Ct-光熱療雙模態(tài)復(fù)合納米材料、其制備方法及應(yīng)用
【專利說明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及納米復(fù)合材料技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種CT-光熱療雙模態(tài)復(fù)合納米材料和其制備方法，以及其作為造影劑或光熱劑的應(yīng)用。
【【背景技術(shù)】】
[0002]光熱治療指用電磁波照射病灶而產(chǎn)生熱殺傷。通過光熱試劑將光轉(zhuǎn)換為熱，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變或生物組織的碳化。此外，如果與常規(guī)藥物聯(lián)用，由于熱療產(chǎn)生的熱效應(yīng)將在腫瘤微循環(huán)系統(tǒng)中促進(jìn)血液流速，增加血管通透性，增加藥物在靶標(biāo)區(qū)的富集能力。在光熱療中，溫度通常需要升到45°C以上，如果利用近紅外光照射，治療效果將可以達(dá)到足夠的深度殺死腫瘤細(xì)胞。由于其精準(zhǔn)性與非侵入性，與其他諸如手術(shù)，放療等相比有一定優(yōu)勢(shì)。目前基于光熱試劑的研究主要集中在三大類:1.金屬納米顆粒，包括最早研究的Au納米顆粒以及其后的Au納米棒等；2.碳材料，主要包括CNT，GO, rGO等；3.金屬氧化物、硫化物、砸化物等，主要包括W0、MoS、CuS、CuSe等。4.有機(jī)物，包括卟啉，多巴胺等。最近，銅的硫化物，如:Cu2 XS、硫化銅，其作為一種新型吸光材料其研究受到青睞，這主要是由于它較強(qiáng)的近紅外吸收能力，以及較低的生物毒性。
[0003]隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)已不僅僅滿足于單純的醫(yī)學(xué)診斷或治療，人們?cè)絹碓叫枰环N集醫(yī)學(xué)診斷和治療于一體的高效醫(yī)療方法。另外，患者需要兩次承受造影劑及光熱劑的注射給藥，方可進(jìn)行診斷和光熱療，這將增加患者所承受的造影劑或光熱劑毒副作用，可能導(dǎo)致患者健康的損壞，并會(huì)加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0004]鑒于此，克服該現(xiàn)有技術(shù)所存在的缺陷是本技術(shù)領(lǐng)域亟待解決的問題。
【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0005]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種適合作為電子計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描技術(shù)(CT)的造影劑，同時(shí)適合作為光熱治療所采用的光熱劑的復(fù)合納米材料。在此，將高原子序數(shù)的貴金屬與硫化銅復(fù)合，制備了一種CT-光熱療雙模態(tài)診療用復(fù)合納米材料，利用金屬對(duì)X射線的強(qiáng)吸收能力作CT造影，同時(shí)銅的硫化物作為光熱療用，實(shí)現(xiàn)集診療于一體的臨床應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明進(jìn)一步要解決的技術(shù)問題是提供一種上述復(fù)合納米材料的制備方法。
[0007]本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0008]本發(fā)明提供了一種CT-光熱療雙模態(tài)復(fù)合納米材料，其為以粒徑為3?10nm的貴金屬納米粒子為內(nèi)核、以厚度為10?30nm的銅的硫化物納米粒子為外殼的復(fù)合納米顆粒。
[0009]—些實(shí)施方案中，所述銅的硫化物為硫化銅。
[0010]一些實(shí)施方案中，所述貴金屬納米粒子選自由金、銀、鉑、鈀、錫、鈷以及鎳組成的組中的至少一種。
[0011 ] —些實(shí)施方案中，所述貴金屬納米粒子以金或銀為主要成分。
[0012]本發(fā)明還提供了上述的復(fù)合納米材料的制備方法，包括如下步驟:
[0013](I)將貴金屬納米粒子分散于有機(jī)溶劑中，形成貴金屬納米粒子分散體；
[0014](2)在分散體中加入銅源，在氮?dú)饣蚩諝夥諊律郎刂?0?150°C，再在分散體中加入硫源，反應(yīng)20?120分鐘，得到含有復(fù)合納米材料的反應(yīng)體系；
[0015](3)將步驟(2)所得反應(yīng)體系自然冷卻后加入正己烷-乙醇或乙醇-氯仿進(jìn)行洗滌，得到復(fù)合納米材料。
[0016]—些實(shí)施方案中，所述貴金屬納米粒子按照如下方法制備:
[0017]將貴金屬鹽分散于還原性有機(jī)溶劑中，于60?300°C下反應(yīng)30?120分鐘，得到貴金屬納米粒子。
[0018]一些實(shí)施方案中，所述銅源為硬脂酸銅、氯化銅或油酸銅。
[0019]一些實(shí)施方案中，所述硫源為單質(zhì)硫、硫醇或硫脲。
[0020]一些實(shí)施方案中，步驟(2)中的反應(yīng)溫度為80°C。
[0021]—些實(shí)施方案中，步驟(2)中所加入銅源中銅的物質(zhì)的量與硫源中硫的物質(zhì)的量之比為I?3:1。
[0022]本發(fā)明還提供了上述的復(fù)合納米材料作為CT成像造影劑和/或光熱劑的應(yīng)用。
[0023]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于:本發(fā)明的納米材料以具有CT成像功能的貴金屬納米粒子作為內(nèi)核，在內(nèi)核外包裹了一層銅的硫化物納米粒子外殼，既可作為CT成像的造影劑，又可作為光熱療中所用的光熱劑，提高效率，降低對(duì)患者的毒副作用；本發(fā)明的復(fù)合納米材料的制備方法具有簡(jiǎn)單易操作、條件易控制、可大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
【【附圖說明】】
[0024]圖1是本發(fā)明實(shí)施例提供的一種復(fù)合納米材料的制備方法的流程圖；
[0025]圖2是本發(fā)明實(shí)施例提供的一種復(fù)合納米材料的透射電鏡圖；
[0026]圖3是本發(fā)明實(shí)施例提供的一種復(fù)合納米材料的X射線衍射分析圖；
[0027]圖4是本發(fā)明實(shí)施例提供的一種復(fù)合納米材料的光熱升溫圖；
[0028]圖5是本發(fā)明實(shí)施例提供的一種復(fù)合納米材料在裸鼠體內(nèi)的CT成像圖；
[0029]圖6是本發(fā)明實(shí)施例提供的一種復(fù)合納米材料在裸鼠體內(nèi)的光熱療效果圖。
【【具體實(shí)施方式】】
[0030]為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0031]此外，下面所描述的本發(fā)明各個(gè)實(shí)施方式中所涉及到的技術(shù)特征只要彼此之間未構(gòu)成沖突就可以相互組合。下述所稱復(fù)合納米材料即為CT-光熱療雙模態(tài)復(fù)合納米材料。
[0032]本發(fā)明利用了納米包裹技術(shù)，將在近紅外區(qū)有較強(qiáng)吸收的銅的硫化物納米粒子、具有CT成像功能的金屬納米粒子形成新的納米材料，以將CT造影功能和光熱特性集為一體。
[0033]本發(fā)明的復(fù)合納米材料，其內(nèi)核為具有CT成像功能的貴金屬納米粒子。例如，本發(fā)明的具有CT成像功能的貴金屬納米粒子含有金、銀、鉑、鈀、錫、鈷以及鎳中的至少一種，但不排除其他可用的具有CT成像功能的納米粒子。包裹內(nèi)核的為一銅的硫化物納米粒子層，銅的硫化物可以為硫化銅(CuS)，也可以為銅的其他硫化物，如Cu2 XS，本發(fā)明對(duì)貴金屬納米粒子的來源沒有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的貴金屬納米粒子即可，如可以采用市售商品，也可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備貴金屬納米粒子的技術(shù)方案自行制備。
[0034]本發(fā)明的納米材料以具有CT成像功能的貴金屬納米粒子作為內(nèi)核，在內(nèi)核外包裹了一層銅的硫化物納米粒子外殼，既可作為CT成像的造影劑，又可作為光熱療中所用的光熱劑，提高效率，降低對(duì)患者的毒副作用。
[0035]圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，制備上述復(fù)合納米材料的方法流程。從圖1所示可見，制備方法主要包括三個(gè)步驟:首先，將貴金屬納米粒子分散于有機(jī)溶劑中，形成貴金屬納米粒子分散體。之后，在分散體中加入銅源，在氮?dú)饣蚩諝夥諊律郎刂?0?1500C，再在分散體中加入硫源，反應(yīng)20?120分鐘，得到含有復(fù)合納米材料的反應(yīng)體系。最后，將上述步驟所得反應(yīng)體系冷卻后加入正己烷-乙醇或乙醇-氯仿進(jìn)行洗滌，得到復(fù)合納米材料。
[0036]在貴金屬納米粒子分散體的形成步驟中，有機(jī)溶劑可以是具有8?18個(gè)碳的有機(jī)溶劑，例如，可以是12?18個(gè)碳的直鏈烷烴或烯烴，也可以是具有還原性的有機(jī)溶劑，具體可為油胺、甲苯或三辛胺。本發(fā)明對(duì)貴金屬納米粒子的來源沒有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的貴金屬納米粒子即可，如可以采用市售商品，也可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的制備貴金屬納米粒子的技術(shù)方案自行制備。例如，可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的溶劑熱法，將貴金屬鹽分散于還原性有機(jī)溶劑中，于60?300°C下反應(yīng)30?120分鐘，得到貴金屬納米粒子，隨后，再對(duì)所得貴金屬納米粒子進(jìn)行洗滌純化后備用。
[0037]之后，銅的硫化物外殼形成步驟中，銅源可以是硬脂酸銅、氯化銅或油酸銅，具有銅離子即可。硫源可以為單質(zhì)硫、硫醇或硫脲，單質(zhì)硫可以采用硫粉。反應(yīng)在氮?dú)饣蚩諝夥諊戮蛇M(jìn)行，反應(yīng)溫度為50?150°C，以80°C為佳。另外，制備過程中可以采用常規(guī)的混合方法，如攪拌，來使體系均勻地形成納米結(jié)構(gòu)，屬于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員作出的常規(guī)選擇。所加入銅源中銅的物質(zhì)的量與硫源中硫的物質(zhì)的量之比為I?3:1。當(dāng)希望所得銅的硫化物均為硫化銅時(shí)，銅源中銅的物質(zhì)的量與硫源中硫的物質(zhì)的量可以相同。
[0038]最后，在復(fù)合納米材料的純化步驟中，冷卻可采用自然冷卻的方式，將反應(yīng)體系置于室溫下進(jìn)行自然冷卻，后正己烷-乙醇或乙醇-氯仿進(jìn)行洗滌，洗滌劑的量可為反應(yīng)體系體積的I?2倍，洗滌劑與反應(yīng)體系均勻混合后，離心，收集復(fù)合納米材料。本發(fā)明對(duì)所述的離心或洗滌的方法沒有特殊的限制，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的離心或洗滌的技術(shù)方案即可。在本發(fā)明中，所述洗滌的次數(shù)優(yōu)選為I次到5次。
[0039]本發(fā)明的復(fù)合納米材料的制備方法具有簡(jiǎn)單易操作、條件易控制、可大規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
[0040]本發(fā)明所制備的復(fù)合納米材料的保存方式?jīng)]有特殊的限制，可以將其分散在有機(jī)溶劑中，形成分散體，以液態(tài)形式保存，也可以以固體形式保存。以液體保存時(shí)，有機(jī)溶劑的選擇參考貴金屬納米粒子分散體的形成步驟中的有機(jī)溶劑，在此不進(jìn)行一一贅述。
[0041]本發(fā)明所得的復(fù)合納米材料的內(nèi)核粒徑為3nm?lOOnm，外殼的厚度即銅的硫化物納米粒子的粒徑為1nm?30nmo
[0042]本發(fā)明對(duì)所得復(fù)合納米材料進(jìn)行透射電鏡分析、X射線衍射分析。分析結(jié)果表明:本發(fā)明所得的復(fù)合納米材料呈球形均勻分布。
[0043]本發(fā)明對(duì)所述復(fù)合結(jié)構(gòu)納米材料的進(jìn)行了光熱升溫測(cè)試，測(cè)試結(jié)果表明:本發(fā)明的復(fù)合納米材料的濃度越高，所達(dá)到溫度越高。
[0044]在本發(fā)明的實(shí)施例中，可以將所得復(fù)合結(jié)構(gòu)納米材料注入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)，觀察所得納米材料的CT成像造影效果以及激光照射下的光熱效果。
[0045]實(shí)施例1:
[0046]本發(fā)明實(shí)施例1提供了一種復(fù)合納米材料，按照如下步驟制備:
[0047](I)將0.1mmol氯金酸分散于5mL油胺中，于120°C下反應(yīng)60分鐘，降溫到室溫后用乙醇-正己烷洗滌后，得到金納米粒子；
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