培美曲塞二酸多晶型的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉培美曲塞二酸固體形式的制備方法，具體涉及培美曲塞二酸晶型C的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 培美曲塞二酸及其衍生物作為多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，能強(qiáng)有力地抑制多種葉酸依 賴酶，包括胸苷酸合成酶（TS)、二氫葉酸還原酶（DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲?；D(zhuǎn) 移酶（GARFT)等，具有優(yōu)良的抗腫瘤活性。目前，其二鈉鹽即培美曲塞二鈉 （Pemetrexed disodium)已在美國(guó)、歐盟、加拿大、中國(guó)、日本等國(guó)上市，用于一線治療惡性胸膜間皮瘤和 一線、二線治療非小細(xì)胞肺癌。
[0003] 培美曲塞二酸，CAS No. 137281-23-3,結(jié)構(gòu)式如下：
Taylor等在US5344932中描述了培美曲塞、其相關(guān)化合物和藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子。
[0004] Chelius等在W00114379A2中公開(kāi)了培美曲塞二鈉晶體水合物晶型I及其制備方 法；并嚇?biāo)繵00162760中公開(kāi)了培美曲塞二鈉七水合物晶型II及其制備方法。
[0005] Busolli等在W02008021405A1中公開(kāi)了培美曲塞二酸的七種晶型，分別被稱作晶 型A、B、C、D、E、F和G及其制備方法。其中，培美曲塞二酸晶型C的X-射線粉末衍射圖譜 的特征為：在2 Θ值約為5.8°、12. 4°、18. 6°和24. 6° ±0.2°的位置對(duì)應(yīng)有衍射峰。
[0006] 仍不斷需要更適合工業(yè)化生產(chǎn)的，操作方法簡(jiǎn)單，結(jié)晶時(shí)間短的培美曲塞二酸晶 型C的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的在于提供一種結(jié)晶時(shí)間短，制備方法簡(jiǎn)單的培美曲塞二酸晶型C的制 備方法。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案： 一種培美曲塞二酸晶型C的制備方法，包括如下步驟： 1) 、提供培美曲塞二鈉的乙醇/水溶液，其中乙醇/水體積比為1:1. 5~2. 5 ; 2) 、將步驟1)培美曲塞二鈉的乙醇/水溶液用酸調(diào)節(jié)至pH為：Γ4,得到培美曲塞二酸 的乙醇水溶液； 3) 將步驟2)的培美曲塞二酸的乙醇水溶液攪拌，析出固體； 4) 將步驟3)的固體分離，真空干燥，得到培美曲塞二酸的晶型C。
[0009] 其中，步驟1)中培美曲塞二鈉與乙醇/水的用量比為1:10~l:30(w/v)，優(yōu)選，培 美曲塞二鈉與乙醇/水的用量比為l :15(w/v); 步驟2)所述酸為鹽酸或硫酸，濃度為0. 5~2mol/L ;進(jìn)一步的，優(yōu)先所述酸為鹽酸，濃 度為 0· 5mol/L。
[0010] 步驟3)所述攪拌溫度為50°C~60°C ; 步驟4)所述真空干燥溫度為50°C~60°C，干燥時(shí)間為8~12小時(shí)。
[0011] 進(jìn)一步的，所述的一種培美曲塞二酸晶型C的制備方法包括如下步驟： 1) 、將培美曲塞二鈉加入到體積比為1:1. 5~2. 5的乙醇/水溶液； 2) 、將步驟1)培美曲塞二鈉的乙醇/水溶液用5mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)至pH為3~4,得到 培美曲塞二酸的乙醇水溶液； 3) 將步驟2)的培美曲塞二酸的乙醇溶液在50~60°C條件下攪拌，析出固體； 4) 將步驟3)的析出的固體過(guò)濾，用乙醇/水（1:1，v/v)溶液洗滌，50~60°C真空干 燥，得到培美曲塞二酸的晶型C ; 其中，步驟1)培美曲塞二鈉與乙醇/水溶液的用量比為l:15(w/v)。
[0012] 本發(fā)明所述的培美曲塞二酸的晶型C，其X-射線粉末衍射圖譜的特征為：在2 Θ 值約為5.8°、12. 4°、18. 6°和24. 6° ±0.2°的位置對(duì)應(yīng)有衍射峰；進(jìn)一步的，還包括在 2Θ值約為18.3°、20. 5°、25. 0°、29. 3° ±0. 2°的位置對(duì)應(yīng)有衍射峰。
[0013] 本發(fā)明提供的培美曲塞二酸晶型C的制備方法工藝簡(jiǎn)單，結(jié)晶時(shí)間短，適合工業(yè) 化生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】 圖1是按照實(shí)施例1方法制備的培美曲塞二酸晶型C的X-射線粉末衍射譜圖； 圖2是按照實(shí)施例2方法制備的培美曲塞二酸晶型C的X-射線粉末衍射譜圖； 圖3是按照實(shí)施例3方法制備的培美曲塞二酸晶型C的X-射線粉末衍射譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 下面將結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明最進(jìn)一步說(shuō)明，可以是本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員更全 面的理解本發(fā)明，但不以任何方式下肢本發(fā)明的范圍。
[0015] 實(shí)施例1 向1000ml帶有氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置的四口瓶中加入300ml水與150ml無(wú)水乙醇，在氮?dú)獗Ｗo(hù) 下，向反應(yīng)瓶中加入30. 0g培美曲塞二鈉，反應(yīng)體系升溫到55°C~60°C，保持在此溫度下緩 慢滴加〇. 5mol/L的鹽酸溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH值約為3~4,在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于55°C~60°C 繼續(xù)攪拌30min，趁熱抽濾，濾餅用200ml 50%的乙醇水溶液洗滌后，在40°C~50°C真空干 燥8~12小時(shí)，水分小于8%，得到類白色固體25. 0g，即為培美曲塞二酸晶型C，其X-射線 粉末衍射譜圖如附圖1所示，具有如表1所述的峰。
[0016] 表 1
[0017] 實(shí)施例2
向1000ml帶有氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置的四口瓶中加入225ml水與150ml無(wú)水乙醇，在氮?dú)獗Ｗo(hù) 下，向反應(yīng)瓶中加入12. 5g培美曲塞二鈉，反應(yīng)體系升溫到55°C~60°C，保持在此溫度下緩 慢滴加 lmol/L的鹽酸溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH值約為3~4,在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于55°C~60°C 繼續(xù)攪拌30min，趁熱抽濾，濾餅用200ml 50%的乙醇水溶液洗滌后，在40°C~50°C真空干 燥8小時(shí)，水分小于8%。得到類白色固體25. 16g，即為培美曲塞二酸晶型C，其X-射線粉 末衍射譜圖如附圖2所示，具有如表2所述的峰。
[0018] 表 2
實(shí)施例3 向1000ml帶有氮?dú)獗Ｗo(hù)裝置的四口瓶中加入375ml水與150ml無(wú)水乙醇，在氮?dú)獗Ｗo(hù) 下，向反應(yīng)瓶中加入17. 5g培美曲塞二鈉，反應(yīng)體系升溫到55°C~60°C，保持在此溫度下緩 慢滴加2mol/L的鹽酸溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH值約為3~4,在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于55°C~60°C 繼續(xù)攪拌30min，趁熱抽濾，濾餅用200ml 50%的乙醇水溶液洗滌后，在40°C~50°C真空干 燥8小時(shí)，水分小于8%。得到類白色固體25. 16g，即為培美曲塞二酸晶型C，其X-射線粉 末衍射譜圖如附圖3所示，具有如表3所述的峰。
[0019] 表 3

【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種培美曲塞二酸晶型C的制備方法，包括如下步驟： 1) 、提供培美曲塞二鈉的乙醇/水溶液，其中乙醇/水體積比為1:1. 5~2. 5 ; 2) 、將步驟1)培美曲塞二鈉的乙醇/水溶液用酸調(diào)節(jié)至pH為：Γ4,得到培美曲塞二酸 的乙醇水溶液； 3) 將步驟2)的培美曲塞二酸的乙醇水溶液攪拌，析出固體； 4) 將步驟3)的固體分離，真空干燥，得到培美曲塞二酸的晶型C。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)中培美曲塞二鈉與乙醇/水的用量 比為 1:10~1:30 (w/v)。3. 如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟2)所述酸為鹽酸或硫酸，濃度為 0·5~2mol/L〇4. 如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟3)所述攪拌溫度為50°C ~60°C。5. 如權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，步驟4)所述真空干燥溫度為50°C飛0°C，干燥 時(shí)間為8~12小時(shí)。6. 如權(quán)利要求1所述方法，包括如下步驟： 1) 、將培美曲塞二鈉加入到體積比為1:1. 5~2. 5的乙醇/水溶液； 2) 、將步驟1)培美曲塞二鈉的乙醇/水溶液用5mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)至pH為：Γ4,得到培 美曲塞二酸的乙醇水溶液； 3) 、將步驟2)的培美曲塞二酸的乙醇水溶液在5(T60°C條件下攪拌，析出固體； 4) 、將步驟3)的析出的固體過(guò)濾，用乙醇/水（1: 1，v/v)溶液洗滌，5(T60°C真空干燥， 得到培美曲塞二酸的晶型C。7. 如權(quán)利要求6所述方法，其特征在于，步驟1)培美曲塞二鈉與乙醇/水溶液的用量 比為 1:15 (w/v)。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種培美曲塞二酸多晶型的制備方法，具體涉及一種培美曲塞二酸晶型C的制備方法，本發(fā)明采用乙醇/水混合溶液做為結(jié)晶溶劑，以培美曲塞二鈉為原料，通過(guò)調(diào)節(jié)pH3~4制備培美曲塞二酸晶型C，操作方法簡(jiǎn)單，結(jié)晶時(shí)間短，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D487/04
【公開(kāi)號(hào)】CN105566328
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410617030
【發(fā)明人】袁建棟, 沈建明
【申請(qǐng)人】博瑞生物醫(yī)藥（蘇州）股份有限公司, 信泰制藥（蘇州）有限公司
【公開(kāi)日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2014年11月6日