一種利伐沙班的新晶體及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種利伐沙班的新晶體及其制備方法，其中該利伐沙班的新晶體為晶體SMN?F，其X?射線粉末衍射圖譜在衍射角2θ為3.7±0.2、7.3±0.2、14.5±0.2、21.8±0.2、29.2±0.2、31.9±0.2和33.5±0.2處有衍射峰。本發(fā)明提供的利伐沙班SMN?F晶體的制備方法具有工藝簡(jiǎn)單、耗時(shí)短、適于工藝化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)本發(fā)明提供的方法制備出的利伐沙班SMN?F晶體具有純度高、溶解速度快、溶解度好等的優(yōu)點(diǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種利伐沙班的新晶體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物結(jié)晶技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種新的利伐沙班晶體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利伐沙班(Rivaroxaban)是全球第一個(gè)口服的直接X(jué)a因子抑制劑，由拜耳/強(qiáng)生公 司研制開(kāi)發(fā)。其分子式C19H18C1N305S，CAS號(hào):366789-02-8，結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 利伐沙班高度選擇性和可競(jìng)爭(zhēng)性抑制游離和結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原活性，以 劑量-依賴(lài)方式延長(zhǎng)活化部分凝血活酶時(shí)間板(PT)和凝血酶原時(shí)間（aPTT)。利伐沙班與磺 達(dá)肝素鈉/肝素的本質(zhì)區(qū)別在于它不需要抗凝血酶III參與，可直接拮抗游離和結(jié)合的Xa因 子減少凝血酶的激活因而延長(zhǎng)凝血時(shí)間，它不僅對(duì)血凝塊的形成有阻滯作用，還可破壞已 形成的血凝塊。在臀或膝置換術(shù)過(guò)程中，腿部靜脈血液向心臟逆流不暢容易形成血栓，利伐 沙班有助于防止該血栓的形成和進(jìn)一步發(fā)展。
[0005] 公開(kāi)號(hào)為CN101282968公開(kāi)了利伐沙班的晶體I、II、III、無(wú)定形物以及利伐沙班 一水合物五種結(jié)晶形態(tài)。其中晶體II、無(wú)定體物相比晶體I來(lái)說(shuō)，具有更好的溶解度和生物 利用度，特別是晶體II，其溶解度為晶體I的4倍。公開(kāi)號(hào)為W02013041651的專(zhuān)利公開(kāi)了利伐 沙班Bl、B2、E三種晶體及其制備方法。公開(kāi)號(hào)為EP2404920的專(zhuān)利公開(kāi)了一種利伐沙班的二 水合物晶體及其制備方法，其具有比晶體I更好的溶解速度，但未提供相關(guān)溶解數(shù)據(jù)。公開(kāi) 號(hào)為CN102292332的專(zhuān)利公開(kāi)了利伐沙班的ΑΡ0-Α晶體及其制備方法，據(jù)稱(chēng)其與晶體I相比 具有更好的溶解度，但未提供溶解數(shù)據(jù)。至于上述專(zhuān)利文獻(xiàn)公開(kāi)的其他利伐沙班溶劑化物， 因?yàn)樯婕暗饺軇埩舻膯?wèn)題，所以無(wú)法在藥品生產(chǎn)中實(shí)現(xiàn)。
[0006] 盡管已有上述多種晶體的報(bào)道，但仍有必要研究方便易得、熱力學(xué)穩(wěn)定性好，便于 工業(yè)化的利伐沙班新晶體，提高利伐沙班的溶解速度，從而提高利伐沙班的藥物質(zhì)量和臨 床療效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種純度高、溶解度高、溶解速度快， 穩(wěn)定性好的利伐沙班新晶體。
[0008] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種上述利伐沙班新晶體的工藝簡(jiǎn)單、成本低廉、適 于工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到：
[0010] 一種利伐沙班的新晶體，即晶體SMN-F，該晶體的X-射線粉末衍射圖譜在衍射角2Θ 為3.7±0.2、7.3±0.2、14.5±0.2、21.8±0.2、29.2±0.2、31.9±0.2和33.5±0.2處有衍 射峰。
[0011] 在一種優(yōu)選方案中，本SMN-F晶體的X-射線粉末衍射圖譜在衍射角2Θ為3.7±0.2、 7.3±0.2、14.0±0.2、14.5±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、19.9±0.2、20.6±0.2、21.8土 0.2、23.1±0.2、25.0±0.2、26.4±0.2、28.4±0.2、29.2±0.2、31.9±0.2、33.5±0.2、 34.1±0.2、35.5±0.2、36.8±0.2、37.1±0.2處有衍射峰。
[0012] 在一種優(yōu)選方案中，本SMN-F晶體的具有如下的X-射線粉末衍射圖譜： 衍射角2Θ(。） ：d-間距（Α) 相對(duì)強(qiáng)度值（％) 3.655 24.154 100.0 7.264 12.159 14.4 12.925 6.844 2.6 13.972 6.334 3.2 14,532 6.09 31.6 18.170 4.878 18.7 18.433 4.809 4.2 19.926 4.452 10.3 20.645 4.299 4.6 21.839 4.066 43.6 Γ ? 23.089 3.849 3.0
[0013] 24,965 3.564 4.4 26.433 3.368 3.0 27.457 3.246 2.1 28.392 3.141 2.8 29.238 3.052 35.3 31.917 2.802 17.0 33.504 2.673 20.8 34.141 2.624 3.5 35,508 2.526 7.8 36,759 2.443 5.4 37.128 2.420 4.3 39.077 2.303 1.5
[0014] 更進(jìn)一步的，本SMN-F晶型具有基本上如圖1所示的粉末X-射線衍射圖譜。
[0015] 進(jìn)一步說(shuō)，DSC分析結(jié)果顯示，本SMN-F晶型利伐沙班有兩個(gè)吸收峰，分別是132.3 ±2°C和230.9±2°(：，并且在了6圖譜中顯示在50-90°(：失重7.6%。具體如圖2所示。了6圖譜分 析顯示本SMN-F晶型利伐沙班在50 °C左右開(kāi)始失重，至90 °C失重在7.6 %左右，具體如圖3所 不。
[0016] 更進(jìn)一步說(shuō)，本SMN-F晶型利伐沙班紅外光譜顯示在3350 ± 2cm-1、2889 ± 201^、 1732 ±2〇1^、1628 ±2〇1^、1558 ±2〇1^、1519 ±2〇1^、1429 ±2〇1^、1326 ±2〇1^、1291 土 2cnf1、1122±2cnr1、1055±2cnf1、996±2cnr 1、828±2cnr1、815±2cnr1、754±2cnr1、703 土 2cm-1、553 ± 2cm-1等處有吸收峰，具體如圖4所示。
[0017] 本發(fā)明的SMN-F晶體中水分質(zhì)量含量為7~8%，優(yōu)選7.5~7.8%。
[0018] 本發(fā)明還提供了一種上述利伐沙班的晶體SMN-F的制備方法，其包括如下步驟：
[0019] a)將利伐沙班粗品加入到甲酸中配置成質(zhì)量含量10~20%的懸浮液；
[0020] b)將懸浮液加熱使利伐沙班溶解，再加入乙腈和水，其中乙腈的加入量為利伐沙 班粗品質(zhì)量的20~30倍，水的加入量為利伐沙班粗品重量的0.5~2倍；
[0021] c)冷卻后析出固體，過(guò)濾干燥，即得。
[0022]在制備方法中，利伐沙班粗品為無(wú)定體或晶體固體粉末，其HPLC純度多95% ;步驟 c中采用真空度彡O.OSMPa、溫度0~30°C的減壓干燥;作為一種優(yōu)選條件，步驟c中減壓干燥 條件為:真空度彡0.09mPa，干燥溫度為0~20°C;冷卻溫度為20~30°C。
[0023] 本發(fā)明還包括一種藥物組合物，其以本發(fā)明的利伐沙班晶體SMN-F為活性物質(zhì)或 主要活性物質(zhì)，輔以藥學(xué)上可接受的輔料，制成藥物制劑，特別是固體口服制劑，如膠囊、片 劑等。其中所指的藥學(xué)上可接受的輔料包括但不限于崩解劑、粘合劑、pH調(diào)節(jié)劑、助溶劑、抗 粘劑、溶劑、載體、分散劑、潤(rùn)濕劑、消泡劑等，可采用現(xiàn)有通用方法制備成各種具體制劑。本 藥物組合物主要用于靜脈血栓的預(yù)防和治療。
[0024] 本發(fā)明的有益效果:與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的利伐沙班SMN-F晶體的制備方 法具有工藝簡(jiǎn)單、耗時(shí)短、適于工藝化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)本發(fā)明提供的方法制備出的利伐沙 班SMN-F晶體具有純度高、溶解速度快、溶解度好等的優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0025] 圖1:利伐沙班晶體SMN-F的X-射線粉末衍射圖；
[0026] 圖2:利伐沙班晶體SMN-F的DSC圖；
[0027] 圖3:利伐沙班晶體SMN-F的TG圖；
[0028]圖4:利伐沙班晶體SMN-F的紅外光譜圖。
[0029] 圖5:利伐沙班晶型SMN-F室溫放置6個(gè)月的X-射線粉末衍射圖.
【具體實(shí)施方式】
[0030] 以下將結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明各實(shí)施例的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整的描述，顯然，所描 述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明的一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例， 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下所得到的所有其它實(shí)施例，都屬于本 發(fā)明所保護(hù)的范圍。
[0031] 用于實(shí)施例中的利伐沙班粗品可以是無(wú)定形物或已知的任一晶型，優(yōu)選純度多 95%，其具體制備方法參照0價(jià)01282968、0價(jià)02292332、1020130416514?2404920等文獻(xiàn)。 [0032] X-射線粉末衍射的測(cè)定條件:在電流強(qiáng)度40mA，電壓40kV，步長(zhǎng)0.02°，Cu靶，使用 X-射線粉末衍射儀D8ADVANCE測(cè)定，衍射角2Θ的測(cè)定誤差為±0.2°。
[0033] DSC測(cè)試條件:在40-300°C，升溫速率為ΙΟΚ/min下，使用差式分析儀NETZSCH 204 測(cè)定。
[0034] TG測(cè)試條件:在25-300°C，升溫速率為ΙΟΚ/min下，使用差式分析儀NETZSCH 204測(cè) 定。
[0035] IR測(cè)試條件:溴化鉀壓片。
[0036] 水分測(cè)定方法:卡爾費(fèi)休法，溶劑DMS0，醛酮專(zhuān)用滴定液。
[0037]本專(zhuān)利涉及到的純度檢測(cè)采用高效液相色譜法，檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm，測(cè)試儀器為 HP-1100，色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（5um，4 · 6mm X 250mm)，流動(dòng)相A: ο. 79g碳酸銨溶于1000ml水中，加入三乙胺2ml，用甲酸調(diào)pH值至9.0，制成流動(dòng)相A。流動(dòng)相 B:乙腈。流動(dòng)相速度為0.7ml/min,按下表進(jìn)行梯度洗脫
[0038]
[0039]純度檢測(cè)：將利伐沙班樣品用乙腈配置成約0.5mg\ml的溶液，根據(jù)利伐沙班的檢 測(cè)圖譜，按照面積歸一法，計(jì)算利伐沙班的純度。
[0040] 溶解度的測(cè)定方法：等溫動(dòng)態(tài)法：參考文獻(xiàn)：《Crystal 1 ization》第三版，作者： J.W.Mulling，出版社:世界圖書(shū)出版公司，出版日期：1970-1-1。
[0041 ] 實(shí)施例1
[0042]將利伐沙班晶型I的粗品2g(純度為95.0 % )加入到8g甲酸中配置成20 %的利伐沙 班懸浮液，將懸浮液加熱使利伐沙班溶解，加入乙腈40g與水2g，隨即溶液冷卻到室溫，有固 體析出，過(guò)濾，濾餅放入減壓干燥箱，減壓干燥(真空度為0. 〇85mPa，干燥溫度為20°C )至恒 重，得到利伐沙班晶體SMN-F。
[0043]本實(shí)施例制得的晶體的X-射線粉末衍射圖譜在衍射角為3.7±0.2、7.3±0.2、 14.0±0.2、14.5±0.2、18.2±0.2、18.4±0.2、19.9±0.2、20.6±0.2、21.8±0.2、23.1 土 0.2、25.0±0.2、26.4±0.2、28.4±0.2、29.2±0.2、31.9±0.2、33.5±0.2、34.1±0.2、 35.5±0.2、36.8±0.2、37.1±0.2處有特征吸收峰度處有特征峰，其具體圖譜如圖1所示。 [0044] 本實(shí)施例制得的晶體的DSC圖譜如圖2所示:在132.3 ± 2 °C和230.9 ± 2 °C處有吸收 峰。
[0045]本實(shí)施例制得的晶體的TG圖譜如圖3所示，在50°C開(kāi)始失重，至90°C失重7.6%。 [0046] 本實(shí)施例制得的晶體的紅外圖譜如圖4所示:在3350 ± 2cm-1、2889 ± 2cm-1、1732 土 2cm-\1558± 2cm-\ 1519± 2cm-1、1429±2cm-1、1326±2cm-\ 1291 土之⑶―1、1122 ± 2cm-1、1055 ± 2cm-1、996 ± 2cm-1、828 ± 2cm-1、815 ± 2cm-1、754 ± 2cm-1、703 ± 2cm-1、553 土 2CHT1處有吸收峰。
[0047] 本實(shí)施例所得晶體產(chǎn)品純度為99.89%，水分為7.62%。
[0048]本實(shí)施例所得晶體產(chǎn)品在給定的測(cè)試溶劑中（0. lmol/LHCl溶液)具有更高的溶解 度?！?br>[0049 ]不同利伐沙班晶體產(chǎn)品溶解度對(duì)照表
[0050]
[0052]穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)顯示，本實(shí)施例所得晶體產(chǎn)品穩(wěn)定性良好，常溫密封放置6個(gè)月， 晶型SMN-F產(chǎn)品晶型均并未發(fā)生變化。
[0053] 0時(shí)晶型數(shù)據(jù) 穩(wěn)定性6個(gè)月后晶型數(shù)據(jù) 衍射角肌。）d-間距（A)酬強(qiáng)度值（％) Μ角2Θ(。) 側(cè)'強(qiáng)度值（％) 3.655 24,154 100,0 3,678 24.654 1 ΟΟ.?) 7,264 12.159 14.4 7.295 12.654 15.2 1Ζ925 6.844 '2.6 12.973 6.955 2.5 13.972 6334 32 13.995 6,975 3.5 14"532 6,09 31,6 14.572 6.165 32"5 18.170 4.878 1S.7 18J88 4,975 19.1 18.433 4.809 4.2 18.462 5.002 4.7 19.926 4.452 10.3 19.939 4.632 10.6 20.645 4.299 4.6 20.658 4.355 4.9 21.839 4,066 43.6 2L848 4J65 44.2 2丄089 3.849 3.0 23.12! 3.998 3.1 24.965 3,564 ΑΛ 24Λ>83 3.775 4,6 26.433 3.368 3,0 26.455 3.548 3.2 27.457 3.246 2Λ 27.476 3,432 23 28392 3.141 2Μ 28.408 3.532 2.9 29.238 3.052 3:5.3 29.256 3/235 35.9 31 Λ) 17 2.802 17,0 31.932 2.9Π3 17.6 33.504 2,673 20.8 33,522 2,772 21.3 34，141 2.624 3.5 34.161 2.869 3.9 35.508 2,526 7,8 35.521 2.645 73 36,759 2.443 5.4 36.771 2.562 5.6 37.128 2,420 43 37J42 2.654 4 5 391)77 2.303 1.5 39.099 2.625 1.7
[0054] 6個(gè)月的X-射線粉末衍射圖見(jiàn)附圖5,純度檢測(cè)為99.88%，水分檢測(cè)為7.61 %。
[0055] 實(shí)施例2
[0056] 將利伐沙班晶型II的粗品2g(純度為97.3%)加入到8g甲酸中配置成20%的利伐 沙班懸浮液，將懸浮液加熱使利伐沙班溶解，加入乙腈60g與水4g，隨即溶液冷卻到室溫，有 固體析出，過(guò)濾，濾餅放入減壓干燥箱，減壓干燥(真空度為O.SOmPa，干燥溫度為30°C)至恒 重，得到利伐沙班晶體SMN-F。
[0057] 本實(shí)施例所得晶體產(chǎn)品純度為99.91 %，水分為7.63% ^本實(shí)施例表征數(shù)據(jù)與實(shí)施 例1相同。
[0058] 實(shí)施例3
[0059] 將利伐沙班晶型無(wú)定型的粗品2g(純度為95.0%)加入到18g甲酸中配置成10%的 利伐沙班懸浮液，將懸浮液加熱使利伐沙班溶解，加入乙腈60g與水4g，隨即溶液冷卻到室 溫，有固體析出，過(guò)濾，濾餅放入減壓干燥箱，減壓干燥(真空度為〇.90mPa，干燥溫度為10 °C)至恒重，得到利伐沙班晶體SMN-F。
[0060] 本實(shí)施例所得晶體產(chǎn)品純度為99.93%，水分為7.66%。本實(shí)施例表征數(shù)據(jù)與實(shí)施 例1相同。
[0061] 實(shí)施例4
[0062]將利伐沙班晶型III的粗品2g(純度為98.6%)加入到llg甲酸中配置成利伐沙班 懸浮液，將懸浮液加熱使利伐沙班溶解，加入乙腈50g與水3g，隨即溶液冷卻到室溫，有固體 析出，過(guò)濾，濾餅放入減壓干燥箱，減壓干燥(真空度為〇.95mPa，干燥溫度為0°C)至恒重，得 到利伐沙班晶體SMN-F。
[0063]本實(shí)施例所得晶體產(chǎn)品純度為99.86%，水分為7.60%。本實(shí)施例表征數(shù)據(jù)與實(shí)施 例1相同。
[0064] 實(shí)施例5 [0065]制劑配方：（mg/片）
[0066]
[0067]
[0068]將羥甲基纖維素和月桂基硫酸鈉溶于水中，在該溶液中懸浮晶體S麗-F的利伐沙 班，將如此制得的懸浮液作為造粒液體微晶纖維、乳糖一水合物組成的物料上。在干燥和篩 分所形成的顆粒之后，添加并混合硬脂酸鎂。將制得的混合物制成斷裂強(qiáng)度50-100N的片 劑。接著用懸浮于羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇組成的水溶液中的二氧化鈦涂層片劑。 [0069]按照上述方法制備的利伐沙班片劑起效迅速，在0 . Olmol/L的鹽酸溶液中15分鐘 溶出度可達(dá)到95%以上，有助于保證本品的人體生物利用度。
[0070]
[0071]以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限制，任 何熟悉本專(zhuān)業(yè)的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍內(nèi)，當(dāng)可利用上述揭示的技術(shù)內(nèi) 容作出些許更動(dòng)或修飾為等同變化的等效實(shí)施例，但凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容， 依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本 發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種利伐沙班的晶體SMN-F，其特征在于該晶體的X-射線粉末衍射圖譜在衍射角2Θ 為3.7±0.2、7.3±0.2、14.5±0.2、21.8±0.2、29.2±0.2、31.9±0.2和33.5±0.2處有衍 射峰。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班的晶體SMN-F，其特征在于該晶體的X-射線粉末衍射 圖譜在衍射角 2Θ 為3·7±0·2、7·3±0·2、14·0±0·2、14·5±0·2、18·2±0·2、18·4±0·2、 19.9±0.2、20.6±0.2、21.8±0.2、23.1±0.2、25.0±0.2、26.4±0.2、28.4±0.2、29.2 土 0·2、31·9±0·2、33·5±0·2、34·1±0·2、35·5±0·2、36·8±0·2、37·1±0·2 處有衍射峰。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的利伐沙班的晶體SMN-F，其特征在于該晶體具有如下的X-射線 粉末衍射圖譜： 衍射角2Θ (。） d-間距（A) 相對(duì)強(qiáng)度值（％) 3.655 24.154 100.0 7.264 12.159 14.4 12.925 6.844 2.6 13.972 6.334 3.2 14.532 6.09 31.6 18.170 4.878 18.7 18.433 4,809 4.2 19.926 4.452 10.3 20.645 4.299 4.6 21.839 4.066 43.6 23.089 3.849 3.0 24.965 3.564 4.4 ° 26.433 3.368 3.0 27.457 3.246 2.1 28.392 3,141 2.8 29.238 3.052 35.3 31.917 2.802 17.0 33.504 2.673 20.8 34.141 2.624 3.5 35.508 2.526 7.8 36.759 2.443 5.4 37.128 2,420 4.3 39.077 2.303 1,54. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的利伐沙班的晶體SMN-F，其特征在于該晶體具有基本上如圖1 所示的X-射線衍射圖譜。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班的晶體SMN-F，其特征在于該晶體在132.3 ± 2°C、 230.9±2°(：處有05(：吸熱峰，并且在了6圖譜中顯示在50-90°(：失重7.6%。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的利伐沙班的晶體SMN-F，其特征在于該晶體的紅外光譜在3350 ± 2cm-1、2889 ± 2cm-1、1732 ± 2cm-1、1628 ± 2cm-1、1558 ± 2cm-1、1519 ± 2cm-1、1429 ± 2cm-1、 1326±2cm-\ 1291 ± 2cm-\ 1122 ±2cm-1、1055± 2cm-\996 ±2cm-1、828±2cm-\815± 2cm-\ 754 ± 2cm-1、703 ± 2cm-1、553 ± 2cm-1 處有吸收峰。7. 權(quán)利要求1~6所述的利伐沙班的晶體SMN-F的制備方法，其特征在于包括如下步驟： a) 將利伐沙班粗品加入到甲酸中配置成質(zhì)量含量10~20 %的懸浮液； b) 將懸浮液加熱使利伐沙班溶解，再加入乙腈和水，其中乙腈的加入量為利伐沙班粗 品質(zhì)量的20~30倍，水的加入量為利伐沙班粗品重量的0.5~2倍； c) 冷卻后析出固體，過(guò)濾干燥，即得。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的利伐沙班的晶體SMN-F的制備方法，其特征在于所述利伐沙班 粗品為無(wú)定體或晶體固體粉末，其HPLC純度多95%;步驟c中采用真空度多0.08MPa、溫度0 ~30 °C的減壓干燥。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的利伐沙班的晶體SMN-F的制備方法，其特征在于步驟c中減壓 干燥條件為:真空度彡〇.〇9mPa，干燥溫度為0~20°C;冷卻溫度為20~30°C。10. -種藥物組合物，其以權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的利伐沙班的晶體SMN-F為活性 物質(zhì)或主要活性物質(zhì)，輔以藥學(xué)上可接受的輔料，制成藥物制劑。
【文檔編號(hào)】A61P7/02GK106008490SQ201610015810
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年1月11日
【發(fā)明人】王卓異, 陳愛(ài)軍, 李德富, 黃安民
【申請(qǐng)人】南京生命能科技開(kāi)發(fā)有限公司, 南京恒生制藥有限公司