一種酪氨酸激酶抑制劑及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，設(shè)及酪氨酸激酶抑制劑，具體來說是一種酪氨酸激酶 抑制劑及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 改革開放=十年來，我們國家的癌癥總發(fā)病數(shù)呈現(xiàn)出了一個(gè)較快的上升趨勢，主 要體現(xiàn)在癌癥種類的增加上面，運(yùn)些都是人們不健康的生活方式造成的，比如抽煙等造成 的肺癌、飲酒等造成的肝癌等等。癌癥的嚴(yán)峻形勢迫使人們投入更多的人力物力在腫瘤治 療上。
[0003] 研究發(fā)現(xiàn)多種疾病的產(chǎn)生和出現(xiàn)與蛋白酪氨酸激酶有關(guān)，腫瘤發(fā)生發(fā)展與運(yùn)種激 酶關(guān)系十分緊密，并且科學(xué)家發(fā)現(xiàn)激酶抑制劑高效低毒，因此越來越多的科研工作者開始 研發(fā)W蛋白激酶為藥物祀點(diǎn)的激酶抑制劑類藥物。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，市場上已經(jīng)有售的運(yùn)類 激酶類藥物有80% W上與本發(fā)明的化合物具有相同作用位點(diǎn)的。與傳統(tǒng)的腫瘤治療藥物相 比前面提到的運(yùn)些藥物在治療效果W及對人體傷害程度是不言而喻的，部分激酶抑制劑已 成為治療腫瘤的首選藥品。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種酪氨酸激酶抑制劑及其制備 方法和用途，所述的運(yùn)種酪氨酸激酶抑制劑及其制備方法和用途要解決現(xiàn)有技術(shù)中的藥物 治療腫瘤的效果不佳的技術(shù)問題。
[0005] 本發(fā)明提供了一種酪氨酸激酶抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0006]
其中為因素取代基或R2為C1-C6烷氧基、Cl-ClO碳酸酷基取代基、C1-C6亞氨基 取代基、
R3為甲基、乙基、或者- 畑2)2〇C也。
[000引進(jìn)一步的，上述的通式（I)化合物，選自下列化合物之一，但不局限于下列化合物：
[00(
[0010]
[0011] 本發(fā)明還提供了上述的一種酪氨酸激酶抑制劑的制備方法，包括如下步驟：
[0012] 1) -個(gè)制備下述結(jié)構(gòu)式的步驟;所述的結(jié)構(gòu)式如下所示，
[0013]
[0014] 將2-面素-4硝基苯酪和氨氧化鐘加入到一個(gè)反應(yīng)容器中，所述的2-面素-4硝基苯 酪和氨氧化鐘的摩爾比為1:1~1.5,然后加入超過溶解量的水和甲苯的混合溶液，在所述 的混合溶液中，所述的水和甲苯的體積比為1:2~5;加熱到lOO~130°C，分水器分水，抽濾， 得磚紅色固體2-面素-4硝基苯酪鐘鹽，烘干后稱重；
[0015] 2) -個(gè)制備下述結(jié)構(gòu)式的步驟;所述的結(jié)構(gòu)式如下所示，
[0016]
[0017]稱取2-面素-4硝基苯酪鐘鹽、漠代物Rs-Br和碳酸鐘，R2是C1-C6烷氧基、Cl-ClO碳 酸醋基取代基、宜
所述的2-面素-4硝基苯酪鐘鹽、漠代物Rs-Br和碳酸鐘 的摩爾比為1:1~1.5:4~6，在乙臘中加熱回流反應(yīng)2~化，得帶有酸類結(jié)構(gòu)的硝基化物；
[0018] 3) -個(gè)制備下述結(jié)構(gòu)式的步驟;所述的結(jié)構(gòu)式如下所示，
[0019]
[0020] 將步驟2所制備硝基化合物和鐵粉、氯化錠固體溶解在水和甲醇混合溶劑中，所述 的水和甲醇的體積比為1:1~3,加熱到70~90°C回流，所述的硝基化合物和鐵粉、氯化錠固 體的摩爾比為1:8~12:8~12,機(jī)械攬拌反應(yīng)，反應(yīng)完成后，抽濾得到的固體用第一有機(jī)溶 劑洗涂，抽濾得到的母液用第一有機(jī)溶劑萃取，無水硫酸鋼干燥有機(jī)層，蒸干溶劑，硅膠柱 層析得芳胺化合物；
[0021] 4) -個(gè)制備下述結(jié)構(gòu)式的步驟;所述的結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0022
[0023] 將步驟3)獲得的化合物；
&解在異丙醇中，R3為甲基、乙基、或 者-(帥2)2〇即3，加入反應(yīng)器，加熱回流反應(yīng)3-4小時(shí)，步驟3)獲得的化合物和
均摩爾比為1:1~1.5,反應(yīng)完成后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑，硅膠柱層析得 到產(chǎn)品酪氨酸激酶抑制劑。
[0024] 進(jìn)一步的，所述的第一有機(jī)溶劑為乙酸乙醋。
[0025] 本發(fā)明還提供了另外的一種酪氨酸激酶抑制劑的制備方法，包括如下步驟：
[0026] 1)-個(gè)制備下述結(jié)構(gòu)式的步驟，所述的結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0027]
[002引將2-面素-4-硝基苯胺、R2-化碳酸鐘溶解在乙臘中，R2為C1-C6亞氨基取代基、
加熱回流過夜，所述的2-面素-4-硝基苯胺、R2-化和 碳酸鐘的摩爾比為1:1~2:4~6;中間再補(bǔ)加兩次碳酸鐘，每一次碳酸鐘和2-氣-4-硝基苯 胺的摩爾比為1~2:1，硅膠柱層析得到黃色的帶有胺結(jié)構(gòu)的硝基化物；
[0029] 2) -個(gè)制備下述結(jié)構(gòu)式的步驟;所述的結(jié)構(gòu)式如下所示，
[0030]
[0031] 將步驟1)得到的帶有胺結(jié)構(gòu)的硝基化物和鐵粉、氯化錠固體溶解在水和甲醇混合 溶劑中，水和甲醇的體積比為1:1~3,步驟1)得到的帶有胺結(jié)構(gòu)的硝基化物和鐵粉、氯化錠 固體的摩爾比為1:8~12:8~12;加熱到70~90°C回流，機(jī)械攬拌反應(yīng)，反應(yīng)完成后，抽濾得 到的固體用第二有機(jī)溶劑洗涂，抽濾得到母液第二有機(jī)溶劑萃取，有機(jī)層用無水硫酸鋼干 燥，蒸干溶劑，硅膠柱層析得到產(chǎn)物；
[0032] 3) -個(gè)制備下述結(jié)構(gòu)式的步驟;所述的結(jié)構(gòu)式如下所示，
[0033]
[0034] 將
和步驟2)獲得的化合物溶解在異丙醇加熱回流反應(yīng)3-4小時(shí)， R3為甲基、乙基、或者-(C也)2〇C也
步驟2)獲得的化合物的摩爾比為1:1 ~2;反應(yīng)完成后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑，硅膠柱層析得產(chǎn)品酪氨酸激酶抑制劑。
[0035] 進(jìn)一步的，所述的第二有機(jī)溶劑為乙酸乙醋。
[0036] 本發(fā)明還提供了上述的化合物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0037] 表皮生長因子的活化需要兩個(gè)單分子的配體同W某種特殊的形式形成二聚體。當(dāng) 配體與相應(yīng)受體W特殊的結(jié)合方式結(jié)合在一起，運(yùn)種結(jié)合會使配體無法和其他受體結(jié)合， 從而阻斷腫瘤細(xì)胞的形成。
[0038] 本發(fā)明和已有技術(shù)相比，其技術(shù)進(jìn)步是顯著的。本發(fā)明首次在4-氨基哇挫嘟類化 合物的4'位上引入組蛋白去乙酷化酶抑制劑的異徑朽酸片段，還將4'位上的酸類結(jié)構(gòu)換成 胺類結(jié)構(gòu)，也在此位點(diǎn)連接帶有醋基、直鏈燒控的化合物。該類化合物W酪氨酸激酶表皮生 長因子上的受體化rbB-1)和化bB-2化ER-2)為祀標(biāo)，通過抑制酪氨酸激酶活性起到對腫瘤 的抑制效果。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。需要說明的是，下列實(shí)施例僅是用于說 明，而不是限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所作出各種變化均應(yīng)屬于本申請權(quán)利 要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0040] 實(shí)施例1 3-氯-4-下氧基苯胺的合成
[0041] 苯酪鐘鹽(0.600旨，2.8411皿〇1)和漠代正下燒(0.501旨,3.701]11]1〇1)、碳酸鐘（1.96邑， 14.2111111〇1)、151111乙臘加入^口燒瓶加熱回流，反應(yīng)完成后，經(jīng)一系列后處理得到黃色2-氯-4-下氧基硝基苯0.540g，收率為95.4 %。將反應(yīng)得到的產(chǎn)品(0.54，2.36mmo 1)、鐵粉(1.32g， 23.6mmol)、氯化錠固體（1.62g，23.6mmol)加入15ml水和甲醇混合溶劑加入S 口燒瓶加熱 回流，反應(yīng)完成后，經(jīng)一系列后處理得到灰色產(chǎn)物3-氯-4-下氧基苯胺0.420g，收率93.0%。
[0042] 實(shí)施例2 8-(4-氨基-2-氯苯氧基)辛酸乙醋的合成
[0043] 苯酪鐘鹽（0.200旨，0.948111111〇1)和8-漠辛酸乙醋（0.308旨，1.23111111〇1)、碳酸鐘 (0.601g，4.34mmol)、10ml乙臘加入S 口燒瓶加熱回流，反應(yīng)完成后，經(jīng)一系列后處理得到 黃色8-(2-氯-4-硝基苯基氨基）辛酸乙醋0.28g，收率90.6%。將反應(yīng)得到的產(chǎn)品（0.28g, 0.816mmol)和鐵粉(0.457g，8.16mmol)、氯化錠固體(0.436g，8.16mmol)加入24ml水和甲醇 混合溶劑加入S 口燒瓶加熱回流，反應(yīng)完成后，經(jīng)一系列后處理得到灰色產(chǎn)物8-(4-氨基-2-氯苯氧基)辛酸乙醋0.260g，收率93.5 %。
[0044] 實(shí)施例3 2-(4-氨基-2-氯苯氧基)乙酸乙醋的合成
[0045] 苯酪鐘鹽（0.400邑，1.90111111〇1)和漠乙酸乙醋（0.566邑，2.46111111〇1)、碳酸鐘（1.21邑， 8.68mmol )、15ml乙臘加入=口燒瓶中加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)完成后，經(jīng)一系列后處理得到黃 色2-(2-氯-4-硝基苯氧基）乙酸乙醋0.46g，收率為93.9 %。將反應(yīng)得到的產(chǎn)品（0.46g， 1.78mmol)和鐵粉(0.991g, 17. Smmol )、氯化錠固體(0.952g, 17. Smmol )、27ml 水和甲醇混合 溶劑加熱回流，反應(yīng)完成后，經(jīng)后處理得到灰色產(chǎn)物2-(4-氨基-2-氯苯氧基）乙酸乙醋 0.400邑，收率92.2%。
[0046] 實(shí)施例4 N-下基-2-氣-4-苯胺的合成
[0047] 將2-氯-4-硝基苯胺（0.302g，1.92mmol)、漠代正下燒（0.392g，0.288mmol)、碳酸 鐘（1.2旨，8.68111111〇1)，在101111乙臘中80攝氏度下回流過夜，中間補(bǔ)加碳酸鐘（0.401邑， 2.92mmol)，經(jīng)后處理得到黃色固體N-下基-2-氣-4-硝基苯0.3g，收率為73.9%。將上述反 應(yīng)得到的產(chǎn)品（〇.304g，l .42mmol)、鐵粉（0.794，14.2111111〇1)、氯化錠固體（0.760邑， 14.2mmol )、15ml水和甲醇混合溶劑中加熱回流化，反應(yīng)完成后，經(jīng)后處理得到灰色產(chǎn)物N-下基-2-氣-4-苯胺0.230g，收率89.1 %。
[004引實(shí)施例5 8-(4-氨基-2-氣-苯氨基)辛酸乙醋的合成