一種利伐沙班片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，公開了一種含利伐沙班的口服制劑，還公開了一種利伐沙 班制粒的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利伐沙班是一種高選擇性，直接抑制因子X(jué)a的口服藥物；通過(guò)抑制因子X(jué)a可以中 斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。
[0003] 中文名稱：利伐沙班；英文名稱：Rivaroxaban;結(jié)構(gòu)式：
[0004]
[0005] 利伐沙班是全球第一個(gè)口服的直接X(jué)a因子抑制劑，可高選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制游離 和結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原活性，以劑量-依賴方式延長(zhǎng)活化部分凝血活酶時(shí)間板（PT) 和凝血酶原時(shí)間（aPTT)，從而延長(zhǎng)凝血時(shí)間，減少凝血酶形成。其具有生物利用度高，治療 疾病譜廣，量效關(guān)系穩(wěn)定，口服方便，出血風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)。利伐沙班也是防治靜脈血栓的藥 物。臨床上主要用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓（DVT)和肺栓塞（PE) 的形成。也可用于預(yù)防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞，降低冠狀 動(dòng)脈綜合征復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)等。藥理實(shí)驗(yàn)顯示，利伐沙班口服后2-4小時(shí)起效，生物利用度達(dá) 60% -80%。其在健康年輕受試者體內(nèi)半衰期為5-9小時(shí)，老年受試者體內(nèi)半衰期為11-13 小時(shí)，研究表明利伐沙班不同劑量多次給藥后均無(wú)蓄積。因利伐沙班可以口服給藥的優(yōu)點(diǎn)， 將其制備成適合的片劑形式是本發(fā)明研究的重點(diǎn)。
[0006]CN104173313A公開了一種利伐沙班片劑藥物組合物，其中包含利伐沙班、稀釋劑、 崩解劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑；其制備方法是先使粘合劑和潤(rùn)濕劑溶于適量水中，加入微 粉化的利伐沙班混勻制成混懸液，將稀釋劑和崩解劑在流化床中充分混合后噴入混懸液濕 法制粒，在流化床中干燥后所得顆粒與潤(rùn)滑劑混勻后壓片包衣。目前，利伐沙班片的制備過(guò) 程多采用濕法制粒的方法，利伐沙班具有一定的吸濕性，采用濕法制粒會(huì)給片劑的壓片帶 來(lái)一定的困難；此外，利伐沙班為BCS2類化合物，其具有低溶解、高滲透的特性，制得的片 劑一般崩解或溶出達(dá)不到要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種利伐沙班片，該利伐沙班片含量均勻，化學(xué)穩(wěn)定性較好。
[0008] 本發(fā)明還提供了一種上述利伐沙班片的制備方法，解決了阿齊沙坦片崩解溶出緩 慢的問(wèn)題。
[0009] 本發(fā)明利伐沙班片每片中各組分的質(zhì)量百分比如下：
[0010]
[0011] 優(yōu)選的，本發(fā)明片劑的配方，每片中各組分的質(zhì)量百分比如下：
[0012]
[0013] 根據(jù)需要，本發(fā)明還可以對(duì)片劑進(jìn)行包衣，以制備一種包衣片，優(yōu)選薄膜衣片。
[0014] 本發(fā)明還提供本發(fā)明利伐沙班片的制備方法，該方法包括下列步驟：
[0015] 1)將利伐沙班原料微粉化至粒徑D90為0-15ym;
[0016] 2)乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過(guò)60 - 80目篩；
[0017] 3)粘合劑的制備：按羥丙基甲基纖維素的質(zhì)量與純化水的體積比為6-9 :100的比 例配制成6% -9%的溶液；
[0018] 4)將已處理好的利伐沙班、乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉按處方量稱重，交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉按50%的處方量稱重混合；
[0019] 所述的處方量為：
[0020]利伐沙班：5-20mg
[0021] 一水乳糖在：20-40mg
[0022]微晶纖維素（phlOl) :30-50mg
[0023] 十二烷基硫酸鈉：l-3mg
[0024] 羥丙基甲基纖維素：2-2. 5mg
[0025] 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉：3-4mg
[0026] 硬脂酸鎂：0? 3-0. 8mg ;
[0027] 5)將混合好的原輔料放入流化床中，采用頂噴方式制粒；
[0028] 6)將制好的顆粒取出加入50%的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合均勻后壓 片。
[0029] 所述的步驟（4)中處方量如下：
[0030] 利伐沙班：IOmg
[0031] 一水乳糖在：30mg
[0032]微晶纖維素（phlOl):40mg
[0033]十一烷基硫酸納：2mg
[0034] 羥丙基甲基纖維素：2. 2mg
[0035] 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉：3. 6mg
[0036]硬脂酸鎂：0?5mg。
[0037] 步驟（3)中粘合劑的制備，按羥丙基甲基纖維素的質(zhì)量與純化水的體積比為8: 100的比例配制成8 %的溶液。
[0038] 步驟5)中將混合好的原輔料放入流化床中，采用頂噴方式制粒，參數(shù)如下：
[0039]風(fēng)機(jī)頻率（Hz):30
[0040]內(nèi)層霧化（bar) :1. 8_2.0
[0041]外層霧化（bar) :2. 5-2. 8
[0042]進(jìn)風(fēng)溫度（°C) :80
[0043]物料溫度（°C) :45-50
[0044] 懦動(dòng)栗轉(zhuǎn)速（rpm):15。
[0045]D90:-個(gè)樣品的累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑，物理意義是粒徑小 于它的的顆粒占90%。
[0046] 有益效果：
[0047] 本發(fā)明通過(guò)內(nèi)外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，解決了阿齊沙坦片崩解溶出緩慢的問(wèn) 題，由此得到了一種新穎的利伐沙班制粒以及通過(guò)內(nèi)外加崩解劑混合壓片的制備方法。通 過(guò)流化床頂噴制粒的方法，將傳統(tǒng)工藝中的混合、制粒和干燥三個(gè)工序一步完成，提高了生 產(chǎn)效率，制得的顆粒粒度均勻、流動(dòng)性、壓縮成形性好，同時(shí)也解決了壓片過(guò)程中出現(xiàn)的粘 沖、松片等問(wèn)題。
[0048] 說(shuō)明書附圖
[0049] 圖1為在pH4. 5介質(zhì)中實(shí)施例1、對(duì)比實(shí)施例1、對(duì)比實(shí)施例2與市售品溶出曲線 對(duì)比研究
【具體實(shí)施方式】
[0050] 以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
[0051] 實(shí)施例1
[0052] IOmg片劑規(guī)格：
[0053]

[0054] 制備方法如下：
[0055] 1)將利伐沙班原料微粉化至粒徑D90S15ym;
[0056] 2)乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過(guò)60目篩；
[0057] 3)粘合劑的制備：按羥丙基甲基纖維素（5cps):純化水=8 :100(W:V)的比例配 制成8%的溶液；
[0058] 4)將已處理好的利伐沙班、乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、部分內(nèi)加交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉按處方量稱重混合；
[0059] 5)將混合好的原輔料放入流化床中，采用頂噴方式制粒，參數(shù)如下：風(fēng)機(jī)頻率 (Hz):30
[0060] 內(nèi)層霧化（bar) :1. 8_2. 0
[0061] 外層霧化（bar) :2. 5_2. 8
[0062]進(jìn)風(fēng)溫度（°C) :80
[0063]物料溫度（°C) :45-50
[0064] 蠕動(dòng)栗轉(zhuǎn)速（rpm) :15
[0065] 6)將制好的顆粒取出加入其它部分的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合均勻 后壓片。
[0066] 實(shí)施例2 [0067] 5mg片劑規(guī)格：
[0068]

[0069] 制備方法如下：
[0070] 1)將利伐沙班原料微粉化至粒徑D90 < 15ym;
[0071] 2)乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過(guò)60目篩；
[0072] 3)粘合劑的制備：按羥丙基甲基纖維素（5cps):純化水=8 :100(W:V)的比例配 制成8%的溶液；
[0073] 4)將已處理好的利伐沙班、乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、部分內(nèi)加交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉按處方量稱重混合；
[0074] 5)將混合好的原輔料放入流化床中，采用頂噴方式制粒，參數(shù)如下：
[0075] 風(fēng)機(jī)頻率（Hz) :30
[0076] 內(nèi)層霧化（bar) :1. 8_2. 0
[0077] 外層霧化（bar) :2. 5-2. 8
[0078] 進(jìn)風(fēng)溫度（°C) :80
[0079] 物料溫度（°C) :45_5〇
[0080] 懦動(dòng)栗轉(zhuǎn)速（rpm) :15
[0081] 6)將制好的顆粒取出加入其它部分的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂混合均勻 后壓片。
[0082] 實(shí)施例3
[0083] 20mg片劑規(guī)格：
[0084]

[0085] 制備方法如下：
[0086] 1)將利伐沙班原料微粉化至粒徑D90 < 15ym;
[0087] 2)乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉過(guò)60目篩；
[0088] 3)粘合劑的制備：按羥丙基甲基纖維素（5cps):純化水=8 :100(W:V)的比例配 制成8%的溶液；
[0089] 4)將已處理好的