一種含有銀杏內(nèi)酯B和Xa因子抑制劑的藥物組合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含銀杏內(nèi)酯B和Xa因子抑制劑的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，新型抗凝藥物X a因子抑制劑的問世，開創(chuàng)了抗凝治療的新方向。X a因 子抑制劑在增加抗凝效果的同時，降低大出血危險性，無需血液監(jiān)測、便于長期治療。研究 證實，X a因子在控制凝血酶形成和活化凝血瀑布中占有重要地位，在凝血瀑布的上游抑 制凝血因子將產(chǎn)生更強的抗凝作用。X a因子不能活化血小板，對凝血瀑布也不存在正反 饋作用。X a因子直接抑制劑既能抑制與血栓結(jié)合的因子也能抑制與前凝血酶結(jié)合的因 子。
[0003] 利伐沙班作為首個X a因子抑制劑已正式上市。大量臨床研究結(jié)果顯示，利伐沙 班在靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療等領(lǐng)域療效優(yōu)于目前的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物依諾肝素鈉。臨床上 可用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓（DVT)和肺栓塞（PE)的形成，也可用 于預(yù)防非瓣膜性心房纖顫患者腦卒中和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)性栓塞，降低冠狀動脈綜合癥復(fù)發(fā) 的風(fēng)險等。但由于利伐沙班的藥效學(xué)性質(zhì)，用藥過量可能導(dǎo)致出血并發(fā)癥，且一些亞群的患 者的出血風(fēng)險較高，暫時尚無對抗利伐沙班藥效的特異性解毒劑。
[0004] 阿哌沙班作為一種口服的選擇性活化X a因子抑制劑，是雷扎沙班的變異體，由 輝瑞與百時美施貴寶聯(lián)合開發(fā)，已在美國和歐盟上市，其能預(yù)防血栓，用于接受過髖部或膝 部置換手術(shù)患者的血栓預(yù)防。但在臨床試驗研究中發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生急性冠脈綜合征患者中，研 究者觀察到抗血小板治療基礎(chǔ)上加用阿哌沙班可引起劑量依賴的出血事件增加以及缺血 事件減少的趨勢。阿哌沙班的安全性及有效性可能依賴于基礎(chǔ)抗血小板治療。
[0005] 依度沙班是日本第一三共株式會社研制的小分子口服抗凝藥，為凝血因子X (FXa) 阻滯劑。主要用于接受全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（TKA)、全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)（THA)、髖關(guān)節(jié)骨折手術(shù) (HFS)患者并發(fā)靜脈血栓栓塞（VTE)。凝血過程中，活化的凝血因子X(FXa)將凝血酶原 (FII)激活成為凝血酶（Flla)，促使纖維蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成為開發(fā)新 一代抗凝藥物的主要靶點。依度沙班通過選擇性、可逆性且直接抑制FXa達到抑制血栓形 成的口服抗凝藥物，其對FXa的選擇性比Flla高104倍。日本國內(nèi)外臨床試驗均證實本品 可有效抑制接受下肢整形外科手術(shù)患者并發(fā)VTE，且安全可靠。但是該藥也存在一個費用相 對較高的局限性，有可能會成為大多數(shù)患者治療的泮腳石。
[0006] 雷扎沙班的相對分子質(zhì)量為528,作為一種口服有效肽類似物，它可以和因子Xa 具有高度的親和力，一項II期臨床研究顯示其對預(yù)防矯形外科手術(shù)后靜脈血栓栓塞（VTE) 是有效的。這項隨機的雙盲研究有656例進行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的病人參加，有效的438例 病人中，雷扎沙班與VTE發(fā)生率有明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系。值得注意的是雷扎沙班25mg組的 VTE發(fā)生率顯著低于依諾肝素組，大出血發(fā)生率與依諾肝素組相似。然而在雷扎沙班50~ 100mg組中大出血幾率比依諾肝素組高。
[0007] 奧米沙班是一種注射用的高選擇性并且可逆的凝血酶因子Xa抑制劑，它通過一 種劑量依賴的方式抑制血栓形成，起效和失效比較迅速，藥代動力學(xué)遵循線性規(guī)律，不易經(jīng) 腎臟消除。此前有研究表明，活化X因子抑制劑治療ACS有血栓形成風(fēng)險，因此PCI術(shù)中應(yīng) 注意調(diào)整這些抗凝藥物以及其他加用抗血栓因子的劑量，但是應(yīng)用中等劑量的奧米沙班似 乎并不用擔(dān)心這些因素。此外，考慮到奧米沙班起效失效迅速、靜脈給藥、可預(yù)測的抗凝反 應(yīng)（無需監(jiān)測）等優(yōu)勢，奧米沙班可能是NSTE-ACS患者從急診到介入治療的單一抗凝藥 物，且很可能具有很大優(yōu)勢。另有報道稱：奧米沙班經(jīng)腎臟排泄的藥量不足25%，因此用于 腎功能損害患者時無需調(diào)整劑量。也有報道稱，奧米沙班不能降低缺血性事件發(fā)生風(fēng)險且 可增加出血風(fēng)險，并不支持對早起行PCI手術(shù)的NSTE-ACS患者使用奧米沙班。
[0008] 因此，如何在保證治療效果的情況下，減少沙班類藥物的大量使用以降低副作用、 降低成本亟待解決。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有Xa因子抑制劑中的高出血風(fēng)險及其他的缺陷，使患 者具有更多選擇而研制出的一種全新的藥物組合物。
[0010] 本發(fā)明提供了一種含銀杏內(nèi)酯B的藥物組合物，它含有銀杏內(nèi)酯B和Xa因子抑制 劑。
[0011] 其中，所述的Xa因子抑制劑為沙班類藥物。
[0012] 其中，所述的沙班類藥物為利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、雷扎沙班和/或奧米 沙班。
[0013] 所述利伐沙班結(jié)構(gòu)式為：
[0014]
[0015] 所述阿哌沙班結(jié)構(gòu)式為： 1
[0017] 所述依度沙班結(jié)構(gòu)式為：
[0018]
[0019] 所述雷扎沙班結(jié)構(gòu)式為：
[0020]
[0021] 所述奧米沙班結(jié)構(gòu)式為：
[0022]
[0023] 其中，所述銀杏內(nèi)酯B與利伐沙班的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B1-20份和利伐沙班 5-40 份。
[0024] 優(yōu)選地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B5-15份和利伐沙班10-20份。進一步優(yōu)選 地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B10份和利伐沙班15份。
[0025] 或者，所述銀杏內(nèi)酯B與阿哌沙班的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B1-20份和阿哌沙班 0? 5-20 份。
[0026] 優(yōu)選地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B5-15份和阿哌沙班1-10份。進一步優(yōu)選 地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B10份和阿哌沙班5份。
[0027] 或者，所述銀杏內(nèi)酯B與依度沙班的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B1-20份和依度沙班 8-50 份。
[0028] 優(yōu)選地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B5-15份和依度沙班10-30份。進一步優(yōu)選 地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B10份和依度沙班15份。
[0029] 或者，所述銀杏內(nèi)酯B與雷扎沙班的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B1-20份和雷扎沙班 1-20 份。
[0030] 優(yōu)選地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B5-15份和雷扎沙班5-15份。進一步優(yōu)選 地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B10份和雷扎沙班10份。
[0031] 或者，所述銀杏內(nèi)酯B與奧米沙班的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B1-20份和奧米沙班 15-150 份。
[0032] 優(yōu)選地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B5-15份和奧米沙班30-125份。再優(yōu)選地， 二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B8-12份和奧米沙班50-90份。進一步優(yōu)選地，二者的重量配 比為：銀杏內(nèi)酯B10份和奧米沙班60份。
[0033] 本發(fā)明還提供了一種制備所述的藥物組合物的方法，它包括以下步驟：
[0034] S1 :按組份及重量比稱取原料銀杏內(nèi)酯B和沙班類藥物；
[0035] S2:將原料混合后，加入藥學(xué)上可接受的輔料制備成藥學(xué)上常用的藥物制劑。
[0036] 其中，所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括：淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、蔗糖、滑石粉、糊 精、環(huán)糊精、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián) 聚維酮、葡萄糖、葡甲胺、硬脂酸鎂、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘露醇、山梨 醇、木糖醇、纖維植物油、苯甲酸鈉、水楊酸鈉、鹽酸、枸櫞酸、枸櫞酸納、磷酸二氫鈉、磷酸氫 二鈉、明膠、卵磷脂、維生素C中的一種或是幾種。
[0037] 其中，所述的藥物制劑包括：片劑、膠囊劑、軟膠囊、口服液、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、 散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、貼劑、滴劑、噴霧劑、霜劑、混懸劑、酊劑、乳劑、水針劑、粉針 劑、靶向制劑、緩釋制劑、控釋制劑。
[0038] 本發(fā)明還提供了銀杏內(nèi)酯B與Xa因子抑制劑聯(lián)合用藥在制備抗血小板聚集藥物 中的應(yīng)用。
[0039] 其中，所述的Xa因子抑制劑為沙班類藥物。
[0040] 其中，所述的沙班類藥物為利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、雷扎沙班和/或奧米 沙班。
[0041] 其中，所述銀杏內(nèi)酯B與利伐沙班的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B1-20份和利伐沙班 5-40 份。
[0042] 優(yōu)選地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B5-15份和利伐沙班10-20份。進一步優(yōu)選 地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B10份和利伐沙班15份。
[0043] 或者，其中所述銀杏內(nèi)酯B與阿哌沙班的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B1-20份和阿哌沙 班 0. 5-20 份。
[0044] 優(yōu)選地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B5-15份和阿哌沙班1-10份。進一步優(yōu)選 地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B10份和阿哌沙班5份。
[0045] 或者，所述銀杏內(nèi)酯B與依度沙班的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B1-20份和依度沙班 8-50 份。
[0046] 優(yōu)選地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B5-15份和依度沙班10-30份。進一步優(yōu)選 地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B10份和依度沙班15份。
[0047] 或者，所述銀杏內(nèi)酯B與雷扎沙班的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B1-20份和雷扎沙班 1-20 份。
[0048] 優(yōu)選地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B5-15份和雷扎沙班5-15份。進一步優(yōu)選 地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B10份和雷扎沙班10份。
[0049] 或者，所述銀杏內(nèi)酯B與奧米沙班的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B1-20份和奧米沙班 15-150 份。
[0050] 優(yōu)選地，二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B5-15份和奧米沙班30-125份。再優(yōu)選地， 二者的重量配比為：銀杏內(nèi)酯B8-12份和奧米沙班50-90份。進一步優(yōu)選地，二者的重量配 比為：銀杏內(nèi)酯B10份和奧米沙班60份。
[0051] 本發(fā)明提供的藥物組合物，因其中含有銀杏內(nèi)酯B和沙班類活性成分，可以通過 不同的作用機制抗血小板聚集，能使利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、雷扎沙班、奧米沙班等 沙班類藥物的抗血小板聚集功能和銀杏內(nèi)酯B的抗血小板聚集功能增強，兩者具有協(xié)同增 效的作用，臨床使用可以減少沙班類藥物的藥量、增加藥效，降低成本，減少副作用，為臨床 研究提供了更好的選擇。本發(fā)明藥物組合物配方新穎、組分簡單、作用機制明確、且療效顯 著，可實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0052] 本發(fā)明將銀杏內(nèi)酯B與沙班類藥物聯(lián)合使用，二者可以發(fā)揮協(xié)同增效作用，抑制 血小板聚集的效果優(yōu)良。
[0053] 本發(fā)明將銀杏內(nèi)酯B與沙班類藥物聯(lián)合使用，二者可以發(fā)揮協(xié)同增效作用，抑制 血小板聚集的效果優(yōu)良，臨床應(yīng)用時可以降低沙班類藥物的用量，進而減少其大量使用帶 來的副作用，還可以降低成本，臨床應(yīng)用前景優(yōu)良。
[0054] 以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細(xì)說 明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi) 容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
【具體實施方式】
[0055] 本發(fā)明所述的銀杏內(nèi)酯B單體化合物，可以通過購買市售產(chǎn)品得到，或通過將銀 杏內(nèi)酯在現(xiàn)有方法上進行分離純化制得；利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、雷扎沙班、奧米沙 班等亦可通過購買市售產(chǎn)品得到，亦或通過現(xiàn)有方法合成而得。經(jīng)檢驗，所有單體化合物均 與相應(yīng)對照品結(jié)構(gòu)相符，且經(jīng)HPLC檢測其純度均在95%以上。
[0056] 實施例1
[0057] 銀