阿哌沙班晶型及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及阿哌沙班領(lǐng)域，更為具體的說是涉及阿哌沙班晶型及其制備方法。本發(fā)明提供了一種新的阿哌沙班晶型，其以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在5.7±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、13.8±0.2°、16.9±0.2°、20.0±0.2°、22.1±0.2°、23.4±0.2°有衍射峰。這一新的晶型不同于現(xiàn)有文獻(xiàn)中的任一晶型，并且在阿哌沙班應(yīng)用中具有良好的藥品質(zhì)量和臨床療效，同時(shí)獲得這一晶型的制備方法簡單，產(chǎn)品純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
阿脈沙班晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及阿哌沙班領(lǐng)域，更為具體的說是涉及阿哌沙班 晶型及其制備方法。
[0002]
【背景技術(shù)】
[0003] 阿哌沙班（Apixaban)，其化學(xué)名稱為4, 5, 6, 7-四氫-1-(4-甲氧基苯基）-7-氧 代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基）苯基]-1H-吡唑并[3, 4-C]吡啶-3-甲酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu) 式如下所示：
阿哌沙班是由百時(shí)美施貴寶與輝瑞共同研制開發(fā)的一種新型口服Xa因子抑制劑，是 一種新型口服抗凝藥物。通過抑制一種重要的凝血因子Xa，可預(yù)防凝血酶生成和血栓形成。 阿哌沙班于2011年5月20日首先在歐盟獲得上市批準(zhǔn)，用于髖部或膝部置換手術(shù)患者的 血栓預(yù)防，DVT的預(yù)防，并用于中風(fēng)和全身性栓塞的成人與非瓣膜性房顫（AF)的預(yù)防。
[0004] 由于藥物的晶型對(duì)于藥品的質(zhì)量和臨床療效有著重大影響。因此，進(jìn)一步研究并 開發(fā)阿哌沙班的新晶型特別是更加適合于工業(yè)化生產(chǎn)、制備的新晶型對(duì)于藥物的臨床應(yīng)用 至關(guān)重要。
[0005]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種新的阿哌沙班晶型，這一新的晶型不同于現(xiàn)有文獻(xiàn)中的任一晶 型，并且在阿哌沙班應(yīng)用中具有良好的藥品質(zhì)量和臨床療效，同時(shí)獲得這一晶型的制備方 法簡單，產(chǎn)品純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 為了方便描述，我們將這一新的阿哌沙班晶型成為"晶型C"。
[0008] 本發(fā)明所公開的阿哌沙班晶型，使用Cu-Κα輻射，其以2Θ角度表示的X-射 線粉末衍射在 5·7±0·2°、11·5±0·2°、12·8±0·2°、13·8±0·2°、16·9±0·2°、 20·0±0·2°、22·1±0·2°、23·4±0·2° 有衍射峰。
[0009] 具體地，所述阿哌沙班晶型使用Cu-Κα輻射，其以2 Θ角度表示的X-射線粉末 衍射在 5.7±0.2。、7.3±0.2。、11.5±0.2。、12.8±0.2。、13.8±0.2。、15.9±0.2。、 16·9±0·2 °、17·8±0·2 °、18·6±0·2 °、20·0±0·2 °、22·1±0·2 °、23·4±0·2 °、 25·1±0·2°、29·1±0·2°、29·9±0·2° 有衍射峰。
[0010] 更進(jìn)一步地，所述阿哌沙班晶型使用Cu-Κα輻射，其以2Θ角度表示的X-射 線粉末衍射在 5·7±0·2°、7·3±0·2°、11·5±0·2°、12·8±0·2°、13·3±0·2°、 13·8±0·2 °、15·9±0·2 °、16·9±0·2 °、17·3±0·2 °、17·8±0·2 °、18·6±0·2 °、 19·6±0·2 °、20·0±0·2 °、20·4±0·2 °、20·7±0·2 °、21·1±0·2 °、21·6±0·2 °、 22·1±0·2 °、23·4±0·2 °、24·0±0·2 °、24·6±0·2 °、25·1±0·2 °、25·8±0·2 °、 26·2±0·2 °、27·0±0·2 °、27·7±0·2 °、29·1±0·2 °、29·9±0·2 °、32·9±0·2 °、 38. 1±0. 2°有衍射峰。
[0011] 上述所述阿哌沙班晶型使用Cu-K α輻射，具有圖1所示的X-射線粉末衍射圖。
[0012] 同時(shí)，本發(fā)明還進(jìn)一步公開了阿哌沙班晶型的制備方法，包括以下步驟： (1) 將阿哌沙班溶解在有機(jī)溶劑中，加熱溶解，過濾，得到過飽和溶液； (2) 將步驟（1)得到的過飽和阿哌沙班有機(jī)溶液降溫至-10~10°c，冷卻結(jié)晶，過濾即得 到阿哌沙班晶型； 所述有機(jī)溶劑為甲苯、二氧六環(huán)溶劑，或者是甲苯、二氧六環(huán)與其他互溶的有機(jī)溶劑形 成的混合溶液。
[0013] 有機(jī)溶劑可以選擇甲苯或者是二氧六環(huán)中的任意一種。同時(shí)有機(jī)溶劑也可以選擇 含有甲苯或者是二氧六環(huán)的混合溶劑，只要這種甲苯或者二氧六環(huán)與其他有機(jī)溶劑可以混 溶，形成均一互溶的混合溶液即可。
[0014] 這里所指的阿哌沙班是指阿哌沙班粗品，可以參考現(xiàn)有技術(shù)中公開的公知合成方 法制備得到阿哌沙班粗品。
[0015] 進(jìn)一步地，還包括步驟（3)將過濾得到的阿哌沙班晶型真空干燥。真空干燥的參 數(shù)可以根據(jù)產(chǎn)品需要和真空干燥儀器的操作指導(dǎo)設(shè)定，優(yōu)選地在60°C左右真空干燥。
[0016] 前述與甲苯或者二氧六環(huán)互溶的有機(jī)溶劑為C1-C5的飽和直鏈或支鏈酯、酮、醚 及鹵代烴中的一種或多種溶劑。
[0017] 具體地，所述與甲苯或者二氧六環(huán)互溶的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙 酮、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或多種，更優(yōu)選乙酸乙 酯、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷中的任意一種或可以相互溶解的混合溶劑。
[0018] 更進(jìn)一步地，所述混合溶液中，甲苯與其他互溶的有機(jī)溶劑按照體積比混 合，優(yōu)選為1:1~2 ;或者二氧六環(huán)與其他互溶的有機(jī)溶劑按照體積比1:0. 1~1混合，優(yōu)選為 1: 0· 1 ~0· 5〇
[0019] 進(jìn)一步地，我們還優(yōu)選所述步驟（2)中降溫至0~5°C。
[0020] 本發(fā)明所公開的晶型C制備方法簡單、條件溫和，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí)，采用 這一方法得到的晶型C性質(zhì)穩(wěn)定，便于制劑加工制造、儲(chǔ)存和運(yùn)輸，從而提高原料或制劑的 生產(chǎn)效率，為進(jìn)一步研究藥物的新劑型和臨床應(yīng)用提供選擇。
[0021]
【附圖說明】
[0022] 圖1是晶型C的X射線粉末衍射圖。
[0023]
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述。
[0025] 實(shí)施例1 將2. 0g阿哌沙班粗品加入到100ml甲苯溶液中，加熱溶解，降溫至0-5°C析晶2h， 抽濾，60°C真空干燥，得到1.7g白色阿哌沙班晶型C，收率約85%，HLPC純度99. 7% ;經(jīng) 測定，其X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。
[0026] 實(shí)施例2 將2. 0g阿哌沙班粗品加入到75ml二氧六環(huán)溶液中，加熱至溶解，降溫至0-5°C析 晶2h，抽濾，60°C真空干燥，得1.8g白色阿哌沙班晶型C，收率90%，HLPC純度99. 7% ; 經(jīng)測定，其X-射線粉末衍射圖譜與圖1基本一致，其以2Θ角度表示的X-射線粉末衍 射在 5·7±0·2°、7·3±0·2°、11·5±0·2°、12·8±0·2°、13·3±0·2°、13·8±0·2°、 15·9±0·2 °、16·9±0·2 °、17·3±0·2 °、17·8±0·2 °、18·6±0·2 °、19·6±0·2 °、 20·0±0·2 °、20·4±0·2 °、20·7±0·2 °、21·1±0·2 °、21·6±0·2 °、22·1±0·2 °、 23. 4±0. 2 °、24. 0±0. 2 °、24. 6±0. 2 °、25. 1±0. 2 °、25. 8±0. 2 °、26. 2±0. 2 °、 27·0±0·2°、27·7±0·2°、29·1±0·2°、29·9±0·2°、32·9±0·2°、38·1±0·2° 有衍射 峰。
[0027] 實(shí)施例3 將2. 0g阿哌沙班粗品加入到30ml甲苯和60ml乙酸乙酯組成的混合溶劑中，加 熱溶解，降溫至〇-5°C析晶2h，抽濾，60°C真空干燥，得1.7g白色阿哌沙班晶型C，收 率85%，HLPC純度99.8% ;經(jīng)測定，其X-射線粉末衍射圖譜與圖1基本一致，其以2 Θ 角度表示的 X-射線粉末衍射在 5.7±0.2°、7.3±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、 13·3±0·2 °、13·8±0·2 °、15·9±0·2 °、16·9±0·2 °、17·3±0·2 °、17·8±0·2 °、 18·6±0·2 °、19·6±0·2 °、20·0±0·2 °、20·4±0·2 °、20·7±0·2 °、21·1±0·2 °、 21·6±0·2 °、22·1±0·2 °、23·4±0·2 °、24·0±0·2 °、24·6±0·2 °、25·1±0·2 °、 25·8±0·2 °、26·2±0·2 °、27·0±0·2 °、27·7±0·2 °、29·1±0·2 °、29·9±0·2 °、 32. 9±0. 2°、38. 1±0. 2° 有衍射峰。
[0028] 實(shí)施例4 將2. 0g阿哌沙班粗品加入到40ml甲苯和40ml二氯甲烷組成的混合溶劑中，加 熱溶解，降溫至〇-5°C析晶2h，抽濾，60°C真空干燥，得1.7g白色阿哌沙班晶型C，收 率85%，HLPC純度99.9% ;經(jīng)測定，其X-射線粉末衍射圖譜與圖1基本一致，其以2 Θ 角度表示的 X-射線粉末衍射在 5.7±0.2°、7.3±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、 13·3±0·2 °、13·8±0·2 °、15·9±0·2 °、16·9±0·2 °、17·3±0·2 °、17·8±0·2 °、 18·6±0·2 °、19·6±0·2 °、20·0±0·2 °、20·4±0·2 °、20·7±0·2 °、21·1±0·2 °、 21·6±0·2 °、22·1±0·2 °、23·4±0·2 °、24·0±0·2 °、24·6±0·2 °、25·1±0·2 °、 25·8±0·2 °、26·2±0·2 °、27·0±0·2 °、27·7±0·2 °、29·1±0·2 °、29·9±0·2 °、 32. 9±0. 2°、38. 1±0. 2° 有衍射峰。
[0029] 實(shí)施例5 將2. Og阿哌沙班粗品加入到50ml二氧六環(huán)和25ml丙酮組成的混合溶劑中，加 熱溶解，降溫至〇-5°C析晶2h，抽濾，60°C真空干燥，得1.6g白色阿哌沙班晶型C，收 率80%，HLPC純度99.9% ;經(jīng)測定，其X-射線粉末衍射圖譜與圖1基本一致，其以2 Θ 角度表示的 X-射線粉末衍射在 5.7±0.2°、7.3±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、 13·3±0·2 °、13·8±0·2 °、15·9±0·2 °、16·9±0·2 °、17·3±0·2 °、17·8±0·2 °、 18·6±0·2 °、19·6±0·2 °、20·0±0·2 °、20·4±0·2 °、20·7±0·2 °、21·1±0·2 °、 21·6±0·2 °、22·1±0·2 °、23·4±0·2 °、24·0±0·2 °、24·6±0·2 °、25·1±0·2 °、 25·8±0·2 °、26·2±0·2 °、27·0±0·2 °、27·7±0·2 °、29·1±0·2 °、29·9±0·2 °、 32. 9±0. 2°、38. 1±0. 2° 有衍射峰。
[0030] 實(shí)施例5 將2. Og阿哌沙班粗品加入到70ml二氧六環(huán)和10ml四氫呋喃組成的混合溶劑中， 加熱溶解，降溫至〇_5°C析晶2h，抽濾，60°C真空干燥，得1.7g白色阿哌沙班晶型C，收 率85%，HLPC純度99.8% ;經(jīng)測定，其X-射線粉末衍射圖譜與圖1基本一致，其以2 Θ 角度表示的 X-射線粉末衍射在 5.7±0.2°、7.3±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、 13·3±0·2 °、13·8±0·2 °、15·9±0·2 °、16·9±0·2 °、17·3±0·2 °、17·8±0·2 °、 18·6±0·2 °、19·6±0·2 °、20·0±0·2 °、20·4±0·2 °、20·7±0·2 °、21·1±0·2 °、 21·6±0·2 °、22·1±0·2 °、23·4±0·2 °、24·0±0·2 °、24·6±0·2 °、25·1±0·2 °、 25·8±0·2 °、26·2±0·2 °、27·0±0·2 °、27·7±0·2 °、29·1±0·2 °、29·9±0·2 °、 32. 9±0. 2°、38. 1±0. 2° 有衍射峰。
[0031] 實(shí)施例6阿哌沙班粗品的制備參考例 阿哌沙班粗品的制備
在室溫下，將20gl-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基）-苯基]-4, 5, 6, 7-四氫-1H-吡唑并[3, 4-C]吡啶-3-羧酸乙酯和40ml甲酰胺加入 到200ml無水甲醇中，攪拌溶解，然后滴加25g甲醇鈉的甲醇溶液，維持在40-50°C下反 應(yīng)lh，HPLC檢測至反應(yīng)結(jié)束，然后向反應(yīng)體系中加入適量純化水，抽濾，所得濾餅50°C真空 干燥即得阿哌沙班粗品16. lg，收率80%，HPLC純度98. 5%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 阿哌沙班晶型，其特征是，所述阿哌沙班晶型使用Cu-κα輻射，其以2Θ角 度表示的 X-射線粉末衍射在 5·7±0·2°、1L5±0.2°、12·8±0·2°、13·8±0·2°、 16·9±0·2°、20·0±0·2°、22·1±0·2°、23·4±0·2° 有衍射峰。2. 如權(quán)利要求1所述的阿哌沙班晶型，其特征是，所述阿哌沙班晶型使用Cu-Κα輻 射，其以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在5.7±0.2°、7.3±0.2°、11.5±0.2°、 12·8±0·2 °、13·8±0·2 °、15·9±0·2 °、16·9±0·2 °、17·8±0·2 °、18·6±0·2 °、 20·0±0·2°、22·1±0·2°、23·4±0·2°、25·1±0·2°、29·1±0·2°、29·9±0·2° 有衍射 峰。3. 如權(quán)利要求1所述的阿哌沙班晶型，其特征是，所述阿哌沙班晶型使用Cu-Κα 輻射，其以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在5. 7±0. 2°、7. 3±0. 2°、11.5±0. 2°、 12·8±0·2 °、13·3±0·2 °、13·8±0·2 °、15·9±0·2 °、16·9±0·2 °、17·3±0·2 °、 17·8±0·2 °、18·6±0·2 °、19·6±0·2 °、20·0±0·2 °、20·4±0·2 °、20·7±0·2 °、 21·1±0·2 °、21·6±0·2 °、22·1±0·2 °、23·4±0·2 °、24·0±0·2 °、24·6±0·2 °、 25·1±0·2 °、25·8±0·2 °、26·2±0·2 °、27·0±0·2 °、27·7±0·2 °、29·1±0·2 °、 29·9±0·2°、32·9±0·2°、38·1±0·2° 有衍射峰。4. 如權(quán)利要求1所述的阿哌沙班晶型，其特征是，所述阿哌沙班晶型使用Cu-K α輻 射，具有圖1所示的X-射線粉末衍射圖。5. 如權(quán)利要求1~4中任意一項(xiàng)所述的阿哌沙班晶型的制備方法，其特征是包括以下 步驟： (1) 將阿哌沙班溶解在有機(jī)溶劑中，加熱溶解，過濾，得到過飽和溶液； (2) 將步驟（1)得到的過飽和阿哌沙班有機(jī)溶液降溫至-10~10°C，冷卻結(jié)晶，過濾即得 到阿哌沙班晶型； 所述有機(jī)溶劑為甲苯、二氧六環(huán)溶劑，或者是甲苯、二氧六環(huán)與其他互溶的有機(jī)溶劑形 成的混合溶液。6. 如權(quán)利要求5所述的阿哌沙班的制備方法，其特征是，還包括步驟（3)將過濾得到 的阿哌沙班晶型真空干燥。7. 如權(quán)利要求5所述的阿哌沙班的制備方法，其特征是，所述與甲苯或者二氧六環(huán)互 溶的有機(jī)溶劑為C1-C5的飽和直鏈或支鏈酯、酮、醚及鹵代烴中的一種或多種溶劑。8. 如權(quán)利要求5所述的阿哌沙班的制備方法，其特征是，所述與甲苯或者二氧六環(huán)互 溶的有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、丙酮、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、二氯甲烷、 三氯甲烷中的一種或多種，更優(yōu)選乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷中的任意一種或可 以相互溶解的混合溶劑。9. 如權(quán)利要求5所述的阿哌沙班的制備方法，其特征是，所述混合溶液中，甲苯與其 他互溶的有機(jī)溶劑按照體積比1:1~1〇混合，優(yōu)選為1:1~2 ;或者二氧六環(huán)與其他互溶的有 機(jī)溶劑按照體積比1:0. 1~1混合，優(yōu)選為1:0. 1~〇. 5。10. 如權(quán)利要求5所述的阿哌沙班的制備方法，其特征是，所述步驟（2)中降溫至 0~5。。。
【文檔編號(hào)】C07D471/04GK106008497SQ201510128930
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2015年3月24日
【發(fā)明人】王鵬, 謝晴晴, 李孝成, 曹希文, 陸海波, 陸沛?zhèn)?
【申請(qǐng)人】徐州萬邦金橋制藥有限公司, 江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司, 上海復(fù)星醫(yī)藥（集團(tuán)）股份有限公司