1-芳基脲基環(huán)烷基-1-甲酰胺類化合物及其藥物組合物和應用
【專利摘要】本發(fā)明公開了通式I所示的1?芳基脲基環(huán)烷基?1?甲酰胺類化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化物、溶劑化物以及包括其各種比例混合物在內的立體異構體，T、L1、Y、X、X1、X2、X3、G、D、B環(huán)、RB、m具有在說明書中給出的含義。本發(fā)明還涉及此類化合物的制備方法，并且還涉及該類化合物其藥學上可接受的鹽、氮氧化物、溶劑化物、各種比例混合物在內的立體異構體的用途，特別是在制備用于防護、處理、治療或減輕癌癥病癥的藥物中的用途。
【專利說明】
1 -芳基脲基環(huán)烷基-1 -甲酰胺類化合物及其藥物組合物和 應用
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及新的1-芳基脲基環(huán)烷基-1-甲酰胺類化合物及其藥學上可接受的鹽、 氮氧化物、溶劑化物、各種比例混合物在內的立體異構體以及含有所述化合物的藥物組合 物。本發(fā)明還涉及此類化合物的制備方法，并且還涉及該類化合物其藥學上可接受的鹽、氮 氧化物、溶劑化物、各種比例混合物在內的立體異構體的用途，特別是在制備用于防護、處 理、治療或減輕癌癥病癥的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 從2001年至今，已經有二十余個蛋白酪氨酸激酶抑制劑在臨床上用于各類腫瘤的 治療，例如，索拉非尼（Sorafenib)，由Bayer公司和Onyx Pharmaceuticals公司研發(fā)，它能 抑制VEGFR-2、VEGFR-3、H)GFR(血小板衍生生長因子受體，血管成長因子受體的一種，激活 PDGFR可促進腫瘤生長）、c-Kit (干細胞生長因子，在急性髓性白血病中表達較高）和Raf激 酶。它是唯一個能抑制Raf激酶的VEGFR類抑制劑類藥物。索拉非尼可用于治療晚期腎細胞 癌(RCC)和肝細胞癌(HCC)。脲基作為藥物設計中經常使用的優(yōu)勢結構，既可以做氧鍵受體， 也可以做氧鍵供體，還可以提高藥物的水溶性。（參考文獻:姜杰，歐陽貴平.脲類受體酪氨 酸激酶抑制劑的研究進展[J].精細化工中間體，2014，44(5): 14-19。）
[0003]
[0004] 卡博替尼，以環(huán)丙基-1,1-雙甲酰胺作為連接子，其對VEGFR2、c-Met、RET、KIT、 卩1^1/2/3、1'比-2及。-]\^七的1〇5()分別為0.03、1.3、4、4.6、12/11.3/6、14.3和7腦〇1.1/ 1，對 R0N和TOGFR的活性稍弱，IC5Q分別為124和234nmol · L-^此外，在細胞活性測試中，卡博替 尼也可有效抑制VEGFR2和c-Met的磷酸化，并對KIT、FLT3和AXL都有抑制作用，IC 5Q分別為 1·9、7·8、5·0、7·5和42nmol · L-1，其在體內腫瘤模型中也能有效抑c-Met和VEGFR2的磷酸 化?？ú┨婺釋-Met和VEGFR信號轉導通路調控異常的癌癥具有非常好的療效，能有效抑 制腫瘤血管形成和腫瘤轉移。該藥2012年11月29日被美國FDA批準用于治療轉移性甲狀腺 髓樣癌。（參考文獻:胡亞寧，胡詩合，袁浩亮，莊津，陳亞東，陸濤.小分子c-Met激酶抑制劑 的研究進展[J]·藥學進展，2015,39(3): 170-178。）
[0005]


【發(fā)明內容】

[0006] 本發(fā)明的一方面涉及一種如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物以及包括其各種比例混合物在內的立體異構體，
[0007]
[0008] B環(huán)為具有0-3個N、0-2個0和/或0-2個S原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，
[0009] RB選自氫、鹵素、硝基、氰基、NhAJRhSRhNHRhNUikCORhSOsNHRhSO^Uih、 30順1? 1、3(^(1?1)2、0)01?1、0)順1? 1、0^(1?1)2、-[(：(1?1)2] {；-厶心-[(：(1?1)2]{；-他七、-[(：(1? 1)2]{；-環(huán)烷 基、-OCORi、OCONHRi、0⑶N (Ri) 2、NRi ⑶A、NA⑶Ri、NRiCONHA、NACONHRi、NRi ⑶N (A) 2、NA⑶N (Ri) 2、NR1SO2A 或者 NASO2R1，
[0010] Ri為H、A、CHe C-CH2-、A-C E C-CH2-、CH2 = C-CH2-、A-CH=C-CH2-、A-C (R2) = C-CH2-、 〇)0辦、〇)順1?2、〇^(1?2)2、-[(：(1? 2)2]{；-厶&-[(：(1?2)2] {；-他1-[(：(1?2)2]{；-環(huán)烷基，
[0011] R2 為H、A，
[0012] A為H、A2，
[0013] A2為具有1-10個碳原子的支鏈或者非支鏈烷基，其中，0-4個CH2基團被0原子或S原 子和/或-CH=CH-基團替換，和/或0-7個Η原子被鹵素、羥基、氨基或下列基團替換，
[0014]
[0015] 其中，Μ為具有1-6個碳原子的支鏈或者非支鏈烷基，
[0016] X々〇、S、NRi，
[0017] X2為〇、S、NRi，
[0018] X3為〇、S、NRi、CHRi、C(Ri)2，
[0019] G^-[C(Ri)2]j-,
[0020] 0為厶、-[以1?1)2!^_環(huán)烷基，_[0(1?1)2!^ _厶1'、-[0(1?1)2!^_1161:，
[0021] X 為-
[0022] -[C(R2)2]nCOO[C(R 2)2]n，
[0023] Y為Ar-二基、雜芳-二基、亞環(huán)烷基，
[0024] Li 為0、S、NH、NRi 或者Li 不存在，
[0025] T為具有1-4個N、和/或0-4個0、和/或0-4個S原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)、飽和或不飽 和的、芳族或非芳族雜環(huán)，其可未取代或被以下基團單取代、二取代：=〇、=3、=冊1、=1'|-CN、= N-N02、= N-ORi、= N-C0R!、= N-C00R!、= N-0C00R!，各取代基之間相互獨立;且其可未 取代或被以下基團單取代、二取代、三取代或四取代：鹵素、硝基、氰基、N^AjR^SRhNHRl·、 N(Ri)2、CORi、S〇2NHRi、S〇2N(Ri)2、SONHRi、SON(Ri)2、COORi、CONHRi、CON(Ri)2、-[C(Ri)2] g_Ar、-[C (Ri) 2 ] g-He t、- [ C (Ri) 2 ] g_ 環(huán)烷基、-0 ⑶ Ri、OCONHRi、0C0N( Ri) 2、NRiCOA、NACORi、NRiCONHA、 嫩03順1?1、冊1〇^以)2、嫩0^(1?1)2、冊15〇24或者嫩5〇21?1，各取代基之間相互獨立，
[0026] m為0、1 或2，
[0027] n為〇、1 或2，
[0028] j 為〇，1 或2，
[0029] g為〇，1 或2，
[0030] 鹵素為氟、氯、溴、碘。
[0031] 而當1^不存在時，結構片段T與結構片段Y直接相連，所得到化合物結構如下所示：
[0032]
[0033] 更具體地，術語"環(huán)烷基"是指非芳族的、飽和的或部分不飽和的環(huán)烴基團，所述環(huán) 烷基可以任意地被一個或多個本申請所述的取代基取代，其具有3-20個碳原子成為單環(huán)的 環(huán)，或者7-12個碳原子成為二環(huán)的環(huán)。單環(huán)環(huán)烷基的實例包括但是不局限于環(huán)丙基、環(huán)丁 基、環(huán)戊基、1-環(huán)戊-1-烯基、1-環(huán)戊-2-烯基、1-環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己基、1-環(huán)己-1-烯基、環(huán)庚 基、環(huán)辛基。示例性的成橋二環(huán)環(huán)烷基包括但是不局限于二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛 烷、二環(huán)[3.2.2]壬烷。"亞環(huán)烷基"其通過從所述的環(huán)烴結構的單個碳原子或者兩個碳原子 上除去兩個氫原子得到。
[0034] 術語"Ar"表示芳基，即6-20個碳原子的單價芳族烴基，其通過從母體芳族環(huán)系統(tǒng) 的單個碳原子上除去一個氫原子得到。芳基包括二環(huán)基團，該二環(huán)將基團中包括稠合至飽 和的或部分不飽和的芳族環(huán)，或者芳族碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)。通常芳基基團包括但是不局限于 以下的基團：苯、取代的苯、萘、蒽、聯苯基、1，2_二氫萘、1，2,3,4_四氫萘基等等。更具體地， [0035] Ar為苯基、萘基或聯苯基，它們各自未取代或被以下基團單取代、二取代、三取代 或四取代：鹵素、硝基、氰基、NhAJRhSRhNHRhNUihJORhSOsNHRhSOmUOhSONHRi、 SON (Ri) 2、⑶ORi、⑶ NHRi、CON (Ri) 2、-OCORi、OCONHRi、(Χ0Ν (Ri) 2、NRi ⑶A、NACORi、NRiCONHA、 嫩(：0順1?1、冊1〇^以)2、嫩0^(1?1)2、冊15〇2六或者嫩5〇21?1，各取代基之間相互獨立。1廣二基" 即6-20個碳原子的單價芳族烴基，其通過從所述的母體芳族環(huán)系統(tǒng)的兩個碳原子上分別除 去兩個氫原子得到。
[0036] 術語"Het"為具有1-4個N、0和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)或三環(huán)、飽和或不飽和的、芳 族或非芳族雜環(huán)，其可被未取代或被以下基團單取代、二取代、三取代或四取代：鹵素、硝 基、氰基、N3、A、ORi、SRi、NHRi、N (Ri) 2、⑶Ri、SO2NHR1、S02N (Ri) 2、SONHRi、SON (Ri) 2、COORi、 CONHRi、CON (Ri) 2、-OCORi、OCONHRi、0C0N (Ri) 2、NRiCOA、NACORi、NRiCONHA、NACONHRi、NRi ⑶ N (A)2 JACONUi )2 ARiSOM或者NAS02R!，各取代基之間相互獨立，更具體地，術語"Het"表示 "雜環(huán)基"或者"雜芳基"。
[0037] "雜環(huán)基"是指3-20個環(huán)原子的飽和的或部分不飽和（即在環(huán)中具有一個或多個雙 或三鍵)碳環(huán)基團，其中至少一個環(huán)原子是選自以下的雜原子:氮、氧、磷、硫，可以任意地被 一個或多個本申請所述的取代基取代。還包括這樣的基團，即其中雜環(huán)基團與飽和的、部分 飽和的環(huán)稠合，或者與芳族碳環(huán)或雜環(huán)的環(huán)稠合。"雜環(huán)基"的實例包括但是不局限于吡咯 烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉代、硫嗎啉代、哌嗪基、環(huán)氧丙烷基、咪唑烷基、3-氮雜 二環(huán)[3.1.0]己烷基、3-氮雜二環(huán)[4.1.0]庚烷基、氮雜二環(huán)[2.2.2]己烷基、N-吡啶基脲、嘧 啶酮基和1，1-二氧代-硫嗎啉基。
[0038] "雜芳基"是指5-、6-、7-、8、9或10-元環(huán)的一價芳香基團，并且包括5-20個原子的 稠合系統(tǒng)，含有一個或多個選自氮、氧、磷和硫的雜原子，可以任意地被一個或多個本申請 所述的取代基取代。"雜芳基"的實例包括但是不局限于吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧 啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、吲哚基等等。"雜 芳-二基"是指其通過從所述的雜芳結構的兩個碳原子上除去兩個氫原子得到。本發(fā)明的一 方面涉及一種如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化物、溶劑化物以及包括 其各種比例混合物在內的立體異構體，其中，其特征在于，通式I中的T-Li-片段包含片段1 和片段2，
[0039]
[0040]其中，Zla為N，CR5，R5 為氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、R!、OR!、COR!、COORi、0C00R!; ZlbS 1〇?6，1?6為氫、鹵素、硝基、氰基、~、厶、01?1、31? 1、冊1?1、叫1?1)2、卬1?1、30 2冊1?1、302叫1?1)2、 30順1? 1、3(^(1?1)2、0)01?1、0)順1? 1、0^(1?1)2、-[(：(1?1)2] {；-厶心-[(：(1?1)2]{；-他七、-[(：(1? 1)2]{；-環(huán)烷 基、-OCORi、OCONHRi、0⑶N (Ri) 2、NRi ⑶A、Ν?、荝i、NRiCONHA、NACONHRi、NRi ⑶N (A) 2、Ν?、荖 (Ri) 2、NR! S02A或者NAS02R!，R3、R4相互獨立，各自選自氫、鹵素、硝基、氰基、N3、A、OR!、SR!、 NHRi、N(Ri)2、CORi、S〇2NHRi、S〇2N(Ri)2、SONHRi、SON(Ri)2、COORi、CONHRi、CON(Ri)2、_[C(Ri)2 ] g-Ar、- [ C ( Ri ) 2 ] g-He t、- [ C ( Ri ) 2 ] g_環(huán)烷基、-OCORi、OCONHRi、0⑶N ( Ri ) 2、NRi ⑶A、ΝΑ ⑶ Ri、 順1〇)見^、嫩(：0順1?1、冊1〇^(厶)2、嫩0^(1?1)2、順15〇2厶或者嫩5〇21?1，或者1?3、1?4、1?5、1?6兩兩之間 形成飽和或不飽和的、芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)，其可被未取代或進一步被以下基團單取 代、二取代或三取代：鹵素、硝基、氰基、NhAWRhSRhNHRhNUiLCORhSOWHRhSO^UO〗、 30順1? 1、3(^(1?1)2、0)01?1、0)順1? 1、0^(1?1)2、-[(：(1?1)2] {；-厶心-[(：(1?1)2]{；-他七、-[(：(1? 1)2]{；-環(huán)烷 基、-OCORi、OCONHRi、0⑶N (Ri) 2、NRi ⑶A、NA⑶Ri、NRiCONHA、NACONHRi、NRi ⑶N (A) 2、NA⑶N (Ri) 2、NRiSOM或者NAS02R!，各取代基之間相互獨立，
[0041] E環(huán)為含有1-3個N、0-2個0和/或0-2個S原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，被以下基 團單取代、二取代：=〇、= S、= NRi、= N-CN、= N-N〇2、= N-ORi、= N-CORi、= N-⑶ ORi、= N-OCOORi，各取代基之間相互獨立;且可以被R7取代，R?選自氫、鹵素、硝基、氰基、 SRi、NHRi、N (Ri) 2、CORi、SO2NHR1、S02N (Ri) 2、SONHRi、SON (Ri) 2、COORi、CONHRi、CON (Ri) 2、- [ C (RihL-An-ECXRDdg-Het'-ECXROdg-環(huán)烷基、-OCOR^O ⑶NHRhO⑶NUDlNRKOA、 NACORi、NRiCONHA、NACONHRi、NRiCON (A) 2、NACON (Ri) 2、NRi S02A或者 NASO2R1，
[0042] L2 為 MKNRhO'SJsSArECXRiWg-An-ECXRiWg-Het。
[0043] 本發(fā)明的一方面涉及一種如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物以及包括其各種比例混合物在內的立體異構體，其中，片段1包含下面的結構，
[0044]
[0045] L3 為 NH、0、S，
[0046] R9、R1Q 相互獨立，各自選自氫、AXOORhCONHRhCONUih'-ECUihL-An-tC (RihL-HeKCUddg-環(huán)烷基;或R 9、R1Q兩兩之間形成雜環(huán)，其可被未取代或進一步被以 下基團單取代、二取代或三取代:A、OR!、SR!、NHR!、N (R!) 2、COR!、S02NHR!、S02N (R!) 2、S0NHR!、 3(^(1?1)2、0)01? 1{0冊1?1、0^(1?1)2、-[(：(1? 1)2]{；-厶^-[(：(1?1)2] {；-!^七、-[(：(1?1)2]{；-環(huán)烷基、-0 ⑶Ri、(XONHRi、(Χ0Ν (Ri) 2、NRiCOA、Ν?、荝i、NRi ⑶ NHA、Ν?、?NHRi、NRi ⑶N (A) 2、Ν?、荖 (Ri) 2、 NR602A或者NAS02R!，各取代基之間相互獨立；
[0047] Z2a為N，CRl3a，Rl3a為氫、硝基、氰基，
[0048] Z2b 為N，CR13b，Ri3b 為氫、剛?14(1?1)2、-[(：(1?1) 2]{^廣-[(：(1?1)2]{；-!^、-[(：(1? 1)2]{；-環(huán) 烷基、NRiCOA、NACORi、NRiCONHA、NACONHRi、NRiCON (A) 2、NAC0N( Ri) 2、NR1SO2A 或者 NASO2R1，
[0049] Rn、R12相互獨立，各自選自氫、鹵素、硝基、氰基、NhAJRhSRhNHRhNUikCORi、 S〇2NHRi、S〇2N(Ri)2、SONHRi、SON(Ri)2、ra〇Ri、CONHRi、CON(Ri)2、-[C(Ri)2] g_Ar、-[C(Ri)2]g-He t、- [ C (Ri) 2 ] g_ 環(huán)烷基、-OCORi、OCONHRi、0C0N (Ri) 2、NRiCOA、NACORi、NRiCONHA、NACONHRi、 NRiCON (A) 2、NACON (Ri) 2、NRi SO2A或者 NASO2R1，
[0050] 或Rn、R12之間形成飽和或不飽和的、芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)，其可被未取代或 進一步被以下基團單取代、二取代或三取代：鹵素、硝基、氰基、N^AjRhSR^NHRhNU^、 CORi、S〇2NHRi、S〇2N(Ri)2、SONHRi、SON(Ri)2、COORi、CONHRi、CON(Ri)2、-[C(Ri)2] g_Ar、-[C (Ri) 2 ] g-He t、- [ C (Ri) 2 ] g_ 環(huán)烷基、-OCORi、OCONHRi、0C0N (Ri) 2、NRiCOA、NACORi、NRiCONHA、 嫩03順1?1、冊1〇^以)2、嫩0^(1?1)2、冊15〇24或者嫩5〇21?1，各取代基之間相互獨立。
[0051] 本發(fā)明的一方面涉及一種如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物以及包括其各種比例混合物在內的立體異構體，其中，片段2包含下面的結構，
[0052]
[0053]本發(fā)明的一方面涉及一種如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物以及包括其各種比例混合物在內的立體異構體，其中，Y片段為Ar-二基，其未 取代或被以下基團單取代或二取代：鹵素、硝基、氰基、N^AJRhSRhNHRhNUihXORl·、 SO2NHR1、SO2N (Ri) 2、SONHRi、SON (Ri) 2、COORi、CONHRi、CON (Ri) 2、-OCORi、OCONHRi、0C0N (Ri) 2、 順1〇^、嫩(：01?1、冊1〇^撤、嫩(：0順1?1、順1〇^(厶）2、嫩0^(1?1)2、冊15〇2厶或者嫩5〇21?1，各取代基 之間相互獨立。
[0054] 本發(fā)明的一方面涉及一種如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物以及包括其各種比例混合物在內的立體異構體，其中，D為苯基、吡啶基、噻吩 基、呋喃基、咪唑基，其未取代或被以下基團單取代、二取代或三取代：鹵素、硝基、氰基、N 3、 A、0Ri、SRi、NHRi、N(Ri)2、C0Ri、S02NHRi、S02N(Ri)2、S0NHRi、S0N(Ri)2、C00Ri、C0NHRi、TON (1?1)2、-[(：(1? 1)2]{；-厶^-[(：(1?1)2] {；-!^七、-[(：(1?1)2]{；-環(huán)烷基、-0〇)1? 1、0〇)冊1?1、(^(^(1?1)2、 順1〇^、嫩(：01?1、冊1〇^撤、嫩(：0順1?1、順1〇^(厶）2、嫩0^(1?1)2、冊15〇2厶或者嫩5〇21?1，各取代基 之間相互獨立。
[0055] 本發(fā)明的一方面涉及一種如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物以及包括其各種比例混合物在內的立體異構體，其中，X為-NHC0-，乂:為順，X 2為 0、順，乂3為順。
[0056] 短語"可接受的鹽"，是指本發(fā)明化合物的藥學上可接受有機或無機鹽。示例性的 鹽包括但是不局限于硫酸鹽、枸櫞酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、 酸式硫酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式枸櫞酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸 鹽、葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、甲磺酸鹽和巴莫酸鹽。"可接受的鹽"可涉及包括另一分子例如馬 來酸鹽或其他平衡離子。平衡離子在母體化合物中穩(wěn)定電荷。"可接受的鹽"可以有多于一 個的荷電原子，多個荷電原子可具有多個平衡離子。
[0057] 如果本發(fā)明化合物是堿，需要的"可接受的鹽"可通過適宜的方法制備，例如，用以 下的無機酸處理該游離堿:鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸;或者用如下的有機酸：乙酸、馬 來酸、琥珀酸、扁桃酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、水楊酸、吡喃糖苷基酸如葡萄糖醛酸或半乳 糖醛酸、α-羥基酸如枸櫞酸或酒石酸、氨基酸如谷氨酸、芳香族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸 如甲磺酸或對甲苯磺酸。
[0058] 如果本發(fā)明化合物是酸，需要的"可接受的鹽"可通過適宜的方法制備，例如，用如 下的無機堿或者有機堿處理該游離酸:胺、堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物等。適宜的 鹽的示例性的示例包括但是不限于由氨基酸得到的有機鹽，伯、仲、叔胺鹽，以及環(huán)狀胺例 如哌啶、嗎啉和哌嗪的鹽，以及由鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰得到的無機鹽。
[0059] 溶劑合物是指一個或多個溶劑分子與本發(fā)明化合物的結合物或絡合物。形成溶劑 合物的溶劑的示例包括但是不局限于水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞砜、乙酸乙酯、乙酸和 乙醇胺。
[0060] 本發(fā)明的化合物可以含有不對稱中心或手性中心，并且因此存在不同的立體異構 體形式。本發(fā)明化合物的所有立體異構體形式，包括但不局限于，非對映體、對映體和位阻 異構體，以及它們的混合物例如外消旋混合物，將形成本發(fā)明的一部分。在本文中，當任何 特定手性原子的立體化學未確定時，所有立體異構體均被考慮。此外，本發(fā)明涉及所有的幾 何和位置異構體。本發(fā)明化合物可以以不同的互變異構體形式存在，并且所有這些形式均 包括在本發(fā)明范圍內。本發(fā)明化合物可以以非溶劑化形式存在，也可以與藥學上可接受的 溶劑如水、乙醇等以溶劑化形式存在，所以本發(fā)明將包括溶劑化和非溶劑化的形式。
[0061] 本發(fā)明的一方面涉及一種如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化 物、溶劑化物以及包括其各種比例混合物在內的立體異構體，包含但是不局限于下列結構：
[0062]
[0063]
[0064]
[0065]
[0066] 本發(fā)明還公開了制備通式1所述的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化物、水合 物、溶劑化物以及包括其各種比例混合物在內的立體異構體的方法，以X為-NHC0-為例介 紹，可以按照以下的路線以及步驟進行：
[0067]
[0068] 所述步驟包括：
[0069] (1)第一步:異氰酸酯類化合物與1-氨基環(huán)烷基甲酸酯及其類似物生成脲-酯類化 合物；
[0070] (2)第二步:脲-酯類化合物水解后生成脲-酸類化合物(片段A);
[0071] (3)第三步:脲-酸類化合物(片段A)與胺類化合物(片段B)在縮合劑的作用下生成 目標化合物。
[0072] 我們的合成策略是，首先是得到片段A以及片段B，然后進行兩個片段的拼接。片段 A的合成，主要是指脲的合成方法。方法主要有以下幾種策略：
[0073] 1)胺與異氰酸酯直接反應，
[0074] 2)兩種胺類化合物在三光氣的作用下生成，
[0075] 3)兩種胺類化合物在⑶1(羰基二咪唑）的作用下生成，
[0076] 4)兩種胺類化合物在氯甲酸酯的作用下生成，氯甲酸酯包括氯甲酸苯酯、氯甲酸 對硝基苯酯、氯甲酸-2-異丙烯酯、氯甲酸-2-三氟乙基酯或者氯甲酸-2-三氯乙基酯。
[0077] 具體的，我們以如下的反應方程式舉例說明此類化合物反應路線：
[0078]
[0079] 異氰酸酯類化合物與1-氨基環(huán)烷基甲酸甲酯及其類似物生成脲-甲酯類化合物； 然后甲酯水解之后生成酸類生成酸類化合物。水解的條件包括LiOH、NaOH、LiI/吡啶等等。
[0080] 更加具體地，按照我們設計的合成方法，我們制備了片段A-1~片段A-5這5個化合 物作為片段A類脲-酸類化合物的代表。
[0081]
[0082]片段B，包含片段1相關結構以及包含片段2相關結構，其制備方法目前已經有很多 文獻報道，可以按照文獻的制備方法進行制備。
[0083]其中，包含片段1相關結構的合成，現舉例如下：
[0084] 例（1) 1
[0086] '巧人 I 干」八：1 丄 tmtt丄?丄 mi 1U丄 SLUUltJS UIlMycobacterium tuberculosis N-acetylglucosamine-1-phosphate uridy1transferase.Org.Biomol.Chem.2013,11,8113-8126.)
[0087] 例（2)
[0088]
[0089] (參考文獻:J ·庫明.化合物[P].中國專利:CN1321151A.)[0090] 例（3)
[0091] 123 2 (參考文獻：Kubo，K. ;Shimizu，T. ;0hyama，S. ;Murooka，H. ;et al .Novel Potent Orally Active Selective VEGFR-2Tyrosine Kinase Inhibitors:Synthesis, Structure-Activity Relationships,and Antitumor Activities of N-Phenyl-N7-{4-(4-quinolyloxy)phenyl}ureas.J.Med.Chem.2005,48,1359-1366.) 3 例⑷
[0095]
[0096] (參考文獻：Garofalo，A. ;Goossens，L. ;Baldeyrou，B. ;et al.Design， Synthesis，and DNA-Binding of N-Alkyl(anilino)quinazoline Derivatives.J.Med.Chem.2010,53,8089-8103.)
[0097] 例（5)
[0098]
[0099] (參考文獻：Yao，J. ;Chen，J. ;He，Z·; et al ·Design，synthesis and biological activities of thiourea containing sorafenib analogs as anti tumor agents.Bioorg.Med.Chem.2012,20,2923-2929.)
[0100] 例（6) 123
r 2 JCIWV ： , j . ; ne , λ . ； unen, j . ； e l ai · ues丄gn，syn Lnesis ana Dioiog丄cal activities of sorafenib derivatives as antitumor agents.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,6549-6553.) 3 例（7)
[0104；
[0105] (參考文獻：宮平，趙燕芳，劉亞婧，翟鑫.喹唑類及噌啉類化合物及其應用[P].中 國專利：CN102643268B.)
[0106] 例（8)
[0107]
12 (參考文獻：Kung，P ·; Funk，L ·; Meng，J ·; e t a 1 · Structure ac t i v i ty relationships of quinoline-containing c-Met inhibitors.Eur.J.Med.Chem.2008, 43,1321-1329.) 2 關于包含片段1相關結構的合成方法，除了上述文獻報道了相關合成，在如下的文 獻中也有詳細的描述：1)US20130137708A ;2)US20090306103A;3)US20150376133A;4) Garofalo,A.；Goossens,L.；Six,P.；et al. Impact of aryloxy-linked quinazolines:A novel series of selective VEGFR-2receptor tyrosine kinase inhibitors .Bioorg.Med.Chem.Lett .2011,21,2106-2122;5)黃偉，叢欣，葉軍，趙興娥，王 佳.一種稠雜環(huán)衍生物及其應用[P].中國專利:CN103183674A;6)Lii，S. ;Zheng，W. ;Ji，L.; et al.Synthesis,characterization , screening and docking analysis of 4_ ani 1 inoquinazol ine derivatives as tyrosine kinase inhibitors.Eur.J.Med.Chem.2013,61,84-94；7)Rowbottom,M.ff.；Faraoni,R.；Chao,Q., et al. Identification of1-(3-(6,7-Dimethoxyquinazolin-4-yloxy)pheny1)-3-(5-(1, 1,1-trifluor〇-2-methylpropan-2-y1)isoxazol-3-yl)urea Hydrochloride(CEP-32496)，a Highly Potent and Orally Efficacious Inhibitor of V-RAF Murine Sarcoma Viral Oncogene Homologue B1(BRAF)V600E.J.Med.Chem.2012,55,1082-1105； 8)Garofalo, A.；Farce,A.；Ravez,S.；et al. Synthesis and Structure-Activity Relationships of(Aryloxy)quinazoline Ureas as Novel，Potent，and Selective Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2Inhibitors.J.Med.Chem.2012,55, 1189-1204；9)Shreder,K.R.；ffong,M.S.；Nomanbhoy,T.；et al.Synthesis of AX7593,a Quinazoline-Derived Photoaffinity Probe for EGFR.Org.Lett.2004,6(21),3715-3718；10)Zhai,x.；Li,w.；et al.Design and Synthesis of2-Iminothiazolidin-4-〇ne Moiety Containing Compounds as Potent Antiproliferative Agents.Arch.Pharm.Chem.Life.Sci.2012,345,360-367〇
[0110] 其中，包含片段2相關結構的合成，現舉例如下：
[0111] 例（1)
[0112]
[0113]
al.Chlorothiophenecarboxamides as PI surrogates of inhibitors of blood coagulation factor Xa.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,5817-5822.)
[0114] 關于包含片段2相關結構的合成方法，，除了上述文獻報道了相關合成，在如下的 文獻中也有詳細的描述：1))(；1叫，<1.;￥&叫，1^.;1^，!1.;6七31.1(161^1：[ >;!_。&七;!_0110亡 anthranilamide derivatives as potential factor Xa inhibitors: Drug design, synthesis and biological evaluation .Eur.J.Med.Chem.2015,95,388-399；2) CN1771237A。
[0115] 關于結構通式I所示的化合物的合成，可以用片段A中的任一結構與片段B中的任 一結構在縮合劑的存在下縮合而成。更加具體地，本專利所保護的化合物包括但是并不局 限于A1~A5所代表的任一結構與B1~B10所代表的任一結構隨機搭配縮合生成的任何化合 物?？s合過程中，所用到的縮合試劑選自但是不局限于磷酸鹽類試劑（PyCl 〇P、PyBr〇P、 PyB0P、PyA0P)，脲類試劑(HBTU、HATU、TBTU)，苯并三氮唑類縮合試劑（B0MI、BDMP)，碳二酰 亞胺類試劑(〇?：40(：、01〇，咪唑類試劑(0)1)，有機磷類試劑(0??八、0??-(：1、80?-(：1)，酸性 鹵化物試劑(氯化試劑選自新戊酰氯、亞硫酰氯、草酰氯、氰尿酰氯、BTC)，氯代甲酸酯;所用 到的堿選自但是不局限于三乙胺，DΙΕΑ，NMM，DMAP，三甲基吡啶，碳酸氫鈉。
[0116] 本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，包含一種或多種所述的式I的化合物 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或其異構體，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑、 輔劑、媒介物或它們的組合。這些組合物亦可在食品或保健品中有所應用。
[0117] 所述的藥物組合物可以包含一種或多種所述的式I的化合物，也可以更進一步地 包含附加治療劑，這些附加治療劑選自：抗腫瘤藥、抗增殖劑、抗病毒劑、抗炎劑、免疫調節(jié) 劑、神經因子、心血管疾病治療劑、血管障礙治療劑、免疫缺陷性障礙治療劑。但是不局限于 上述已經列出的化合物。
[0118] 本發(fā)明的另一方面提供了用所述的式I化合物來制備用于防護、處理、治療或減輕 患者疾病、病癥或病狀的藥物的用途，其包含給需要的哺乳動物施用有效量的本發(fā)明的化 合物或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑合物和"可接受的鹽"。所述的疾病、病 癥或病狀的實例包括但是不局限于癌癥、瘤轉移、病毒性病癥、細菌感染病癥、血管生成性 病癥、自體免疫疾病、炎癥性病癥、與器官移植相關聯的病狀、心血管類疾病、神經變性疾 病。更加具體地，用所述的式I化合物來制備用于防護、處理、治療或減輕患者癌癥、瘤轉移、 病毒性病癥、細菌感染病癥的用途。更加更加具體的用途，是用所述的式I化合物來制備用 于防護、處理、治療或減輕癌癥、瘤轉移。
[0119] 根據本發(fā)明方法，用所述的式I化合物來制備用于防護、處理、治療或減輕癌癥、瘤 轉移，包括但是不局限于乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食道 癌、喉癌、成膠質細胞癌、成神經細胞癌、胃癌、皮膚癌、角化棘皮癌、肺癌、表皮樣癌、大細胞 癌、非小細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺癌、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、 未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞癌、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽管癌、腎癌、骨髓樣障礙、 淋巴樣障礙、毛細胞癌、口腔和咽癌、唇癌、舌癌、嘴癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸 癌、腦和中樞神經系統(tǒng)癌、何杰金氏病或白血病。
[0120] 本發(fā)明的另一方面提供了用包含所述的式I化合物的藥物組合物來制備用于防 護、處理、治療或減輕患者疾病、病癥或病狀的藥物的用途。這些藥物組合物包含一種或多 種所述的式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或其異構體，以及藥學上可接受的 載體、稀釋劑、賦形劑、輔劑、媒介物或它們的組合。癌癥、瘤轉移、病毒性病癥、細菌感染病 癥、血管生成性病癥、自體免疫疾病、炎癥性病癥、與器官移植相關聯的病狀、心血管類疾 病、神經變性疾病。更加具體地，是用包含所述的式I化合物的藥物組合物來制備用于防護、 處理、治療或減輕患者癌癥、瘤轉移的用途。
[0121] 根據本發(fā)明方法，用所述的式I化合物的藥物組合物來制備用于防護、處理、治療 或減輕癌癥、瘤轉移，包括但是不局限于胃癌、乳腺癌、甲狀腺癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、宮頸 癌、肺癌、前列腺癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、角化棘皮癌、表皮樣癌、 大細胞癌、非小細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、胰腺癌、腺癌、乳頭狀癌、黑素瘤、 肉瘤、膀胱癌、膽管癌、口腔和咽癌、唇癌、舌癌、嘴癌、小腸癌、結腸癌、大腸癌、直腸癌、腦和 中樞神經系統(tǒng)癌、何杰金氏病或白血病。
[0122] 根據本發(fā)明方法，所述的心血管疾病包括但是不局限于血栓形成、再狹窄、心肥 大、心肌梗塞動脈粥樣硬化、心肌梗塞、心絞痛和充血性心力衰竭。
[0123] 根據本發(fā)明方法，所述的的神經變性疾病包括但是不局限于阿爾茨海默氏病、帕 金森病、肌萎縮側索硬化、亨廷頓病和腦缺血，以及由創(chuàng)傷性損傷、谷氨酸神經毒性和缺氧 引起的神經變性疾病。
[0124] 根據本發(fā)明方法，所述的炎癥疾病包括但是不局限于前列腺炎、乳腺炎、腎炎、類 風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、接觸性皮炎和遲發(fā)型超敏反應。
[0125] 本發(fā)明化合物可以通過適宜所治療病況的任何途徑施用。適宜的途徑包括但是不 局限于口腔、胃腸外(包括皮下、肌內、靜脈內、動脈內、皮內）、陰道、腹膜內、肺內和鼻內。應 當理解，優(yōu)選的途徑可以因例如病人的病況變化。當所述化合物經口施用時，可以將其與藥 學上可接受的載體或賦形劑配制成丸劑、膠囊劑、片劑等。當所述化合物配制成胃腸外時， 其可以與藥學上可接受的胃腸外載體配制。
[0126] 本發(fā)明可以以任意方便的給藥形式施用化合物，例如，片劑、粉末、膠囊、溶液、分 散系、懸浮液、糖衆(zhòng)、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼劑等。這樣的組合物可以含有藥物制劑的 常規(guī)組分，例如稀釋劑、載體、pH調節(jié)劑、甜味劑、填充劑和其他活性劑。如果需要胃腸外給 藥，組合物是無菌的，且是適合注射或者輸注的溶液或懸浮液形式。
[0127] 典型的制劑是通過將本發(fā)明化合物和載體、稀釋劑或賦形劑混合來制備。適宜的 載體載體、稀釋劑或賦形劑混包括但是不局限于如下的材料:碳水化合物、蠟類、水可溶或 可膨脹聚合物、親水性或疏水性材料、明教、油類、溶劑、水等。所用的具體載體、稀釋劑或賦 形劑將取決于本發(fā)明化合物被應用的方式和目的。溶劑根據安全性來選擇，一般選擇水性 溶劑以及可溶解或分散于水中的其他非毒性溶劑。適宜的水性溶劑包括但是不局限于水、 乙醇、聚乙二醇等及其混合物。所述的制劑還可以包括一種或者多種緩沖劑、增溶劑、表面 活化劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、混懸劑、防腐劑、抗氧劑、遮光劑、助流劑、著色劑、增甜劑、 芳香劑、調味劑和其他已知的添加劑。制備緩控釋制劑包括但是不局限于聚酯、水凝膠、聚 乳酸化合物、L-谷氨酸的共聚物、非降解乙烯醋酸乙烯酯、可降解的乳酸-羥基乙酸共聚物。
[0128] 本發(fā)明的化合物可以單獨使用，或者與其他治療劑聯合使用。聯合治療可以提供 協同作用，即當活性成分一起使用時達到的效果，大于分別使用所述化合物所產生效果的 加和。所述聯合治療可以以同時或連續(xù)的方案施用。當連續(xù)施用時，所述組合可以以兩種或 多種用法來施用?；衔锟梢栽賳我坏乃幬锝M合中一起施用，或分開施用，且當分開施用 時，可以同時地或以任意次序先后地進行。
[0129] 本發(fā)明的化合物或其異構體、溶劑合物、可接受的鹽，被來制備用于防護、處理、治 療或減輕患者疾病、病癥或病狀的藥物的用途時，可以與附加治療劑聯合使用。其中，抗腫 瘤藥包括在靶向治療和常規(guī)化療中使用的化合物。預見到用于聯合治療的許多合適的化療 劑用于本發(fā)明的方法中。本發(fā)明預見到，但是不局限于，施用多種抗癌劑，例如:誘導細胞凋 亡的試劑，多核苷酸;多肽;藥物;生物模擬物;生物堿;烷化劑;抗腫瘤抗生素;抗代謝物;激 素;鉑化合物;與抗癌藥物綴合的單克隆抗體，毒素，或者放射性核素;生物效應調節(jié)劑(如 干擾素和白介素）；過繼免疫治療劑;造血生長因子;誘導腫瘤細胞分化的試劑(如全反式維 甲酸）；基因治療劑;反義治療劑和核苷酸;腫瘤疫苗;血管生成劑等。
[0130] 在化療劑的定義中也包括但是不局限于：（1)對腫瘤起作用的激素進行調節(jié)或抑 制的抗激素劑，如抗雌激素和選擇性的雌激素受體調節(jié)劑，包括他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛 昔芬；（2)抑制酶芳香酶抑制劑(所述芳香酶調節(jié)腎上腺的雌激素產生），例如氨魯米特、福 美坦；（3)抗雄激素例如氟他胺、尼魯米特、亮丙瑞林和戈舍瑞林；（4)蛋白激酶抑制劑；（5) 脂質激酶抑制劑；（6)抗血管生成劑如貝伐單抗；以及上述任一種的藥學上可接受的鹽、酸 和衍生物。
[0131] 化療劑實例包括但是不局限于伊馬替尼、埃羅替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、達沙替 尼、拉帕替尼、索拉菲尼、硼替佐米、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、雷帕霉素、烷化劑如塞 替派和環(huán)磷酰胺;烷基磺酸酯如白消安和英丙舒凡;氮芥丙烷類如卡波醌;喜樹堿，伊立替 康，托泊替康，苔蘚抑素，紫杉醇，長春堿，長春新堿，替莫唑胺;氮芥如苯丁酸氮芥;抗生素 如烯二炔，抗生素如卡其霉素，達內霉素，阿克拉霉素，放線菌素，安曲霉素，博來霉素，阿霉 素，卡柔比星，柔紅霉素，抗代謝物如葉酸類似物(如二甲葉酸），嘌呤類似物(如氟達拉濱）； 雄激素如卡普睪酮，抗腎上腺素如米托坦;葉酸補充物如亞葉酸。
[0132] 所述的附加劑還包括具有抗腫瘤潛力的人源化單克隆抗體，這些人源化單克隆抗 體包括但是不局限于阿倫單抗、安泊珠單抗、安塞珠單抗、西利珠單抗、達珠單抗。
[0133] 上述的附加治療劑，可單獨與本發(fā)明化合物聯合使用，也可以多種附加治療劑組 合后，再與本發(fā)明的化合物聯合使用。
[0134] 總結來說，上述的附加治療劑，包括但是不局限于伊馬替尼、埃羅替尼、尼洛替尼、 舒尼替尼、達沙替尼、拉帕替尼、索拉菲尼、硼替佐米、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、雷帕 霉素、塞替派、環(huán)磷酰胺、白消安、英丙舒凡、卡波醌、喜樹堿、伊立替康、托泊替康、紫杉醇、 長春堿、長春新堿、替莫唑胺、苯丁酸氮芥、卡其霉素、達內霉素、阿克拉霉素、放線菌素、安 曲霉素、博來霉素、阿霉素、卡柔比星、柔紅霉素、二甲葉酸、氟達拉濱、卡普睪酮、他莫昔芬、 雷洛昔芬、屈洛昔芬、氨魯米特、福美坦、氟他胺、尼魯米特、亮丙瑞林、戈舍瑞林、貝伐單抗、 阿倫單抗、安泊珠單抗、安塞珠單抗、西利珠單抗、達珠單抗，或它們的組合。
[0135] 對于預防和/或治療用途，根據本發(fā)明的生理活性化合物的劑量可在寬的范圍內 變化，并且可根據個體需要進行調節(jié)。通常情況下，每日lmg~4000mg的劑量是合適的，優(yōu)選 的劑量為每日l〇mg~3000mg。在適合的情況下，該劑量也可在上述數值之上或者之下。該每 日劑量可以單個劑量或者多個劑量給藥。典型的單個劑量包含約l〇mg、20mg、30mg、50mg、 1 OOmg、250mg、300mg、500mg、1 g或 2g 的所述活性成分。
【附圖說明】
[0136] 圖1為【具體實施方式】第二部分的實施例3所述ZJB-3作用于2株細胞的存活率曲線 圖；
[0137] 圖2為【具體實施方式】第二部分的實施例10所述ZJB-11作用于2株細胞的存活率曲 線圖；
[0138] 圖3為【具體實施方式】第二部分的實施例13所述ZJC-2作用于2株細胞的存活率曲線 圖。
【具體實施方式】
[0139] 在以下實施例中，僅以闡明本發(fā)明方法的方式給出本發(fā)明的部分實施例。然而，這 些實施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍，在本發(fā)明的構思前提下對本發(fā)明制備方法的簡 單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。也就是，結合所列舉的實施方案來描述本發(fā)明時，應 當理解為其無意將本發(fā)明限制為那些實施方案。相反，本發(fā)明意欲包括所有的變化、改良和 等價形式。本領域技術人員會認識到與本申請所述的那些類似或等同的許多方法和物質， 它們可以用于實現本發(fā)明。
[0140] 在下文描述的實施例中，除非另外說明，所有溫度均以攝氏度給出。除非另外說 明，試劑從商業(yè)供應商購置或者定制，例如希恩思、阿拉丁、TCI、Sigma等等。
[0141] 第一部分:片段A的制備
[0142] (實施例1)片段A-1的制備
[0143]
[0144] 1-氨基-1-環(huán)己基甲酸甲酯4g溶解于60mlDCM中，冰浴條件下，緩慢滴入等當量異 氰酸酯在60mlDCM的溶液，室溫攪拌過夜，減壓除去溶劑，加入2M鹽酸150ml (使其pH低于1)， 有固體出現，過濾，水洗，烘干，得到產物3.5g。
[0145] 將上述產物加入50mlTHF以及10ml水溶解，加入5當量的LiOH，攪拌過夜，減壓除去 THF，加入水稀釋，過濾除去不溶物，濾液用1M鹽酸調節(jié)pH〈l，有固體從溶劑中析出，過濾，濾 餅用水洗滌，干燥箱中于65°C烘干過夜，所得產物2.5g，可以不做進一步的純化，直接投入 下步反應。
[0146] 1HNMR(500MHz,DMS0-d6)5：12.18(s,lH),8.99(s,lH),8.06(s,lH),7.52-7.43(m, 4H),6.58(s,lH)a.95-1.37(m,10H)ppm；
[0147] 13CNMR(125MHz，DMS0-d6)S :176.9,154.9,140.7,132.7,127.4(m),124.8,122.9， 122·6，122·2，116·7，116·6，58·3，33·0，25·8，21·8ppm;
[0148] LC-MS，計算（Ci5Hi6ClF3N2〇3，M)為364.0802,發(fā)現[M+H] +:365.0885,365.0864， 365·0880，365·0863;[2M+H] +: 729·1662，729·1484，729·1664。
[0149] (實施例2)片段A-2的制備
[0150]
[0151] 1-氨基-1-環(huán)己基甲酸甲酯4g溶解于lOOmlTHF溶液，緩慢滴入等當量異氰酸酯在 50mlDCM中的溶液，室溫攪拌過夜。減壓除去溶劑，加入4M鹽酸150ml (使其pH低于1 )，有固體 出現，過濾，水洗，烘干，得到粗品3g。
[0152] 將上述的粗品溶解于80mlTHF/40mlMe0H/20mlH20,加入LiOH 2g，攪拌過夜。減壓 除去溶劑，加入水至200ml，過濾除去不溶物，向澄清濾液中加入濃鹽酸，調節(jié)pH小于1，有白 色固體出現，過濾，濾餅水洗，烘干，得到目標產物2. lg，可以不做進一步的純化，直接投入 下一步反應。
[0153] 4 MMR(500MHz，DMS0-d6)S: 12.10(s，lH)，8.46(s，lH)，7.34((1, J = 7.5Hz，2H)， 7.04(dd，J = 8.0Hz，J = 8.0Hz，2H)，6.33(s，lH)，1.94-1.19(m，10H)ppm;
[0154] 13C匪R(125MHz，DMS0-d6)S: 177.1,158.6,156.7,137.5,119.7,116.1,115.9， 58.1，33.1，25.8，21.9ppm;
[0155] LC-MS，計算（Ci4Hi7FN2〇3，M)為 280.1223,發(fā)現[M+H] + :281 · 1583,281 · 1542， 281·1491，281·1412;[2M+H] + : 561 · 2592，561·2561，561·2534,561·2527-:279.1146， 279.1150，279.1147，279.1161;[2M-H] -:559.2454,559.2412,559.2377,559.2379。
[0156] (實施例3)片段A-3的制備
[0157]
[0158] 1-氨基-1-環(huán)丙基甲酸甲酯4g溶解于150mlTHF，緩慢加入等當量異氰酸酯在DCM中 的溶液，室溫攪拌過夜。減壓除去反應溶劑，加入1M HC1，調節(jié)pH小于1，有固體析出，抽濾， 可以得到粗品4.6g，烘干。
[0159] 將上述粗品懸浮于75mlMe0H/15mlH20中，加入LiOH 3g，室溫攪拌過夜。減壓旋除 溶劑，加入l〇〇ml水和DCM萃取，棄去有機層。水層中加入2M HC1，調節(jié)pH小于1，有白色固體 析出，抽濾。濾餅烘干得到產物2.5g，可以不做進一步的純化，直接投入下步反應。
[0160] 1HNMR(500MHz,DMS0-d6)5：12.33(s,lH),8.49(s,lH),7.38(d,J=7.0Hz,2H),7.04 (dd ,J = 8.5Hz,J = 8.5Hz, 2H), 6.71 (s,lH), 1.33-1.01 (m,4H)ppm；
[0161] 13CNMR(125MHz，DMS〇-d6)S :175.6,158.8,156.9,156.3,137.4,120.2(m),116.0， 115.8,33.9,17.7ppm；
[0162] LC-MS，計算（CiiHiiFN2〇3，M)為238.0754,發(fā)現[M+H] +:239.0826,239.0841， 239.0821;[2M+H] + :477 · 1566,477·1571，477·1565。
[0163] (實施例4)片段A-4的制備
[0164]
[0165] 1-氨基-1-環(huán)丙基甲酸甲酯2.5g溶解于100ml DCM，緩慢加入等當量異氰酸酯的 DCM溶液，室溫攪拌過夜。減壓除去溶劑DCM，加入1M鹽酸100ml，再加入乙酸乙酯，分出乙酸 乙酯層，減壓除去溶劑，真空干燥。
[0166] 將上述干燥的產物溶解于50mlTHF/10mlH20,加入LiOH 4g，攪拌6h。減壓除去溶 劑，加入水至1 〇〇ml，過濾除去不溶物。向澄清濾液中加入濃鹽酸10ml，調節(jié)pH小于1，加入乙 酸乙酯，充分攪拌，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯再次萃取，合并有機相，飽和氯化鈉洗 滌，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到白色固體，真空干燥，得到3.5g產物，可以不做進 一步的純化，直接投入下步反應。
[0167] 4 MMR(300MHz，DMS0-d6)S:8.71(s，lH)，7.75(d，J = 6.5Hz，2H) ,7.29-7 ·23(ι?， 2H)，6.85(s，lH)，1.33(s，2H)，1.02(s，2H)ppm;
[0168] 13C 匪R(125MHz，DMS0-d6)S:175.1,156.1,153.8,151.9,138.4,119.9,119.7， 118.8,117.6,117.5,33.9,17.7ppm;
[0169] LC-MS，計算（CiiHiqC1FN2〇3，M)為272.0364,發(fā)現[M+H] +:273.0466,273.0462， 273·0445，273·0438;[2M+H] +:545·0804，545·0800，545·0803，545·0793;- : 271·0291， 271.0296，271.0295，271.0293;[2M-H] -: 543.0647，543.0668，543.0659，543.0649。
[0170] (實施例5)片段A-5的制備
[0171]
[0172] 1-氨基-1-環(huán)丙基甲酸甲酯2.5g溶解于100ml DCM，緩慢加入等當量異氰酸酯的 DCM溶液，室溫攪拌過夜。減壓除去溶劑DCM，加入1M鹽酸100ml，再加入乙酸乙酯，分出乙酸 乙酯層，減壓除去溶劑，真空干燥。
[0173] 將上述干燥的產物溶解于50mlTHF/10mlH20,加入LiOH 5g，攪拌6h。減壓除去溶 劑，加入水至1 〇〇ml，過濾除去不溶物。向澄清濾液中加入濃鹽酸10ml，調節(jié)pH小于1，加入乙 酸乙酯，充分攪拌，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯再次萃取，合并有機相，飽和氯化鈉洗 滌，無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑，得到黃色泡沫狀固體，真空干燥，得到3.8g產物，可以 不做進一步的純化，直接投入下步反應。
[0174] ΧΗ NMR(300MHz,DMS0-d6)5：12.40(br,lH),9.00(s,lH),8.09(s,lH),7.55(s,2H), 6.97(s,lH),1.33(s,2H),1.04(s,2H)ppm；
[0175] 13C NMR(125MHz,DMS0-de)5:175.3,156.0,140.7,132.7,127.3(m),124.8,123.4, 122.5,117.2,33.9,17.7ppm;
[0176] LC-MS，計算（Ci2Hi〇ClF3N2〇3，M)為322.0322,發(fā)現[M+H] +:323.0446,323.0432， 323·0404,323.0414;[2M+H] + :645·0730，645.0753，645·0719，645·0748;[M-H] -:321.0253， 321.0281，321.0252，321.0263;[2M-H] -:643.0661,643.0655,643.0586,643.0588。
[0177] 第二部分:ZJB以及ZJC系列化合物的制備
[0178] (實施例1)ZJB-1的制備
[0179]
[0180] 底物 1(酸）660mg，底物2(胺）450mg，HATU 850mg，DIEA0.4ml，DMF 40ml，室溫下攪 拌24h。加入2倍量的飽和碳酸氫鈉溶液，有固體析出，過濾，所得到的濾餅，硅膠柱層析，洗 脫劑 CHCl3/MeOH= 10:1，得到產物470mg。
[0181 ] LC-MS，計算（C3iH3〇ClF3N6〇4，M)為642 · 1969，發(fā)現[M+H] +: 643 · 2306，643 · 2292， 643.2275,643.2261；[2M+H] + ： 1285.4019,1285.3958,1285.3984,1285.4051〇 [0182](實施例2)ZJB_2的制備
[0183
[0184]底物 1(酸）780mg，底物2(胺）490mg，HATU 940mg，DIEA0.43ml，DMF 40ml，室溫下攪 拌24h。加入2倍量的水，有固體析出，抽濾，濾餅用水洗滌，烘干后，用硅膠柱層析提純，洗脫 劑(CHCl3/MeOH= 10:1)，得到產物430mg。
[0185] ^MflUSOOMHz.DMSO-dsMj.SKsJH)，9.28(s，lH)，8.41(s，lH)，8.04(d，J = 8.9Hz，2H)，7.85(s，lH),7.55-7.46(m，3H),7.32-7.23(m，2H)，7.15(s，lH)，6.38(s，lH)， 3.93(s,3H),3.91(s,3H),2.08-1.43(m,10H)ppm；
[0186] 13C匪R(125MHz，DMS〇-d6)S:174·3，157·3，155·1，154·5，153·6，149·7，147·5, 140.6,140.3,132.9,129.1,127.7(m),123.0,122.4,118.6,116.6,116.4,115.4,109.7， 107·8，102·8，59·7，57·0，56·7，32·5，25·8，21·8ppm;
[0187] LC-MS，計算（C31H3QCIF3N6O4，M)為642 · 1969，發(fā)現[M+H] +: 643 · 2387，643 · 2359， 643.2285,643.2206；[2M+H] + ： 1285.4045,1285.4023,1285.4052,1285.4011〇
[0188] (實施例3)ZJB_3的制備
[0189]
[0190] 底物 1(酸）720mg，底物2(胺）600mg，HATU l.lg，DIEA0.52ml，DMF 40ml，室溫下攪 拌24h。加入2倍量的飽和碳酸氫鈉水溶液，有固體析出，抽濾后得到濾餅。硅膠柱層析提純， 洗脫劑(CHCl 3/Me0H=30:1~20:1)，得到產物800mg。
[0191] ^MMRUOOMHz，DMS〇-d6)S: 9.74(s，lH) ,8.61 (s，lH)，8.51(s，lH)，7.69((1, J = 8.9Hz，2H)，7.53(s，lH)，7.45-7.41(m，2H)，7.35(s，lH)，7.22(d，J=8.9Hz，2H)，7.06(dd，J = 8.9Hz ,J = 8.9Hz,2H) ,6.82(s , 1H), 3.96(s, 3H), 3.95(s , 3H), 1.43(s, 2H), 1.01 (s , 2H) ppm；
[0192] 13C匪R(125MHz,DMS0-d6)δ: 172.0,165.8,158.8,156.9,156.6,156.2,153.1, 150.9,149.7,148.7,137.4,137.2,122.9,122.4,120.3,120.2,116.1,115.9,110.6， 107.6，101.6,57.0,56.9,36.0,18.2ppm;
[0193] LC-MS，計算（C27H24FN5〇5，M)為517. 1761，發(fā)現[M+H] +:518.1870,518.2166， 518.1960,518.1828〇
[0194] (實施例4)ZJB_4的制備
[0195]
123 底物 1(酸）550mg，底物2(胺）450mg，HATU 860mg，DIEA0.4ml，DMF 30ml，室溫下攪 拌24h。加入2倍量的飽和碳酸氫鈉水溶液，有固體析出，抽濾后得到濾餅。硅膠柱層析提純， 洗脫劑(CHCl 3/Me0H=30:1~20:1)，得到產物700mg。 2 1HNMR(300MHz,DMS0-d6)5：9.78(s,lH),8.60(s,lH),8.53(s,lH),7.65(s,lH), 7.58(d,J=7.9Hz,lH),7.52(s,lH),7.42-7.36(m,4H),7.07-6.98(m,3H),6.78(s,lH), 3.96(s,3H),3.95(s,3H),1.40(s,2H),0.99(s,2H)ppm； 3 13C匪R(125MHz,DMS0-d6)δ :172.3,165.6,158.8,156.9,156.6,156.1,153.2, 153.1.151.0. 149.7.141.0.137.4.130.3.120.2.117.9.117.8.116.1.115.9.114.6， 110.6.107.6.101.5.57.0. 56.9.36.1.18.4ppm；
[0199] LC-MS，計算（C27H24FN5〇5，M)為517. 1761，發(fā)現[Μ+Η] +:518.2178,518.2370， 518.2143,518.1875;[2M+H] +:1035.3590,1035.3661，1035.3635,1035.3602; 516.1667,516.1674,516.1682,516.1689;[M+Cl] -:552.1447,552.1454,552.1455， 552.1440;[M+HC00] -:562.1717,562.1721,562.1730,562.1743。
[0200] (實施例5)ZJB-5的制備
[0201]
[0202] 底物1(酸）690mg，底物2(胺）700mg，HATU 1.4g，DIEA0.6ml，DMF 50ml，繼續(xù)室溫下 攪拌過夜。加入2倍量的飽和碳酸氫鈉溶液，有固體析出，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有機 相，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓除去有機溶劑，硅膠柱層析，洗脫劑(DCM/MeOH =40:1~20:1)，得到產物90〇11^。
[0203] 1HNMR(500MHz,DMS0-d6)5：9.81(s,lH),8.61(s,lH),8.60(d ,J = 5.5Hz,lH),7.80 (d,J = 9.0Hz,2H) ,7.60(s,lH) ,7.44-7.41(m,3H) ,7.26(d,J = 9.0Hz,2H) ,7.06(dd,J = 9.0Hz ,J = 9.0Hz,2H) ,6.81(s,lH),6.62(d,J = 6.0Hz,lH),3.97s,3H),3.96(s,3H),1.44-1.42(m,2H),1.02-1.01(m,2H)ppm；
[0204] 13C匪R(125MHz，DMS0-d6)δ :172.1,158.8,156.9,156.2,155.1,151.0,149.4, 147.0. 137.9.137.5.122.9.122.0.120.3.116.1.115.9.107.5.103.9.100·6,57·0,56·9， 36·1，18·2ppm;
[0205] 1^〇]\^，計算（〇281125卩~〇5，]\〇為516.1809，發(fā)現[]\1+!1] +:517.2198,517.2299， 517.2342,517.2318;[2M+H] +:1033.3718,1033.3683,1033.3690,1033.3691; 515.1739,515.1735,515.1729,515.1728;[M+Cl] -:551·1511，551·1504,551·1501， 551.1493；[M+HC00]-： 561.1788,561.1785,561.1787,561.1774；
[0206] (實施例6)ZJB_6的制備
[0207] 1234 底物1(酸）570mg，底物2(胺）500mg，HATU
960mg，DIEA0.42ml，DMF 50ml，室溫下攪 拌過夜。加入2倍量的飽和碳酸氫鈉溶液，有固體析出，過濾，濾餅烘干，硅膠柱層析，洗脫劑 (CHCl 3/Me0H=30:1~15:1)，得到產物760mg。 2 ^Μ?^δΟΟΜΗζ，DMS〇-d6)S: 9.57(s，lH) ,8.81 (s，lH)，8.50(s，lH)，7.67((1, J = 3 8.5Hz,2H),7.53(s,lH),7.38-7.36(m,2H),7.36(s,lH),7.19(d,J=9.0Hz,2H),7.04(dd,J 4 = 8.5Hz J = 8.5Hz,2H),6.27(s,lH),3.96(s,3H),3.95(s,3H),2.05-1.21(m,10H)ppm；
[0210] 13C匪R(125MHz，DMS0-d6)δ: 174.4,165.9,158.7,156.8,156.3,154.9,153.1， 150.9.149.6.148.4.137.8.137.5.122.9.121.9.119.8.119.7.116.2.116.0. 110.6, 107.6，101.5，59.5，56.9，56.8，32.6，25.8，21.9ppm;
[0211] 1^〇]\^，計算（〇3()113(^^〇5，]\〇為559.2231，發(fā)現[]\1+!1] +:560.2465,560.2581， 560.2542,560.2479;[M-H] -:558.2162，558.2153，558.2162，558.2160;[M+Cl] -:594.1925， 594.1921，594.1926，594.1925;[M+HC00] -: 604.2208，604.2205，604.2204，604.2209。
[0212](實施例7)ZJB-7的制備
[0213]
[0214] 底物 1(酸）810mg，底物2(胺）700mg，HATU 1.4g，DIEA0.6ml，DMF 50ml，室溫下攪拌 過夜。加入2倍量的飽和碳酸氫鈉溶液，有固體析出，過濾，濾餅烘干，硅膠柱層析，洗脫劑 (CHCl 3/Me0H=30:1~15:1)，得到產物560mg。
[0215] 1HNMR(300MHz,DMS0-d6)5：9.63(s,lH),8.82(s,lH),8.42(d ,J = 5.2Hz,lH),7.74 (d ,J = 7.5Hz,2H),7.49(s,lH),7.37(s,3H) ,7.19(d ,J = 7.7Hz,2H),7.05(dd ,J = 7.6Hz ,J = 7.6Hz,2H),6.41(d J = 5.2Hz,lH),6.27(s,lH),3.91(s,6H),2.06-1.21(m,10H)ppm；
[0216] 13C匪R(125MHz，DMS0-d6)δ :174.7,160.9,156.8,154.9,153.4,152.2,150.2, 149.8.147.3.137.9.137.5.122.5.122.0. 119.8.116.2.116.0.108.7.103.8.100.0.59.5， 56·6，32·6，25·8，21·8ppm;
[0217] LC-MS，計算（C3iH3iFN4〇5，M)為558.2278,發(fā)現[M+H] +:559.2690,559.2754， 559·2753,559·2738;[Μ-Η] -:557.2200，557·2201，557·2203，557·2198;[M+Cl] -:593.1970， 593.1965，593.1969，593.1964;[M+HC00] -: 603.2254，603.2246，603.2253，603.2245。
[0218](實施例8)ZJB-9的制備
[0219]
12 底物 1(酸）530mg，底物2(胺）430mg，HATU 840mg，DIEA0.6ml，DMF 40ml，室溫下攪 拌過夜。加入乙酸乙酯以及飽和碳酸氫鈉溶液，分出乙酸乙酯層，飽和氯化鈉洗滌，無水硫 酸鈉干燥，減壓除去有機溶劑。硅膠柱層析，洗脫劑CHCl 3/Me0H = 40:1~20:1，得到產物 320mg〇 2 LC-MS，計算（C24H22FN5〇4，M)為 463.1656,發(fā)現[M+H] +:464.1806,464.2192， 464·2221，464·1873;[2Μ+Η] +:927·3401，927·3441，927·3485,927·3413;[Μ-Η] -:462.1581， 462.1568，462.1580，462.1584;[M+Cl]-:498.1359,498.1343,498.1353，498.1355;[M+ HC00] -:508.1635,508.1623,508.1635,508.1640。
[0222] (實施例9)ZJB_10的制備
[0223]
[0224] 底物 1(酸）710mg，底物2(胺）430mg，HATU 840mg，DIEA0.6ml，DMF 40ml，攪拌過夜。 加入乙酸乙酯以及飽和碳酸氫鈉溶液，分出乙酸乙酯層，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干 燥，減壓除去有機溶劑。硅膠柱層析，洗脫劑CHCl 3/MeOH=40:1~20:1，得到產物200mg。
[0225] (實施例10)ZJB_11的制備
[0226]
[0227] 底物 1(酸）620mg，底物2(胺）430mg，HATU 840mg，DIEA 0.6ml，DMF 40ml，攪拌過 夜。加入乙酸乙酯以及飽和碳酸氫鈉溶液，分出乙酸乙酯層，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉 干燥，硅膠柱層析，洗脫劑CHCl 3/MeOH=40:1~10:1，得到產物300mg。
[0228] 1HNMR(300MHz,DMS0-d6)5：9.63(s,lH),8.81(s,lH),8.77(d ,J = 4.1Hz,lH),8.46 (d,J = 4.9Hz,lH) ,7.72(d,J = 7.8Hz,2H) ,7.39-7.01(m,8H) ,6.27(s,lH) ,2.76(d,J = 3.9Hz,3H),2.07-1.21(m,10H)ppm；
[0229] 13C匪R(125MHz，DMS0-d6)δ :174.7,166.7,164.6,158.7,156.8,154.9,153.3, 151.2,149.1,138.1,137.5,122.7,121.9,119.8,116.2,116.0,114.8,109.7,59.5,32.6, 26·8，25·8，21·8ppm;
[0230] LC-MS，計算（C27H28FN5〇4，M)為505.2125,發(fā)現[M+H] +:506.2383,506.2479， 506·2424,506·2205;[2M+H]+:1011.4341，1011.4397，1011.4364，1011.4305 504.2046,504.2059,504.2051，504.2055;[M+Cl] -:540.1819,540.1829,540.1824， 540.1827;[M+HC00] -:550.2096,550.2112,550.2099,550.2110。
[0231] (實施例11)ZJB-12的制備
[0232]
[0233] 底物 1(酸）530mg，底物2(胺）420mg，HATU
840mg，DIEA 0.6ml，DMF 40ml，攪拌過 夜。加入乙酸乙酯以及飽和碳酸氫鈉溶液，分出乙酸乙酯層，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉 干燥，減壓除去有機溶劑。硅膠柱層析，洗脫劑CHCl 3/Me0H=40:1~20:1，得到產物150mg。
[0234] LC-MS，計算（C24H22FN5〇4，M)為 463.1656,發(fā)現[M+H] +:464.1832,464.2260， F 464·2263,464·1928;[2Μ+Η] +:927·3392,927·3381，927·3455,927·3464;[Μ-Η] -:462.1578， 462·1579，462·1581，462·1577;[M+Cl] -:498.1350,498.1349,498.1353，498·1350;[Μ+ HCOO] -:508.1629,508.1633,508.1635,508.1630。[0235] (實施例12)ZJC_1的制備
[0236]
[0237] 底物1(酸）760mg，底物2(胺）430mg，HATU 1.3g，DIEA 0.6ml，DMF 50ml，攪拌24h， 加入2倍量的飽和碳酸氫鈉水溶液，有固體析出，室溫放置一段時間，抽濾，硅膠柱層析提 純，洗脫劑(CHCl 3/MeOH=30:1 ~20:1)，得到產物800mg。
[0238] 咕 Mffi(500MHz，DMS〇-d6)S :9.53(s，lH)，8.79(s，lH)，7.60((1, J = 8.5Hz，2H)， 7.59-7.24(m,2H) ,7.25(d,J = 9.0Hz,2H) ,7.03(dd,Ji = 9.0Hz,J2 = 9.0Hz,2H) ,6.24(s, lH),4.15(s,2H),3.93(t ,J = 6.0Hz,2H),3.65(t ,J = 6.0Hz,2H),2.03-1.21(m,10H)ppm；
[0239] 13C NMR(125MHz，DMS0-d6)S:174.7,166.7,158.7,156.8,154.8,138.6,137.5, 137.3,126.4,120.9,119.8,116.2,115.9,68.6,64.3,59.4,49.9,32.6,25.8,21.8ppm；
[0240] LC-MS，計算（C24H27FN4〇4，M)為454.2016,發(fā)現[M+H] +:455.2134,455.2132， 455·2120，455·2094;[2M+H]+:909·4203，909.4187，909·4135，909·4106;[M-H]-:453.1931， 453.1943，453.1947，453.1935;[M+Cl]-:489.1705,489.1713,489.1715，489.1709;[M+ HC00]-：499.1987,499.1995,499.1996,499.1990 〇
[0241] (實施例13)ZJC-2的制備 123456 I ￡. .一
、廠、 2 底物1(酸）450mg，底物2(胺）300mg，HATU 590mg，DIEA 0.3ml，DMF 50ml，攪拌24h。 加入2倍量的飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯萃取，合 并有機相，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，硅膠柱層析，洗脫劑（CHCl 3/MeOH= 20 :1~ 15:1 ~10:1)，得到產物 500mg。 3 1HNMR(500MHz,DMS0-d6)5：9.67(s,lH),8.59(s,lH),7.61(d,J=9.0Hz,2H),7.43-7.40(m,2H),7.29(d ,J = 8.5Hz,2H),7.05(dd ,Ji = 9.0Hz ,J2 = 9.0Hz,2H),6.79(s,1H),4.16 (s,2H),3.93(t ,J = 6.0Hz,2H), 3.67(t,J = 6.0Hz,2H), 1.42-0.98(m,4H)ppm； 4 13C匪R(125MHz，DMS0-d6)δ :172.0,166.7,156.9,156.1,154.8,137.8,137.4, 126.3,121.4,120.3,116.1,115.9,68.6,64.3,49.9,36.0,18.2ppm. 5 LC-MS，計算（C2iH2iFN4〇4，M)為412.1547,發(fā)現[M+H] +:413.1673,413.1670， 413·1647，413·1615;[2M+H] + :825 · 3209，825·3207，825·3176，825·3159;[M-H] -:411.1455， 411.1474,411.1466,411.1463；[M+Cl：447.1230,447.1245,447.1235,447.1229；[M+ HC00] -:457·1509,457.1530，457.1520,457.1517。 6 (實施例14)ZJC_3的制備
[0248]
[0249] 底物 1(酸）850mg，底物2(胺）400mg，HATU 1.2g，DIEA 0.7ml，DMF 50ml，攪拌24h。 加入2倍量的飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯萃取，合 并有機相，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，硅膠柱層析，洗脫劑（CHCl 3/MeOH= 30 :1~ 15:1~25:1)，得到產物660mg。
[0250] LC-MS，計算（C2iH2〇ClFN4〇4，M)為 446.1157,發(fā)現[Μ+Η] + :447· 1246,447· 1252， 447·1242，447·1241;[2Μ+Η]+:893·2399，893·2398,893·2393，893·2396;[M-H]-:445.1087， 445.1079，445.1080，445.1075;[M+C1] -:481.0848,481.0851，481.0852，481.0844;[M+ HC00] -:491.1138,491.1131,491.1134,491.1129。
[0251] (實施例15)ZJC-4的制備
[0252]
[0253] 底物 1(酸）lg，底物2(胺）400mg，HATU 1.2g，DIEA 0.7ml，DMF 50ml，攪拌24h。加入 2倍量的飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯萃取，合并有 機相，飽和氯化鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，硅膠柱層析，洗脫劑(CHCl 3/Me0H=30:l)，得到產 物350mg。
[0254] LC-MS，計算（C22H2〇C1F3N4〇4，M)為 496.1125,發(fā)現[Μ+Η] + :497· 1213,497· 1207， 497·1200，497·1205;[2Μ+Η]+:993·2347，993·2333，993·2319，993·2342;[M-H]-:495.1041， 495·1078，495·1047，495·1044;[M+Cl]-:531.0815,531.0846,531.0818,531.0815;[M+ HC00] -:541·1098,541.1131，541·1099,541·1104。
[0255] 其他化合物的合成可以參照上述的制備方法，進行制備。
[0256] 第三部分:本發(fā)明產物的抗腫瘤活性研究
[0257] 體外抗腫瘤細胞活性:我們以化合物ZJB-3、ZJB-11以及ZJC-2為例，考察HepG2、 MGC803細胞經不同濃度梯度的藥物處理48h后，通過MTT法檢測藥物對細胞生長的影響。按 照如下步驟進行：
[0258] (1)藥物配制:藥物取樣20mg，加入2mL DMS0溶解得到母液濃度為10mg/mL，加藥時 用培養(yǎng)基稀釋藥物至最大濃度為l〇〇yg/mL，隨后5倍濃度梯度稀釋至20yg/mL、4yg/mL、0.8y g/mL、0·16yg/mL〇
[0259] (2)細胞準備：培養(yǎng)HepG2和MGC803細胞至80~90 %滿瓶，以5 X 104個/mL的細胞密 度接種6孔細胞培養(yǎng)板（2mL/we 11)，37 °C、5 % C02細胞培養(yǎng)箱培養(yǎng)4h換液，待細胞匯合度 80 %時開始鋪板。
[0260] (3 )MTT實驗:取對數生長期生長狀態(tài)良好的MGC803、HepG2細胞，棄掉上層培養(yǎng)液， 用roS洗滌1次，棄去PBS，加入lml胰蛋白酶-EDTA靜置消化1-3分鐘，于顯微鏡下觀察消化完 全后棄去胰酶，加入含10 %的胎牛血清的1640培養(yǎng)基終止消化，吹打收集細胞。1200rpm離 心5min后，計數，調節(jié)細胞密度為5 X 104個/mL，分別接種于96孔板上，每孔lOOyL，恒溫箱中 于37°C，5%C02,飽和濕度過夜。24h后觀察細胞是否貼壁良好，并小心使用移液器小心棄去 上清培養(yǎng)液，分別加入1 OyL新鮮完全培養(yǎng)基(含10 %胎牛血清的RPMI -1640培養(yǎng)基）的各藥 物濃度的培養(yǎng)液各1 〇〇yL，每株細胞每濃度復孔4個，于37 °C，5 % C02的培養(yǎng)箱中繼續(xù)培養(yǎng)。 48h后取出96孔板，每孔中避光加入5yg/mL的MTT溶液10uL，繼續(xù)孵育4h，棄去培養(yǎng)液和藥 液，加入二甲基亞砜100uL，于微量振蕩器上水平緩慢震蕩1分鐘，待充分結晶沉淀后，酶聯 檢測儀檢測波長為570nm處吸光度(0D)，記錄數據，實驗重復3次，按公式計算抑制率。存活 率=加藥組0D/對照組0D。
[0261] MTT結果數據如表1、表2、表3所示，細胞的存活率曲線圖如圖1、圖2、圖3所示，ZJB-11 針對HepG2的 IC5Q = 22 · 52yg/mL;針對MGC803的 IC5Q = 26 · 19μg/ml; ZJC-2針對HepG2的 IC50 =6 · 66yg/mL;針對 MGC803 的 IC5Q = 37 · 75μg/ml。
[0262]表1ZJB-3作用于2株細胞的MTT結果數據
[0263]
[0264]
[0265]
[0266]
[0267]
[0268]
[0269] 第四部分:藥物組合物的制備
[0270] 本發(fā)明中通式I的化合物可以單獨使用，但通常是和藥用載體混合物給與，所述藥 用載體的選擇要根據所需給藥途徑和標準藥物實踐，下面分別用該類化合物的各種藥物劑 型來說明其在制藥領域中的新應用。在此，我們列舉了片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓劑、 滴丸劑、膜劑的制備方法，盡管可以通過下面特定的實施方案描述了本發(fā)明，但是修改和更 新變化對于精通此領域的技術人員而言是顯而易見的，但是它們都包含在本發(fā)明范圍之 類。
[0271] (1)片劑
[0272] 用含有權利要求1中化合物（以實施例ZJB-11化合物為例）10g，按照藥劑學一般壓 片法加輔料20g混勻，壓制成100片，每片重300mg，含有活性成分100mg。更具體地，可以按照 如下的處方付諸實踐。 片劑 m_g/片 活性化合物 100.0 乳糖 77.5 「 " 聚維酮 15.0 交聯羧甲基纖維素鈉 12.0 微晶纖維素 92.5 硬脂酸鎂 3.0 300. 0
[0274] (2)膠囊
[0275] 用含有權利要求1中化合物（以實施例ZJC-2化合物為例）10g，按照藥劑學膠囊劑 的要求將輔料20g混勻后，裝入空心膠囊，每個膠囊重300mg，含有活性成分100mg。更具體 地，可以按照如下的處方付諸實踐。 膠囊 mg/膠囊 活性化合物 100.0 膠體二氧化硅 1.5
[0276] 乳糖 155.5 預膠凝化的淀粉 40,0 硬脂酸鎂 3.0 300.0
[0277] (3)注射劑 1
[0278] 用含有權利要求1中化合物（以實施例ZJB-11化合物為例)20g，按照藥劑學常規(guī)方 法，進行活性炭吸附，經0.65um微孔濾膜過濾后，填入氮氣灌封制成水針制劑，每支裝2ml， 共灌裝1000瓶。更具體地，可以按照如下的處方付諸實踐。 注射劑1' mg/ml 活性化合物 10.0 (補足后的最終濃度）
[0279] 氯化鈉 4,0 O.lmol/L鹽酸 適量 注射用水 適量》補足到2ml
[0280] (4)注射劑2
[0281]用含有權利要求1中化合物（以實施例ZJC-2化合物為例）20g，按照藥劑學常規(guī)方 法，溶解于適量注射用水中，0.1m〇l/L鹽酸調節(jié)pH到適當，進行活性炭吸附，用無菌抽濾漏 斗鋪二層滅菌濾紙過濾，用經滅菌的G6垂熔玻璃漏斗精濾，濾液檢查合格后，分裝于2ml安 瓿，在無菌條件下低溫冷凍干燥約26小時，并且在無菌條件下熔封，每支安瓿中含有20mg活 性成分。更具體地，可以按照如下的處方付諸實踐。 注射劑2 mg/ml 活性化合物 1〇,〇 (補足后的最終濃度) 0.1mol/L鹽酸 適量： 注射用水 適量，補足到2ml
[0283] (5)氣霧劑
[0284] 用含有權利要求1中化合物（以實施例ZJB-3化合物為例）10g，按照藥劑學常規(guī)方 法，加入適量潛溶劑溶解，如乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、油酸等，分裝于耐壓容器中，安 裝閥門后壓入拋射劑，如氟氯烷烴、碳氫化合物類，即得。更具體地，可以按照如下的處方付 諸實踐。 氣霧劑 _mg/罐
[0285] 活性化合物 3(10 油酸 適量 三氯一氟甲烷 5000.0
[0286] 二氯二氟甲烷 10000.0 二氯四氟乙烷 5000.0
[0287] (6)栓劑
[0288]用含有權利要求1中化合物（以實施例ZJB-4化合物為例）20g，與100g大豆卵磷脂 和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具中，然后冷卻。每支栓劑含活性成分20mg。
[0289] (7)滴丸劑
[0290]用含有權利要求1中化合物（以實施例ZJB-5化合物為例）20g，與明膠等基質180g 加熱恪化混勻后，趁熱過濾置1C液瓶中。用管口內、外徑分別為90mm、98mm的滴管滴制，滴速 80滴/min，滴入含43煤油的液體石蠟中冷凝成丸（外層為冰水浴冷卻液），以液體石蠟洗丸 至無煤油味，用毛邊紙吸去粘附的液體石蠟即得，共制得滴丸1000丸，每丸含有活性成分 20mg〇
[0291] (8)膜劑
[0292]用含有權利要求1中化合物（以實施例ZJB-7化合物為例)20g，將聚乙烯醇、藥用甘 油、水等攪拌膨脹后加熱過濾，80目篩網過濾，再將實施例12化合物加入到濾液中攪拌溶 解，涂膜機制膜1000片，每片含活性成分20mg。
【主權項】
1. 一種如通式I所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、氮氧化物、溶劑化物以及包括其 各種比例混合物在內的立體異構體，其特征在于， B環(huán)為具有0-3個N、0-2個O和/或0-2個S原子的3-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)， Rb選自氫、鹵素、硝基、氰基、NhA^RhSRhNHRhN(R1)L⑶RhSO2NHRhSO 2N(R1)L 30順1?1、3(^(1?1)2、0)01?1、0)順1? 1、0^(1?1)2、-[(：(1?1)2] {；-厶心-[(：(1?1)2]{；-他七、-[(：(1? 1)2]{；-環(huán)烷 基、-OCORi、OCONHRi、0⑶N (Ri) 2、NRi ⑶A、NA⑶Ri、NRiCONHA、NACONHRi、NRi ⑶N (A) 2、NA⑶N (Ri) 2、NRi SO2A 或者 NASO2Ri， Ri 為H、A、CH = C-CH2-、A-C = C-CH2-、CH2 = C-CH2-、A-CH = C-CH2-、A-C (R2 )= C-CH2-、 (?(^、(!^!^、(!^(^^、-[?(!^!^-△^-[?(!^!^-^{、-[?(!^:^-環(huán)烷基， R2 為H、A， A為H、A2， A2為具有1-10個碳原子的支鏈或者非支鏈烷基，其中，0-4個CH2基團被0原子或S原子 和/或-CH=CH-基團替換，和/或0-7個H原子被鹵素、羥基、氨基或下列基團替換，其中，M為具有1-6個碳原子的支鏈或者非支鏈烷基， Ar為苯基、萘基或聯苯基，它們各自未取代或被以下基團單取代、二取代、三取代或四 取代：鹵素、硝基、氰基、N3、A、OR1、SR1、NHR1、N (R1) 2、⑶R1、SO2NHR1、SO2N (R1) 2、SONHR1、SON (Ri) 2、COORi、CONHRi、CON (Ri) 2、-OCORi、OCONHRi、OCON (Ri) 2、NRiCOA、NACORi、NRiCONHA、 嫩03順1?1、冊1〇^以)2、嫩0^(1?1)2、冊15〇24或者嫩5〇21?1，各取代基之間相互獨立， Het為具有1-4個N、0和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)或三環(huán)、飽和或不飽和的、芳族或非芳族 雜環(huán)，其可被未取代或被以下基團單取代、二取代、三取代或四取代：鹵素、硝基、氰基、N3、 A、0Ri、SRi、NHRi、N(Ri)2、C0Ri、SO2NHRi、S02N(Ri)2、SONHRi、SON(Ri) 2、C00Ri、C0NHRi JON (Ri) 2、-OCORi、OCONHRi、OCON (Ri) 2、NRiCOA、NACORi、NRiCONHA、NACONHRi、NRiCON (A) 2、NACON (R1) 2、NR1SO2A或者NASO2R1，各取代基之間相互獨立， Xi 為(KSJR1， X2Slsjr1, X3 為(KSJRhCHRhC(R1)2, G 為-[C(Ri)2]：r， D為A、_[C(Ri)2] g-環(huán)烷基，- [C(Ri)2] g-Ar、_[C(Ri)2] g-He t， X 為-[(XRddnNRiCOECXRddn'-ECXRddnCONRdCXRddn'-ECXRddnCOECXRddn'-tC (R2)2]nCOO[C(R2)2]n， Y為Ar-二基、雜芳-二基、亞環(huán)烷基， 或者 L1F存在， T為具有1-4個N、和/或0-4個0、和/或0-4個S原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)、飽和或不飽和 的、芳族或非芳族雜環(huán)，其可未取代或被以下基團單取代、二取代：=〇、= S、=NRi、=N-CN、 =N-NO2、= N-OR1、= N-COR1、= N-COOR1、= N-OCOOR1，各取代基之間相互獨立;且其可未取代 或被以下基團單取代、二取代、三取代或四取代：鹵素、硝基、氰基、N^AJR 1 JR^NHRhN (Ri) 2、CORi、SO2NHRi、SO2N (Ri) 2、SONHRi、SON (Ri) 2、COORi、CONHRi、CON (Ri) 2、- [ C (Ri) 2 ] g-Ar、-[C (Ri) 2 ] g-He t、- [ C (Ri) 2 ] g_ 環(huán)烷基、-0 ⑶ Ri、OCONHRi、0C0N( Ri) 2、NRiCOA、NACORi、NRiCONHA、 嫩03順1?1、冊1〇^以)2、嫩0^(1?1)2、冊15〇24或者嫩5〇21?1，各取代基之間相互獨立， m為0、1或2， η為0、1或2， j為0，1或2， g為〇，1或2， 鹵素為氟、氯、溴、碘。2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，通式I中的T-L1-片段包含片段1和片段2，其中，Zla為N，CR5，R5為氫、羥基、鹵素、硝基、氰基、R 1、OR1、⑶ R1、COOR1、OCOOR1; ZlbSN， CR6, R6 為氫、鹵素、硝基、氰基、N3 JjRhSR1 ^HRhN(R1)2XOR1 AO2NHR1 AO2N(R1)2AONHRh SON(R1) 2 JOOR1、⑶ NHR1 XONUd^^CXRDdg-Ar'-[(XROdg-Het'-ECXROdg-環(huán)烷基、-0 ⑶Ri、(XONHRi、(Χ0Ν (Ri) 2、NRiCOA、NA⑶Ri、NRi ⑶ NHA、NA⑶ NHRi、NRi ⑶N (A) 2、NA⑶N (Ri) 2、 NR1SO2A或者NASO2RhRhR4相互獨立，各自選自氫、鹵素、硝基、氰基、N 3 JJRhSRhNHRhN (Ri) 2、CORi、SO2NHRi、SO2N (Ri) 2、SONHRi、SON (Ri) 2、COORi、CONHRi、CON (Ri) 2、- [ C (Ri) 2 ] g-Ar、-[C (Ri) 2 ] g-He t、- [ C (Ri) 2 ] g_ 環(huán)烷基、-0 ⑶ Ri、OCONHRi、0C0N( Ri) 2、NRiCOA、NACORi、NRiCONHA、 嫩03順1?1、冊1(：(^(厶）2、嫩0^(1?1)2、冊15〇2厶或者嫩5〇21?1， 或者辦、1?4、1?5、1?6兩兩之間形成飽和或不飽和的、芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)，其可被未取 代或進一步被以下基團單取代、二取代或三取代：鹵素、硝基、氰基、N3 JJR^SRhNHRhN (Ri) 2、CORi、SO2NHRi、SO2N (Ri) 2、SONHRi、SON (Ri) 2、COORi、CONHRi、CON (Ri) 2、- [ C (Ri) 2 ] g-Ar、-[C (Ri) 2 ] g-He t、- [ C (Ri) 2 ] g_ 環(huán)烷基、-0 ⑶ Ri、OCONHRi、0C0N( Ri) 2、NRiCOA、NACORi、NRiCONHA、 嫩03順1?1、冊1〇^以)2、嫩0^(1?1)2、冊15〇24或者嫩5〇21?1，各取代基之間相互獨立， E環(huán)為含有1-3個N、0-2個0和/或0-2個S原子的5-7元飽和或不飽和雜環(huán)，被以下基團單 取代、二取代：=〇、= S、= NRi、= N-CN、= N-NO2、= N-ORi、= N-CORi、= N-COORi、= N-OCOORi， 各取代基之間相互獨立;且可以被辦取代，R7選自氫、鹵素、硝基、氰基、N3 JJR1JR1 (Ri) 2、CORi、SO2NHRi、SO2N (Ri) 2、SONHRi、SON (Ri) 2、COORi、CONHRi、CON (Ri) 2、- [ C (Ri) 2 ] g-Ar、-[C (Ri) 2 ] g-He t、- [ C (Ri) 2 ] g_ 環(huán)烷基、-0 ⑶ Ri、OCONHRi、0C0N( Ri) 2、NRiCOA、NACORi、NRiCONHA、 嫩03順1?1、冊1(：(^(厶）2、嫩0^(1?1)2、冊15〇2厶或者嫩5〇21?1， L2 為 NH、NR8、0、S，R8 為 ArECXROdg-An-ECXROdg-Het。3. 根據權利要求2所述的化合物，其特征在于，片段1包含下面的結構，L3 為NH、0、S， R9、Riq 相互獨立，各自選自氫、Axoor1XONHR1、⑶ NUik-ECXRi Wg-Ah-ECXROdg-HeKCXROdg-環(huán)烷基;或R9、R1Q兩兩之間形成雜環(huán)，其可被未取代或進一步被以下基團單 取代、二取代或三取代:A、OR1、SR1、NHR1、N (R1) 2、COR1、SO2NHR1、SO2N (R1) 2、SONHR1、SON (R1) 2、 COOR1XONHR1'CONUOh-ECXRihL-Ah-ECXRDdg-Het'-ECXROdg-環(huán)烷基、-OCOR 1、 OCONHRi、0C0N (Ri) 2、NRiCOA、NACORi、NRiCONHA、NACONHRi、NRiCON (A) 2、NACON (Ri) 2、NRiSO2A 或 者NASO2R1，各取代基之間相互獨立； Z2e^N，CRl3a，Rl3a為氫、硝基、氰基， Z2b 為N，CR13b，Ri3b 為氫、順1?14(1?1)2、-[(：(1?1) 2]{；-厶匕-[(：(1?1)2]{；-!^1-[(：(1? 1)2]{；-環(huán)烷 基、NRiCOA、NACORi、NRiCONHA、NACONHRi、NRiCON (A) 2、NAC0N( Ri) 2、NRi SO2A 或者 NASO2Ri， Rii、Ri2相互獨立，各自選自氫、鹵素、硝基、氰基、NhA^RhSRhNHRhN(R1)2XORh S〇2NHRi、S〇2N(Ri)2、SONHRi、SON(Ri)2、ra〇Ri、CONHRi、CON(Ri)2、-[C(Ri)2] g_Ar、-[C(Ri)2]g-He t、- [ C (Ri) 2 ] g_ 環(huán)烷基、-OCORi、OCONHRi、0C0N (Ri) 2、NRiCOA、NACORi、NRiCONHA、NACONHRi、 NRiCON (A) 2、NACON (Ri) 2、NRi SO2A或者 NASO2Ri， 或Rn、Ri2之間形成飽和或不飽和的、芳族或非芳族碳環(huán)或雜環(huán)，其可被未取代或進一步 被以下基團單取代、二取代或三取代：鹵素、硝基、氰基、N3 JjR1JR1 JHR1J(R1)2XOR^ S〇2NHRi、S〇2N(Ri)2、SONHRi、SON(Ri)2、ra〇Ri、CONHRi、CON(Ri)2、-[C(Ri)2] g_Ar、-[C(Ri)2]g-He t、- [ C (Ri) 2 ] g_ 環(huán)烷基、-OCORi、OCONHRi、0C0N (Ri) 2、NRiCOA、NACORi、NRiCONHA、NACONHRi、 NR1CON (A) 2、NACON (R1) 2、NR1SO2A或者 NASO2R1，各取代基之間相互獨立。4. 根據權利要求2所述的化合物，其特征在于，片段2包含下面的結構，5. 根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，Y片段為Ar-二基.，其未取代或被以下基 團單取代或二取代：鹵素、硝基、氰基、N 3 JJRhSR1 JHRhN(R1)2 JORhSO2NHRhSO2N(R1):^ SONHRi、SON (Ri) 2、⑶ORi、⑶ NHRi、CON (Ri) 2、-0⑶ Ri、0⑶ NHRi、0⑶ N (Ri) 2、NRi ⑶A、NA⑶ Ri、 NRiCONHA、NACONHRi、NRiCON (A) 2、NACON (Ri) 2、NRi SO2A或者NASO2Ri，各取代基之間相互獨立。6. 根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，D為苯基、啦啶基、噻吩基、咲喃基、或咪 唑基，其未取代或被以下基團單取代、二取代或三取代：鹵素、硝基、氰基、NhAjR^SRh NHRi、N(Ri)2、CORi、S〇2NHRi、S〇2N(Ri)2、SONHRi、SON(Ri)2、COORi、CONHRi、CON(Ri)2、_[C(Ri)2 ] g-Ar、- [ C ( Ri ) 2 ] g-He t、- [ C ( Ri ) 2 ] g_環(huán)烷基、-OCORi、OCONHRi、0⑶N ( Ri ) 2、NRi ⑶A、NA ⑶ Ri、 NRiCONHA、NACONHRi、NRiCON (A) 2、NACON (Ri) 2、NRi SO2A或者NASO2Ri，各取代基之間相互獨立。7. 根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，X為-NHCO-，XANH，X2為0、NH，X3為NH。8.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，包含下列結構：9. 根據權利要求1所述的化合物，及其藥學上可接受的鹽、氮氧化物、水合物、溶劑化物 以及包括其各種比例混合物在內的立體異構體，其特征在于，按如下步驟進行制備的， 所述步驟包括：(1) 第一步:異氰酸酯類化合物與1-氨基環(huán)烷基甲酸酯類化合物生成脲-酯類化合物； (2) 第二步:脲-酯類化合物水解后生成脲-酸類化合物(片段A); (3) 第三步:脲-酸類化合物(片段A)與胺類化合物(片段B)在縮合劑的作用下生成目標 化合物。10. -種藥物組合物，包含一種或多種權利要求1-8所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽、溶劑化物或其異構體，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑、輔劑、媒介物或它們 的組合。11. 根據權利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，藥物組合物可以更進一步地包含 附加治療劑，這些附加治療劑選自：抗腫瘤藥、抗增殖劑、抗病毒劑、抗炎劑、免疫調節(jié)劑、神 經因子、心血管疾病治療劑、血管障礙治療劑和免疫缺陷性障礙治療劑。12. 根據權利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，其中所述的附加治療劑是伊馬替 尼、埃羅替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、達沙替尼、拉帕替尼、索拉菲尼、硼替佐米、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、雷帕霉素、塞替派、環(huán)磷酰胺、白消安、英丙舒凡、卡波醌、喜樹堿、伊立替 康、托泊替康、紫杉醇、長春堿、長春新堿、替莫唑胺、苯丁酸氮芥、卡其霉素、達內霉素、阿克 拉霉素、放線菌素、安曲霉素、博來霉素、阿霉素、卡柔比星、柔紅霉素、二甲葉酸、氟達拉濱、 卡普睪酮、他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、氨魯米特、福美坦、氟他胺、尼魯米特、亮丙瑞林、 戈舍瑞林、貝伐單抗、阿倫單抗、安泊珠單抗、安塞珠單抗、西利珠單抗、達珠單抗，或它們的 組合。13. -種使用權利要求1所述的化合物來制備用于防護、處理、治療或減輕患者疾病、病 癥或病狀的藥物的用途，所述的疾病、病癥或病狀是癌癥、瘤轉移、病毒性病癥、細菌感染病 癥、血管生成性病癥、自體免疫疾病、炎癥性病癥、與器官移植相關聯的病狀、心血管類疾病 或神經變性疾病。14. 一種使用權利要求10所述的藥物組合物來制備用于防護、處理、治療或減輕患者疾 病、病癥或病狀的藥物的用途，所述的疾病、病癥或病狀是癌癥、瘤轉移、病毒性病癥、血管 生成性病癥、自體免疫疾病、炎癥性病癥、與器官移植相關聯的病狀、心血管類疾病或神經 變性疾病。15. 根據權利要求13所述的化合物在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的疾病、病 癥或病狀選自癌癥、瘤轉移、病毒性病癥、細菌感染病癥。16. 根據權利要求15所述的化合物在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的疾病、病 癥或病狀選自癌癥、瘤轉移。17. 根據權利要求16所述的化合物在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的癌癥、瘤 轉移選自胃癌、乳腺癌、甲狀腺癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、睪丸癌、生 殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、角化棘皮癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞癌、小細胞 癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、胰腺癌、腺癌、乳頭狀癌、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、膽管癌、口腔和咽 癌、唇癌、舌癌、嘴癌、小腸癌、結腸癌、大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經系統(tǒng)癌、何杰金氏病或 白血病。18. 根據權利要求14所述的藥物組合物在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的疾 病、病癥或病狀選自癌癥、瘤轉移。19. 根據權利要求18所述的藥物組合物在制備藥物中的應用，其特征在于，所述的癌 癥、瘤轉移選自胃癌、乳腺癌、甲狀腺癌、腎癌、肝癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、前列腺癌、睪丸 癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、角化棘皮癌、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞癌、小 細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、胰腺癌、腺癌、乳頭狀癌、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、膽管癌、口腔 和咽癌、唇癌、舌癌、嘴癌、小腸癌、結腸癌、大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經系統(tǒng)癌、何杰金氏 病或白血病。
【文檔編號】A61P25/14GK106008371SQ201610475847
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月24日
【發(fā)明人】謝陽, 謝其光, 夏鴻林
【申請人】謝陽