而引起副反應(yīng)和局部過(guò) 熱等特點(diǎn)。因此我們開(kāi)發(fā)了在微通道反應(yīng)器中合成式(I)中間體的新方法。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種在微通道反應(yīng)器中合成式（I)中 間體的新方法。
[0006] 式（I)化合物的合成路線為： 具體內(nèi)容如下： 式(II)和式（III)化合物的無(wú)水乙腈溶液通過(guò)連接管注入微混合器中，同時(shí)二異丙基 乙胺的無(wú)水乙腈溶液通過(guò)相同的直徑連接管注入微混合器中混合后，進(jìn)入微管反應(yīng)器反 應(yīng)，控制微管反應(yīng)器的反應(yīng)溫度，收集反應(yīng)溶液并使用冰醋酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的pH值至7,過(guò) 濾，冰水洗滌，烘干，既得式(I)化合物。
[0007] 所述微管反應(yīng)器的微管直徑為0.5-lmm，管長(zhǎng)為2-3m。
[0008] 所述微反應(yīng)器的反應(yīng)溫度為-4-0度。
[0009] 所述式（III)和式（III)化合物的無(wú)水乙腈溶液中式（II)化合物的濃度為0.2-0.8M，式（III)化合物的濃度為0.2-0.9M;二異丙基乙胺的無(wú)水乙腈溶液中二異丙基乙胺的 濃度為0.2-1.0M。
[0010] 所述式（II)和式（III)化合物的無(wú)水乙腈溶液以流速10-20μ1/min注入微混合器 中，二異丙基乙胺的無(wú)水乙腈溶液以流速1〇-6〇 μ1/π?η注入微混合器中。
[0011] 本發(fā)明在微通道反應(yīng)器中連續(xù)合成中間體化合物式(I)，通過(guò)精確控制物料混合， 加快反應(yīng)速度，減少副反應(yīng)的產(chǎn)生，提高了中間體式（I)化合物的收率，提供一種使用微通 道反應(yīng)器合成帕尼培南中間體(1)的整套操作工藝。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于此； 實(shí)施例1式(I)中間體的合成 5mmo 1式(II)，5.5mmo 1式(III)化合物溶解于20ml無(wú)水乙腈所得的溶液A和0.4M二異 丙基乙胺的無(wú)水乙腈溶液B，分別以流速Va=10yl/min和Vb=10yl/min由微栗同時(shí)注入微混 合器，然后進(jìn)入微管反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)器微管的直徑為〇.5_，管長(zhǎng)為2m，水浴為0度， 收集反應(yīng)溶液，并用冰醋酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液至pH值為7，過(guò)濾，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化 合物2.7克，純度98%，收率為95%。111·?·: 143~146 °C;MS(ESI) found: [Μ +H] + = 613。
[0013] 實(shí)施例2 6mmo 1式(II)，6.7mmo 1式(III)化合物溶解于20ml無(wú)水乙腈所得的溶液A和0.3M二異 丙基乙胺的無(wú)水乙腈溶液B，分別以流速Va=10yl/min和Vb=20yl/min由微栗同時(shí)注入微混 合器，然后進(jìn)入微管反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)器圍觀的直徑為0.5mm，管長(zhǎng)為3m，水浴為-4 度，收集反應(yīng)溶液，并用冰醋酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液至pH值為7，過(guò)濾，水洗，烘干，真空干燥得式 (I)化合物多少3 · 3克，純度98 · 3%，收率為96%。
[0014] 實(shí)施例3 7mmo 1式(II)，7.5mmo 1式(III)化合物溶解于20ml無(wú)水乙腈所得的溶液A和0.2M二異 丙基乙胺的無(wú)水乙腈溶液B，分別以流速Va=10yl/min和Vb=25yl/min由微栗同時(shí)注入微混 合器，然后進(jìn)入微管反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)器微管的直徑為0.5mm，管長(zhǎng)為2.5m，水浴為-2 度，收集反應(yīng)溶液，并用冰醋酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液至pH值為7，過(guò)濾，水洗，烘干，真空干燥得式 (I)化合物3 · 8克，純度98 · 5%，收率為94%。
[0015] 實(shí)施例4 8mmo 1式(II)，8.9mmo 1式(III)化合物溶解于20ml無(wú)水乙腈所得的溶液A和0.4M二異 丙基乙胺的無(wú)水乙腈溶液B，分別以流速Va=20yl/min和Vb=45yl/min由微栗同時(shí)注入微混 合器，然后進(jìn)入微管反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)器微管的直徑為1.0_，管長(zhǎng)為3m，水浴為0度， 收集反應(yīng)溶液，并用冰醋酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液至pH值為7，過(guò)濾，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化 合物4.5克，純度98.6%，收率為97%。
[0016] 實(shí)施例5 8mmo 1式(II)，8.9mmo 1式(III)化合物溶解于20ml無(wú)水乙腈所得的溶液A和0.3M二異 丙基乙胺的無(wú)水乙腈溶液B，分別以流速Va=20yl/min和Vb=55yl/min由微栗同時(shí)注入微混 合器，然后進(jìn)入微管反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)器微管的直徑為1.0mm，管長(zhǎng)為3m，水浴為-4 度，收集反應(yīng)溶液，并用冰醋酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液至pH值為7，過(guò)濾，水洗，烘干，真空干燥得式 (I)化合物4 · 4克，純度97%，收率為95%。
[0017] 實(shí)施例6 lOmmol式(II)，1 lmmol式(III)化合物溶解于20ml無(wú)水乙腈所得的溶液A和0.4M二異 丙基乙胺的無(wú)水乙腈溶液B，分別以流速Va=20yl/min和Vb=60yl/min由微栗同時(shí)注入微混 合器，然后進(jìn)入微管反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)器微管的直徑為1mm，管長(zhǎng)為3m，水浴為0度，收 集反應(yīng)溶液，并用冰醋酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液至pH值為7，過(guò)濾，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合 物5.4克，純度97%，收率為93%。
[0018] 實(shí)施例7 16mmo 1式(II)，16mmo 1式(III)化合物溶解于20ml無(wú)水乙腈所得的溶液A和0.3M二異 丙基乙胺的無(wú)水乙腈溶液B，分別以流速Va=20yl/min和Vb=60yl/min由微栗同時(shí)注入微混 合器，然后進(jìn)入微管反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)器微管的直徑為1mm，管長(zhǎng)為3m，水浴為0度，收 集反應(yīng)溶液，并用冰醋酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液至pH值為7，過(guò)濾，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合 物8.8克，純度96%，收率為95%。
[0019] 實(shí)施例8 16mmo 1式(II)，18mmo 1式(III)化合物溶解于20ml無(wú)水乙腈所得的溶液A和0.2M二異 丙基乙胺的無(wú)水乙腈溶液B，分別以流速Va=20yl/min和Vb=55yl/min由微栗同時(shí)注入微混 合器，然后進(jìn)入微管反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)器微管的直徑為1mm，管長(zhǎng)為2.5m，水浴為-4 度，收集反應(yīng)溶液，并用冰醋酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液至pH值為7，過(guò)濾，水洗，烘干，真空干燥得式 (I)化合物8 · 7克，純度95%，收率為94%。
[0020] 實(shí)施例9 16mmo 1式(II)，17mmo 1式(III)化合物溶解于20ml無(wú)水乙腈所得的溶液A和0.3M二異 丙基乙胺的無(wú)水乙腈溶液B，分別以流速Va=20yl/min和Vb=50yl/min由微栗同時(shí)注入微混 合器，然后進(jìn)入微管反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)器微管的直徑為1mm，管長(zhǎng)為3m，水浴為0度，收 集反應(yīng)溶液，并用冰醋酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液至pH值為7，過(guò)濾，水洗，烘干，真空干燥得式(I)化合 物8.5克，純度95%，收率為92%。
[0021] 實(shí)施例10 lOmmol式(II)，12mmol式(III)化合物溶解于20ml無(wú)水乙腈所得的溶液A和0.4M二異 丙基乙胺的無(wú)水乙腈溶液B，分別以流速Va=10yl/min和Vb=25yl/min由微栗同時(shí)注入微混 合器，然后進(jìn)入微管反應(yīng)器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)器圍觀的直徑為0.5mm，管長(zhǎng)為3m，水浴為-3 度，收集反應(yīng)溶液，并用冰醋酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液至pH值為7，過(guò)濾，水洗，烘干，真空干燥得式 (I)化合物5 · 6克，純度96%，收率為97%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種帕尼培南中間體的合成方法，其特征在于:式(II)和式（III)化合物的無(wú)水乙臘 溶液通過(guò)連接管注入微混合器中，同時(shí)二異丙基乙胺的無(wú)水乙臘溶液通過(guò)相同的直徑連接 管注入微混合器中混合后，進(jìn)入微管反應(yīng)器反應(yīng)，控制微管反應(yīng)器的反應(yīng)溫度，收集反應(yīng)溶 液并使用冰醋酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的pH值至7，過(guò)濾，冰水洗涂，烘干，既得式(I)化合物；2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是:微管反應(yīng)器的微管直徑為0.5-lmm，管長(zhǎng)為2- 3γπ 〇3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是:控制微管反應(yīng)器的反應(yīng)溫度為-4-0度。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征是:式（II)和式（III)化合物的無(wú)水乙臘溶液中 式（II)化合物的濃度為0.2-0.8Μ，式（III)化合物的濃度為0.2-0.9Μ;二異丙基乙胺的無(wú)水 乙臘溶液中二異丙基乙胺的濃度為0.2-1.0Μ。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征是:式（II)和式（III)化合物的無(wú)水乙臘溶液W 流速10-2化1/min注入微混合器中，二異丙基乙胺的無(wú)水乙臘溶液W流速10-6化1/min注入 微混合器中。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種帕尼培南中間體的合成方法。其反應(yīng)方法為：式(2)和式(3)化合物的無(wú)水乙腈溶液通過(guò)連接管注入微混合器中，同時(shí)二異丙基乙胺的無(wú)水乙腈溶液通過(guò)相同的直徑連接管注入微混合器中混合后，進(jìn)入微管反應(yīng)器反應(yīng)，控制微管反應(yīng)器的反應(yīng)溫度，收集反應(yīng)溶液并使用冰醋酸調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的pH值至7，過(guò)濾，冰水洗滌，烘干，既得式(I)化合物。本發(fā)明在微通道反應(yīng)器中連續(xù)合成中間體化合物式(I)，通過(guò)精確控制物料混合，加快反應(yīng)速度，減少副反應(yīng)的產(chǎn)生，提高了中間體式(I)化合物的收率，本發(fā)明在于提供一種使用微通道反應(yīng)器合成帕尼培南中間體(I)的整套操作工藝。
【IPC分類】C07D477/06, C07D477/20
【公開(kāi)號(hào)】CN105566326
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610086914
【發(fā)明人】顧偉
【申請(qǐng)人】顧偉
【公開(kāi)日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2016年2月16日