包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和nsaid的藥物組合物的制作方法
【專利說明】包含3-(3-二甲基氨基-1 -乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和NSAID 的藥物組合物
[0001 ] 本申請是申請?zhí)枮?01210034660.2、國際申請日為2007年4月25日的發(fā)明專利申 請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發(fā)明涉及包含(a)化合物3_(3_二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚和(b) 一或多種非留族抗炎癥藥物(NSAIDs)作為組分的組合物;包括所述組分的藥用鹽;衍生自 所述組分的化合物;包含所述組合物、鹽或化合物的藥學制劑和劑型；以及在哺乳動物中治 療疼痛的方法，例如慢性或急性疼痛，其特征在于：同時或順序給予哺乳動物組分(a)和 (b)，其中可以在給予組分(b)之前或之后給予組分(a)，其中可以通過相同或不同的給藥途 徑來將組分(a)或(b)給予哺乳動物。
【背景技術】
[0003] 在藥學中，治療慢性和急性疼痛病癥是非常重要的。目前，對于不唯一基于阿片類 物質、但高效的其它疼痛治療法存在世界范圍的需要。對于疼痛狀況所采取的患者取向的 和有意義的治療(其意味著對于疼痛患者的成功和令人滿意的治療）的急切需求，在最近出 現(xiàn)在應用鎮(zhèn)痛藥的領域和對于傷害感受的基礎研究工作中的大量科學論文中有案可查。
[0004] 盡管目前用于治療疼痛的鎮(zhèn)痛藥例如阿片樣物質、NA-和5HT-再攝取抑制劑、 NSAIDS和C0X抑制劑可有效止痛，但仍然時常出現(xiàn)副作用。W0 2004/047823描述了包含某些 鎮(zhèn)痛藥的物質組合物，包括1-苯基-3-二甲基氨基-丙烷化合物和C0X-II抑制劑，其在給藥 時可顯示超疊加效應。由于超疊加效應，可以降低總體劑量，并相應地降低不希望有的副作 用的危險。

【發(fā)明內容】

[0005] 由此，本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)適合治療疼痛的其它組合物，并且與其單一組分相比， 如果給予有效劑量，優(yōu)選其顯示出更少的不希望有的副作用。
[0006] 已經發(fā)現(xiàn)，包含(a)化合物3_(3_二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚和(b)至 少一種非留族抗炎癥藥物(NSAID)的藥學組合物顯示出止痛效果。如果這些組分以給予患 者之后可觀察到協(xié)同效應的重量比存在于組合物中，則可以降低總的給藥劑量，將會出現(xiàn) 更少的不希望有的副作用。
[0007] 相應地，本發(fā)明涉及包含下列作為組分的組合物：
[0008] (a)式（I)的3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚
[0009:
[0010] 任選呈其純立體異構體的一種形式，尤其是呈對映體或非對映體，消旋體或其立 體異構體的混合物形式，尤其是任何混合比例的對映體和/或非對映體，或其任何相應的酸 加成鹽，或其任何溶劑化物，和
[0011] (b)-或多種非留族抗炎癥藥物(NSAIDs)。
[0012] 在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物組分(a)選自
[0013] (1R，2R)-3-( 3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
[0014] (lS，2S)-3-(3-二甲基氨基-卜乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
[0015] (lR，2S)-3_(3-二甲基氨基-卜乙基-2-甲基-丙基)_苯酚，
[0016] (lS，2R)-3_(3-二甲基氨基-卜乙基-2-甲基-丙基)_苯酚，和其任何混合物。
[0017] 在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物組分(a)選自
[0018] (1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和
[0019] (lS，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和其任何混合物。
[0020] 在又一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含
[0021 ] (a)式)的化合物（lR，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
[0022]
(n
[0023]或其酸加成鹽，和
[0024] (b)-或多種非留族抗炎癥藥物(NSAIDs)。
[0025]式（I)的化合物3_(3_二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚、它的立體異構體 和其相應的鹽以及制備它們的方法為大家所熟知，例如可以從US 6，248，737 B1中獲知。在 此引入說明書的相應部分作為參考，并且形成本公開的一部分。
[0026]本文使用的組分(a)的定義包括化合物3_(3_二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_ 苯酚和它的任何可能形式的立體異構體，由此，特別包括其溶劑化物、酸加成鹽和相應的溶 劑化物和多晶型物。
[0027]如果任何組分，尤其是組分(a)，以對映體的混合物形式存在，則這種混合物可以 含有外消旋或非外消旋形式的對映體。非外消旋形式可以例如含有比例為60:40、70:30、80 :20或90:10的對映體。
[0028]按照組分(a)的化合物3_(3_二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚和它的立體 異構體可以以酸加成鹽的形式存在于本發(fā)明藥物組合物中，由此可以使用能夠形成這種加 成鹽的任何合適的酸。
[0029] 通過與合適酸反應而將化合物3_(3_二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚轉 化為相應的加成鹽，可以用本領域技術人員熟知的方式來進行。合適酸包括但不局限于:鹽 酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、枸櫞酸、 谷氨酸和/或門冬氨酸。鹽的形成優(yōu)選在溶劑中進行，例如在乙醚、二異丙醚、乙酸烷基酯、 丙酮和/或2-丁酮。此外，三甲基氯硅烷水溶液也適合制備鹽酸鹽。
[0030] 本領域技術人員已知，NSAIDs的止痛作用是由于抑制前列腺素的酶催產物，其中 環(huán)加氧酶(C0X)在花生四烯酸(衍生自細胞膜的脂質)轉化為前列腺素及其它類花生酸的過 程中是關鍵的酶。C0X以兩個不同的同種型形式存在，其以不同的表達模式為特征。C0X-I可 以在許多身體細胞中結構性地表達，并且主要負責生產起正常生理機能的類花生酸。C0X-II表達是在炎癥期間誘導的，并且C0X-II也在中樞神經系統(tǒng)中表達。
[0031] 本文使用的術語非甾族抗炎癥藥物指的是基本上顯示C0X-I特異性的抑制、選擇 性的C0X-I或混合的C0X-I/II抑制作用的化合物，所以不包括選擇性的C0X-II抑制劑。本文 使用的術語組分(b)的非留族抗炎癥藥物包括這些NSAIDs的任何可能形式，尤其包括其立 體異構體例如對映體、溶劑化物、鹽和相應的溶劑化物和多晶型物。例如，本文使用的術語 布洛芬尤其包括其消旋混合物、其非消旋混合物和其純立體異構體，例如(S)-( + )_布洛芬， 本文使用的術語雙氯芬酸可以尤其包括其雙氯芬酸鈉鹽。
[0032] 非留族抗炎癥藥物以及制備它們的方法在本領域為大家所熟知，例如，可以從下 列中獲知：E ? Fr i der i ch s等人，"Ana 1 ge s i c s and Antipyretics"，U1 lmann ' s Encyclopedia of Industrial Chemistry，Sixth Edition，Wiley_VCH Verlag GmbH， Germany 2000,pages l_22and H?Buschmann，T?Christoph，E?Friderichs，C.Maul， B?Sundermann，"Analgesics-From Chemistry and Pharmacology to Clinical Application"，2002，Part II，Wiley_VCH Verlag，GermanyD 引入所述文獻記述的相應部分 作為參考，并且形成本公開的一部分。
[0033] 在本發(fā)明組合物的一個實施方案中，組分(b)選自：阿西美辛、阿司匹林、丁苯羥 酸、雙氯芬酸、二氟尼柳、安乃近(安替比林甲胺甲烷）、乙水楊胺、依托芬那酯、氟芬那酸、氟 比洛芬、布洛芬、消炎痛、異噻酰胺、酮保泰松、酮洛芬、酮咯酸、氯那唑酸(Lonazolac)、 氯諾昔康、甲氯滅酸、甲芬那酸、布他酮、萘丁美酮、萘普生、（ + )_布洛芬、（-)_布洛芬、（ + )_ 萘普生、尼氟滅酸、P惡丙嗪、羥保泰松、苯基保泰松、吡羅昔康、異丙安替比林 (Propyphenazone )、水楊酰胺、舒林酸、替諾昔康、泰普菲酸、SC560、柳氮磺B比啶 (Sulphasalazine)和甲苯酰P比啶乙酸。
[0034] 在本發(fā)明組合物的另一個實施方案中，組分(b)選自：阿西美辛、阿司匹林、丁苯羥 酸、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、二氟尼柳、安乃近(安替比林甲胺甲烷）、安替比林甲胺甲烷鈉、 乙水楊胺、依托芬那酯、氟芬那酸、氟比洛芬、布洛芬、消炎痛、異曝痛酰胺、酮保泰松、酮洛 芬、酮咯酸、氯那唑酸(Lonazolac)、氯諾昔康、甲氯滅酸、甲芬那酸、布他酮、萘丁美酮、萘普 生、（ + )-布洛芬、（-)-布洛芬、（ + )-萘普生、尼氟滅酸、|惡丙嗪、輕保泰松、苯基保泰松、P比羅 昔康、異丙安替比林(Propyphenazone)、水楊酰胺、舒林酸、替諾昔康、泰普菲酸、SC560、柳 氮磺吡啶(Sulphasalazine)和甲苯酰吡啶乙酸。
[0035] 在本發(fā)明組合物的又一個實施方案中，組分(b)選自：阿司匹林、雙氯芬酸、雙氯芬 酸鈉、安乃近(安替比林甲胺甲烷）、安替比林甲胺甲烷鈉、氟比洛芬、布洛芬、異曝痛酰胺、 酮洛芬、萘普生、( + )_布洛芬、（-)_布洛芬、( + )_萘普生、苯基保泰松和吡羅昔康。
[0036] 在本發(fā)明組合物的進一步實施方案中，組分(b)選自：阿司匹林、雙氯芬酸、雙氯芬 酸鈉、氟比洛芬、布洛芬、異噻酰胺、酮洛芬、萘普生、（ + )_布洛芬、（-)_布洛芬、（ + )_萘普 生、苯基保泰松和吡羅昔康。
[0037] 在本發(fā)明組合物的另一個實施方案中，組分(b)選自：雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、安乃 近(安替比林甲胺甲烷）、安替比林甲胺甲烷鈉、布洛芬、萘普生、( + )_萘普生和酮洛芬。
[0038] 在本發(fā)明組合物的又一個實施方案中，組分(b)選自：雙氯芬酸和布洛芬。
[0039] 在本發(fā)明組合物的另一個實施方案中，組分(b)選自：安替比林甲胺甲烷、安替比 林甲胺甲烷鈉、酮洛芬、萘普生和( + )_萘普生。
[0040] 本發(fā)明的其它具體實施方案是包含下列的組合物：
[0041] (a)(lR，2R)-3_(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚，或其鹽酸加成鹽，和 (b)雙氯芬酸和
[0042] (a)(lR，2R)-3_(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚，或其鹽酸加成鹽，和 (b)布洛芬。
[0043] 本發(fā)明的進一步具體實施方案是選自下列的組合物：
[0044] (a)(1R，2R)-3-( 3-二甲基氨基-丨-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，或其鹽酸加成鹽，和 (b)雙氯芬酸鈉，
[0045] (a)(lR，2R)-3_(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚，或其鹽酸加成鹽，和 (b)( + )_萘普生，
[0046] (a)(lR，2R)-3_(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚，或其鹽酸加成鹽，和 (b)酮洛芬，和
[0047] (a)(lR，2R)-3_(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)_苯酚，或其鹽酸加成鹽，和 (b)安替比林甲胺甲烷鈉。
[0048]如果雙氯芬酸或布洛芬形成本發(fā)明組合物的一部分，這些物質可以以其通常的每 日劑量來給予。
[0049] 優(yōu)選地，給予患者的雙氯芬酸的日總量是25至300mg，特別優(yōu)選35至200mg更優(yōu)選 50至150mg。
[0050] 優(yōu)選地，給予患者的布洛芬的日總量是300至2400mg，特別優(yōu)選350至1600mg更優(yōu) 選400至1200mg。
[0051] 如果( + )-萘普生、酮洛芬或安替比林甲胺甲烷鈉形成本發(fā)明組合物的一部分，可 以以其通常的日劑量給予這些物質。優(yōu)選地，給予患者的（+)-萘普生的日總量是1至 1500mg，優(yōu)選5 至 1250mg。