一種制備cdk46激酶抑制劑帕博西尼的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備CDK46激酶抑制劑帕博西尼的方法，包括以下步驟：1)將式(I)所示的化合物N?環(huán)戊基?5?甲基?2?[[5?(1?哌嗪基)?2?吡啶基]氨基]?6?溴吡啶并[2,3?d]嘧啶?7(8H)?酮在溴化亞銅和叔丁醇鉀存在下與三甲基硅烷基乙炔反應(yīng)生成式(II)所示的化合物N?環(huán)戊基?5?甲基?6?乙炔基?2?[[5?(1?哌嗪基)?2?吡啶基]氨基]吡啶并[2,3?d]嘧啶?7(8H)?酮；2)將步驟1)得到的式(II)所示的化合物N?環(huán)戊基?5?甲基?6?乙炔基?2?[[5?(1?哌嗪基)?2?吡啶基]氨基]吡啶并[2,3?d]嘧啶?7(8H)?酮在酸性水溶液中水解得到帕博西尼；該方法開辟了制備帕博西尼的新途徑，條件溫和，收率高。
【專利說明】
一種制備CDK46激酶抑制劑帕博西尼的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備CDK46激酶抑制劑帕博西尼的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002 ]帕博西尼(Palbociclib)，是由輝瑞公司開發(fā)的全球首個(gè)⑶K4/6激酶抑制劑，用于 雌激素受體陽性(ER+)和人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)晚期乳腺癌的一線治療。帕博 西尼的化學(xué)名為6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并 [2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮，具體結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
[0004] 102008032157公開了一種帕博西尼的合成方法，該方法以2,4-二氯-5-溴和環(huán)戊 基胺為起始原料經(jīng)過七步得到目標(biāo)產(chǎn)物，具體合成路線如下：
[0005]
[0006]該合成方法路線長，其中第5步反應(yīng)存在C1與Br的競爭反應(yīng)，收率不高并且純化困 難，反應(yīng)條件要求也及其嚴(yán)格，另外，該方法兩次Heck反應(yīng)，貴重金屬鈀催化劑的使用也大 大提尚了生廣成本。
[0007] CN104447743B公開了一種帕博西尼的制備方法，該方法以2-乙酰基-2-丁烯酸甲 酯和丙二腈作起始原料，經(jīng)環(huán)合、與鹵代環(huán)戊烷親核反應(yīng)、然后與N-[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶 基]胍縮合，然后在硒酸鈉存在下繁盛脫氫反應(yīng)制得帕博西尼。盡管該方法為制備帕博西尼 提供了新的途徑，但是該方法的總體收率還是較低，這主要是由于第三步與N-[5-(l-哌嗪 基)-2-吡啶基]胍縮合收率較低、反應(yīng)時(shí)間長，另外該方法脫氫反應(yīng)使用了劇毒硒酸鈉，不 宜大規(guī)模生產(chǎn)，以及不利于勞動(dòng)者的健康。
[0008] 因此，本領(lǐng)域亟需一種簡單、條件溫和并且收率高的制備帕博西尼的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種新的制備帕博西尼中間體 的方法，該方法簡單、條件溫和，收率較高，特別適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
[0010] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，在帕博西尼的制備過程中，可以采用與三甲基硅 烷基乙炔接炔基，然后通過水解的方法得到乙酰基，該方法避免了使用貴重金屬且條件苛 刻的heck反應(yīng)以及使用有毒試劑催化脫氫，條件溫和，總體收率較高，同時(shí)也避免了重金屬 在產(chǎn)物中的殘留，從而完成了本發(fā)明。
[0011] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種制備CDK46激酶抑制劑帕博西尼的方法，該方 法包括以下步驟：
[0012 ] 1)將式（I)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-2- [ [ 5- (1 -哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]- 6_溴吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮在碘和碳酸銫存在下與三甲基硅烷基乙炔反應(yīng)生成式 (II)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶 并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_ 酮；
[0013] 2)將步驟1)得到的式（II)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d ]嘧啶-7 (8H)-酮在酸性水溶液中水解得到帕博西 尼；
[0014]
[0015] 優(yōu)選地，N-環(huán)戊基-5-甲基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2， 3-d ]嘧啶-7 (8H)-酮與三甲基硅烷基乙炔、溴化亞銅、叔丁醇鉀的摩爾比為1:1.2~2.5:0.4 ~0·7:1·5~3〇
[0016] 優(yōu)選地，N-環(huán)戊基-5-甲基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2， 3-d ]嘧啶-7 (8H)-酮與三甲基硅烷基乙炔、溴化亞銅、叔丁醇鉀的摩爾比為1:1.5~1.8:0.4 ~0·5:2~3〇
[0017]優(yōu)選地，步驟1)反應(yīng)的條件包括:反應(yīng)溫度為55~65°C，反應(yīng)的溶劑為THF。該條件 下，步驟1)的反應(yīng)3~4小時(shí)即可完成。
[0018] 盡管本發(fā)明的反應(yīng)在普通條件下即可反應(yīng)，為了避免空氣等對反應(yīng)得影響，優(yōu)選 情況下，步驟1)的反應(yīng)在保護(hù)氣體存在下進(jìn)行，所述保護(hù)氣體為氮?dú)?、氦氣或氬氣?br>[0019] 在本發(fā)明中步驟2)的水解反應(yīng)，對于酸性溶液并沒有特別的限定，例如5~15重 量％的硫酸水溶液。優(yōu)選地，步驟2)水解的條件包括:反應(yīng)溫度為70~80°C，水解的催化劑 為AuCl，AuCl的用量為N-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡 啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮重量的2~5%。在本發(fā)明的條件下，水解的反應(yīng)2~3小時(shí)即可 完成。
[0020] 在本發(fā)明中，本發(fā)明所使用的起始原料式（I)所示的化合物可以商購得到或者根 據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備得到，例如可以根據(jù)W0200832157或者W02014128588中的制備方法制備。
[0021] 在本發(fā)明中，反應(yīng)中所用溶劑的量并沒有特別的限定，可以根據(jù)實(shí)際試驗(yàn)確定，例 如每lg投料量加入1~l〇ml溶劑。
[0022]本發(fā)明所指的室溫是指25°C±5°C。
[0023]在本發(fā)明中，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測跟蹤，例如TLC、LCMS、 GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于 2%〇
[0024]具體地，本發(fā)明的合成路線如下：
[0025
[0026] 本發(fā)明提供了一種制備帕博西尼的新途徑，避免使用貴重金屬或者有毒脫氫試劑 等，反應(yīng)條件溫和，總體收率也較高，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0027] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的【具體實(shí)施方式】部分予以詳細(xì)說明。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說明本發(fā)明而不 是對本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] 一種制備CDK46激酶抑制劑帕博西尼的方法，該方法包括以下步驟：
[0031] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式（I)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡 啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮48.4g(100mmol)在溴化亞銅5.7g(40mmol) 和叔丁醇鉀28g(250mmol)存在下與三甲基硅烷基乙炔16.7g(170mmol)在THF中55°C反應(yīng)3 小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，水洗，甲醇重結(jié)晶，干燥得式（II)所示的化合物N-環(huán)戊 基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮 34.4g，收率為80.2 %，純度99.90 % (HPLC面積歸一法）。
[0032] 2)將步驟1)得到的式（II)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1- 哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d ]嘧啶-7 (8H)-酮20g加入到酸性水溶液（10 %硫酸 水溶液）中在AuCIO. 8g催化下75 °C水解2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，乙醚萃取，濃縮，水洗， 甲醇重結(jié)晶，干燥得到帕博西尼18.5g，收率為88.7 %，純度99.98 % (HPLC面積歸一法）。
[0033]
[0034] 實(shí)施例2
[0035] 一種制備CDK46激酶抑制劑帕博西尼的方法，該方法包括以下步驟：
[0036] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式（I)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2_吡 啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮48.4g(100mmol)在溴化亞銅5.7g(40mmol) 和叔丁醇鉀28g(200mmol)存在下與三甲基硅烷基乙炔17.7g(180mmol)在THF中65°C反應(yīng)4 小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，水洗，甲醇重結(jié)晶，干燥得式（II)所示的化合物N-環(huán)戊 基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮 34.2g，收率為79.7 %，純度99.90 % (HPLC面積歸一法）。
[0037] 2)將步驟1)得到的式（II)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1- 哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮20g加入到酸性水溶液（15 %硫酸 水溶液）中在AuCl 0.6g(3 % )催化下80°C水解3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，乙醚萃取，濃 縮，水洗，甲醇重結(jié)晶，干燥得到帕博西尼18.6g，收率為89.1 %，純度99.91 % (HPLC面積歸 一法)。
[0038] 實(shí)施例3
[0039] 一種制備CDK46激酶抑制劑帕博西尼的方法，該方法包括以下步驟：
[0040] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式(I)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡 啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2,3-(1]啼啶-7(8!〇-酮48.4〖（10〇1111]1〇1)在溴化亞銅7.2〖(5〇1111]1〇1) 和叔丁醇鉀33.7g(300mmol)存在下與三甲基硅烷基乙炔14.7g(150mmol)在THF中60°C反應(yīng) 3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，水洗，甲醇重結(jié)晶，干燥得式（II)所示的化合物N-環(huán)戊 基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)_酮 33.9g，收率為78.9 %，純度99.90 % (HPLC面積歸一法）。
[0041] 2)將步驟1)得到的式（II)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1- 哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d ]嘧啶-7 (8H)-酮20g加入到酸性水溶液（10 %硫酸 水溶液）中在AuCl 1.0g(5% )催化下70°C水解3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，乙醚萃取，濃縮， 水洗，甲醇重結(jié)晶，干燥得到帕博西尼18.0g，收率為86.4 %，純度99.91 % (HPLC面積歸一 法)。
[0042] 實(shí)施例4
[0043] 一種制備CDK46激酶抑制劑帕博西尼的方法，該方法包括以下步驟：
[0044] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式(I)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2_吡 啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2,3-(1]啼啶-7(8!〇-酮48.48(10〇1]11]1〇1)在溴化亞銅1(^(7〇1]11]1〇1) 和叔丁醇鉀16.8g(150mmol)存在下與三甲基硅烷基乙炔24.6g(250mmol)在THF中55°C反應(yīng) 4.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，水洗，甲醇重結(jié)晶，干燥得式（II)所示的化合物N-環(huán) 戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8!1)-酮32.4g，收率為75.4 %，純度99.90 % (HPLC面積歸一法）。
[0045] 2)將步驟1)得到的式（II)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d ]嘧啶-7 (8H)_酮20g加入到酸性水溶液(5 %硫酸水 溶液）中在AuCIO. 4g(2 % )催化下70 °C水解3.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，乙醚萃取，濃縮， 水洗，甲醇重結(jié)晶，干燥得到帕博西尼18.2g，收率為87.6 %，純度99.84% (HPLC面積歸一 法)。
[0046] 實(shí)施例5
[0047] 一種制備CDK46激酶抑制劑帕博西尼的方法，該方法包括以下步驟：
[0048] 1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將式（I)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡 啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮48.4g(100mmol)在溴化亞銅5.7g(40mmol) 和叔丁醇鉀22.4g(200mmol)存在下與三甲基硅烷基乙炔11.8g(120mmol)在THF中65°C反應(yīng) 3.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，水洗，甲醇重結(jié)晶，干燥得式（II)所示的化合物N-環(huán) 戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8!1)-酮32.5g，收率為75.6 %，純度99.90 % (HPLC面積歸一法）。
[0049] 2)將步驟1)得到的式（II)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d ]嘧啶-7 (8H)-酮20g加入到酸性水溶液（10 %硫酸 水溶液）中在AuCIO. 6g(3% )催化下80°C水解3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束冷卻至室溫，乙醚萃取，濃縮， 水洗，甲醇重結(jié)晶，干燥得到帕博西尼17.8g，收率為85.6 %，純度99.87 % (HPLC面積歸一 法)。
[0050] 實(shí)施例6
[0051 ]如實(shí)施例1中制備CDK46激酶抑制劑帕博西尼的方法，所不同的是，在步驟2)中，不 使AuCl，得到帕博西尼11.0g，收率為53.2%，純度87.91 % (HPLC面積歸一法）。
[0052] 對比例1
[0053]如實(shí)施例1中制備CDK46激酶抑制劑帕博西尼的方法，所不同的是，在步驟1)中，不 使用溴化亞銅和叔丁醇鉀，得式（II)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2_吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!〇-酮6.68，收率為15.3%。
[0054] 對比例2
[0055] 如實(shí)施例1中制備CDK46激酶抑制劑帕博西尼的方法，所不同的是，在步驟1)中，不 使用溴化亞銅，得式（II)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-(1]啼啶-7(8!〇-酮21.98，收率為51.0%，純度94.09%(!^(：面積 歸一法）
[0056] 對比例3
[0057]如實(shí)施例1中制備CDK46激酶抑制劑帕博西尼的方法，所不同的是，在步驟1)中，使 用相同摩爾量的碳酸鉀替代叔丁醇鉀，得式（II)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙炔 基-2-[ [5-(1-哌嗪基）-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮28.2g，收率為 65 · 7 %，純度97 · 32 % (HPLC面積歸一法）。
[0058] 以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中 的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡單變型，這 些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0059] 另外需要說明的是，在上述【具體實(shí)施方式】中所描述的各個(gè)具體技術(shù)特征，在不矛 盾的情況下，可以通過任何合適的方式進(jìn)行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對各種可 能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組 合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備CDK46激酶抑制劑帕博西尼的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟： 1) 將式（I)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-6-溴 吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮在溴化亞銅和叔丁醇鉀存在下與三甲基硅烷基乙炔反應(yīng)生 成式（Π )所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基] 吡啶并[2,3-(1]嘧啶-7(8!〇-酮； 2) 將步驟1)得到的式（II)所示的化合物N-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[[5-(l-哌嗪 基)-2-吡啶基]氨基]啦啶并[2，3-d ]啼啶-7 (8H)-酮在酸性水溶液中水解得到帕博西尼；2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，N-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮與三甲基硅烷基乙炔、溴化亞銅、叔丁醇 鉀的摩爾比為1:1.2~2.5:0.4~0.7:1.5~3。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，N-環(huán)戊基-5-甲基-2-[[5-(l-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]-6-溴吡啶并[2，3-d]嘧啶-7 (8H)-酮與三甲基硅烷基乙炔、溴化亞銅、叔丁醇 鉀的摩爾比為1:1.5~1.8:0.4~0.5:2~3。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)反應(yīng)的條件包括:反應(yīng)溫度為55~ 65°C，反應(yīng)的溶劑為THF。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中所述的方法，其特征在于，步驟2)水解的條件包括:反應(yīng)溫度為 70~80°C，水解的催化劑為AuCl，AuCl的用量為N-環(huán)戊基-5-甲基-6-乙炔基-2-[ [5-(1-哌 嗪基)-2_吡啶基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)_酮重量的2~5%。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)的反應(yīng)在保護(hù)氣體中存在，所述保 護(hù)氣體為氮?dú)?、氦氣或氬氣?br>【文檔編號】C07D471/04GK106008499SQ201610319207
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月13日
【發(fā)明人】王傳秀
【申請人】青島云天生物技術(shù)有限公司