一種利匹韋林的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利匹韋林的制備方法。該方法以式I化合物和式II化合物以及式V化合物和式VI化合物為初始原料，式I化合物和式II化合物在催化劑、配體和堿的作用下發(fā)生Heck反應(yīng)，然后脫水、成鹽酸鹽得到關(guān)鍵中間體1；式V化合物和式VI化合物經(jīng)取代、氯化后得關(guān)鍵中間體2；中間體1和中間體2通過微波輔助的取代反應(yīng)得到利匹韋林3。本發(fā)明制備方法反應(yīng)選擇性高，操作簡單，且相比于原來的合成方法極大地縮短了反應(yīng)時(shí)間，減小了能源消耗，提高了反應(yīng)產(chǎn)率，總收率高達(dá)21.4％，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種利匹韋林的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及到一種利匹韋林的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利匹韋林（1^1?丨￥化丨1^，1?278474，了1(：-278)，商品名3(111扭1^,化學(xué)名為4-[[4-[[4_[ (1E)_2_氰基乙烯基]-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-啼啶基]氨基]苯腈。原研公司是美 國Tibotec Therapeutics公司，2011年5月20日由美國FDA批準(zhǔn)上市，是繼奈韋拉平、地拉韋 啶、依法韋侖、依曲韋林之后又一上市非核苷類抗艾滋病藥物。
[0003] 利匹韋林是通過非競爭性地結(jié)合距離艾滋病毒逆轉(zhuǎn)錄酶活性位點(diǎn)丨5Λ的變構(gòu)疏水 性結(jié)合口袋內(nèi)，結(jié)合后的復(fù)合體干擾逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，從而達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的。大量 的臨床研究顯示，利匹韋林對野生型和突變型的病毒株都有很高的活性，使用利匹韋林治 療導(dǎo)致的不良反應(yīng)的發(fā)生率低于依法韋侖。在尚未接受過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的艾滋病成年 患者的治療中，利匹韋林具有劑量小、抗病毒活性及抗耐藥性高、耐受性和安全性好以及藥 物相互作用少等優(yōu)勢，在臨床應(yīng)用中，利匹韋林和其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用于對從未 進(jìn)行過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的艾滋病毒感染成年患者的首次治療，效果顯著，為艾滋病患者 尤其是艾滋病耐藥患者提供了新的選擇。
[0004] 目前關(guān)于利匹韋林的合成方法主要分為三部分：中間體1的合成、中間體2的合成、 利匹韋林的合成。
[0005] -、中間體1的合成主要有兩條：
[0006] 該化合物首次公開于國際專利W02003016306,以4-鹵代-2,6-二甲基苯胺為起始 原料制備得到。另外在國際公開專利102004016581中同時(shí)公開了以4-鹵代-2,6-二甲基苯 胺為起始原料的兩條合成路線：
[0007]路線1用到醋酸鈀及三(鄰甲基苯基）膦配體(P(〇-Tol)3)，價(jià)格昂貴，成本較高且 對環(huán)境有污染，但文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)顯示醋酸鈀和三(鄰甲基苯基)膦配體的使用可以顯著提高反式 異構(gòu)體的產(chǎn)率。路線2雖然較路線1短，鈀/碳相對醋酸鈀便宜，且可以回收利用。但所用溶劑 二甲基乙酰胺沸點(diǎn)較高，耗能大;所用的丙烯腈為Β級有機(jī)劇毒品，毒性大，受公安部門管 制，使工業(yè)上規(guī)?；a(chǎn)受限。
[0008]
[0009] 二、中間體2的合成主要有三條：
[0010] 文獻(xiàn)（Synthetic Communacations，27( 11 )，1943-1949( 1997))中首次公開了以硫 脲啼啶為起始原料的合成路線：
[0011] u y
VII '
[0012] 此路線經(jīng)硫脲嘧啶的烴化、親核取代、氯化后得到關(guān)鍵中間體2。此路線的反應(yīng)步 驟較簡單，總收率為47%，但反應(yīng)過程中產(chǎn)生有毒且極其難聞的甲基硫醇，難以完全袪除氣 味，達(dá)到環(huán)評要求會增加了工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)的成本；另外，用二乙二醇二甲醚(DME)做溶劑 回流溫度較高、能耗較大，需進(jìn)一步改進(jìn)。
[0013] 在專利文獻(xiàn)W02003016306中公開了以對氰基苯胍為起始原料的合成路線：
[0014]
[0015] 此路線中，氰基苯胍與取代的丙二酸二乙酯進(jìn)行環(huán)合，然后經(jīng)氯化得到中間體2。 此路線第一步可以不經(jīng)純化經(jīng)"一鍋法"直接進(jìn)行第二步，反應(yīng)步驟簡單，總產(chǎn)率為58.5 %。 但是對氰基苯胍的價(jià)格昂貴且不易得到，限制了這條路線的工業(yè)化使用。
[0016]在專利文獻(xiàn)W02012147091中公開了以尿嘧啶為起始原料的合成路線：
[00171 VII ^
[0018] 此路線經(jīng)尿嘧啶氯化、親核取代、甲氧基的還原、氯化得到中間體2,但反應(yīng)步驟冗 長繁瑣，產(chǎn)率較低，總產(chǎn)率僅為7%，且兩次用到毒性較大的試劑三氯氧磷，工業(yè)化擴(kuò)大生產(chǎn) 對環(huán)境污染嚴(yán)重。整條路線反應(yīng)時(shí)間較長，耗能大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0019]三、利匹韋林的合成：
[0020] 專利文獻(xiàn)W02003016306和專利文獻(xiàn)W02004016581中公開了以乙腈作為溶劑時(shí)，利 匹韋林的合成路線：
[00211
[0022]此路線以乙腈作為反應(yīng)溶劑，中間體1和中間體2經(jīng)取代反應(yīng)得到利匹韋林。此反 應(yīng)雖然比較簡單，但是反應(yīng)時(shí)間較長，延長工業(yè)化循環(huán)生產(chǎn)時(shí)間導(dǎo)致設(shè)備的磨損，并且降低 產(chǎn)率及產(chǎn)物的質(zhì)量。
[0023]在專利文獻(xiàn)W02013038425中公開了以N-甲基吡咯烷酮作為溶劑合成利匹韋林： [0024]
[0025]此路線以N-甲基吡咯烷酮作為溶劑，90 °C反應(yīng)16h得到終產(chǎn)物利匹韋林。整體反應(yīng) 時(shí)間仍然較長。另外所用溶劑N-甲基吡咯烷酮沸點(diǎn)較高，工業(yè)上回收較困難，增加了工業(yè)生 產(chǎn)的成本。
[0026] 綜上所述，利匹韋林的合成路線中，存在反應(yīng)溫度高、起始原料昂貴不易得到、反 應(yīng)步驟冗長繁瑣導(dǎo)致反應(yīng)收率較低、反應(yīng)時(shí)間過長等的問題。因此，開展對利匹韋林合成工 藝研究，尋找一種更加高效并且具有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值的方法來合成利匹韋林，加速實(shí)現(xiàn)其 國內(nèi)產(chǎn)業(yè)化，對于緩解我國艾滋病患者"用藥難，用藥貴"的現(xiàn)狀，具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0027] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種操作簡便、總收率高、具有工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值 的利匹韋林的制備方法。
[0028]本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0029] 一種式3所示利匹韋林的制備方法，
[0030]
[0031] 式I化合物和式II化合物在催化劑、配體和堿的作用下發(fā)生Heck反應(yīng)，然后脫水、 成鹽酸鹽得到關(guān)鍵中間體1;
[0032] 1 11
[0033] 式V化合物和式VI化合物經(jīng)取代、氯化后得關(guān)鍵中間體2;
[0034]
[0035] 中間體1和中間體2最終利用微波反應(yīng)發(fā)生取代得到利匹韋林3。
[0036] 所述的制備中間體1的合成中所用到的催化劑、配體和堿分別是醋酸鈀、三(鄰甲 基苯基)勝和醋酸納；
[0037] 所述的制備中間體2的過程中取代反應(yīng)選擇熔融反應(yīng)進(jìn)行;氯化反應(yīng)的氯化試劑 為三氯氧磷。
[0038] 本發(fā)明更為詳細(xì)的，一種利匹韋林的制備方法，步驟如下：
[0039] (1)起始原料式I化合物和式II化合物溶解在非質(zhì)子性溶劑中，在催化劑醋酸鈀、 配體三(鄰甲基苯基)膦和堿醋酸鈉的作用下發(fā)生Heck反應(yīng)，然后在鹽酸乙醇溶液中成鹽酸 鹽生成中間體1;其中，化合物I:化合物II:醋酸鈀:三(鄰甲基苯基)膦:醋酸鈉的摩爾比為 1.0:1.0-1.1:0.1-0.3:0.1-0.3:1.5,反應(yīng)溶劑為 1，4_二氧六環(huán)、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二 甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，反應(yīng)溫度為80-130°C ;
[0040] (2)中間體V和對氰基苯胺VI在熔融條件下發(fā)生中間體V的甲巰基的親核取代反 應(yīng)，然后在三氯氧磷作為氯化試劑的條件下氯化生成中間體2;其中，化合物V:對氰基苯胺 VI的摩爾比為1 ·〇: 1.0-1 · 1，反應(yīng)溫度為150-180°C ;
[0041 ] (3)將中間體1與中間體2加入到極性反應(yīng)溶劑中，反應(yīng)得到利匹韋林;其中，中間 體1和中間體2的摩爾比例為1.0:1.0-1.1;反應(yīng)溶劑為N-甲基吡咯燒酮、二氧六環(huán)或者乙 腈，反應(yīng)溫度1〇〇-150°(：，反應(yīng)時(shí)間為5-12〇1^11。
[0042]根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的，
[0043]步驟（1)中所述的化合物I:化合物II:醋酸鈀:三(鄰甲基苯基)膦:醋酸鈉的摩爾 比為1.0:1.0:0.3:0.3:1.5;反應(yīng)溫度優(yōu)選130°C ;反應(yīng)溶劑優(yōu)選N，N-二甲基乙酰胺。
[0044] 步驟(2)中，化合物V:對氰基苯胺VI的摩爾比為1.0:1.0，反應(yīng)溫度優(yōu)選為160-180 °(：，160°(：反應(yīng)211，然后升高溫度至180°(：反應(yīng)211。
[0045] 步驟(3)中，將中間體1與中間體2加入到微波反應(yīng)器中進(jìn)行微波反應(yīng);其中所述的 微波反應(yīng)優(yōu)選反應(yīng)溶劑為乙腈;溫度優(yōu)選140-150 °C ;反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選90-120min。
[0046] 步驟(3)中，中間體1和中間體2的摩爾比例為1.0:1.0。
[0047] 本發(fā)明以化合物I和化合物II以及化合物V和化合物VI為初始原料制備利匹韋林。 包括如下步驟:化合物I和化合物II在催化劑及其配體和堿的作用下發(fā)生Heck反應(yīng)，然后脫 水、成鹽酸鹽得到關(guān)鍵中間體1;化合物V和化合物VI經(jīng)取代、氯化后得關(guān)鍵中間體2;中間體 1和中間體2最終利用微波反應(yīng)發(fā)生取代后得到產(chǎn)物利匹韋林3。
[0048]本發(fā)明合成路線如下：
[0049]
[0050] 試劑和條件：（i)醋酸鈀，三(鄰甲基苯基)膦，醋酸鈉 ，N，N-二甲基乙酰胺，N2，130 °(：，2411;(^)三氯氧磷，40°(：，111;(^1)乙醇，鹽酸乙醇，301^11;(")熔融，160°(：，211;180°(：， 2h; (v)三氯氧磷，回流，lh; (vi)微波，乙腈，140°C，90min。
[0051] 本發(fā)明提供了一種合成利匹韋林及用微波反應(yīng)器合成利匹韋林的新方法，本方法 反應(yīng)選擇性高，操作簡單，且相比于原來的合成方法大大地縮短了反應(yīng)時(shí)間，其中，中間體1 和中間體2發(fā)生取代反應(yīng)生成利匹韋林的步驟中，由原來專利文獻(xiàn)W02004016581中的反應(yīng) 69h縮短為90min，減小了能源消耗，反應(yīng)總收率由原來的18.5 %提高到了 21.4%，適合工業(yè) 化生產(chǎn)。
[0052]下面結(jié)合【具體實(shí)施方式】的實(shí)施案例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
【具體實(shí)施方式】 [0053] 實(shí)施例1:
[0054] Π )由丨、團(tuán)優(yōu)1的合成
[0055]
[0056]將 4-溴_2,6二甲基苯胺1(5〇111111〇1，1(^)、丙烯酰胺11(5〇111111〇1，3.78)、醋酸鈉 (75mmol，6.15g)、醋酸鈀（15mmol，3.4g)和三(鄰甲基苯基)膦（15mmol，4.6g)置于圓底燒瓶 中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下將N，N-二甲基乙酰胺緩慢加入上述圓底燒瓶中，油浴加熱至130°C反應(yīng)24h。 反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，硅藻土過濾，減壓蒸干溶劑，然后加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并 有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除多余的有機(jī)溶劑，乙酸乙酯、石油醚重結(jié)晶得產(chǎn)物 (已)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯基)丙基-2-烯酰胺111粗品4.8 8，產(chǎn)率51%。
[0057] 將上述反應(yīng)生成的產(chǎn)物III加入圓底燒瓶中，加入10mL三氯氧磷40°C反應(yīng)lh。反應(yīng) 結(jié)束后將反應(yīng)液緩慢倒入50g碎冰中攪拌lh后過濾得粗產(chǎn)物(E)-3-(4-氨基-3,5-二甲基苯 基)丙基-2-烯睛IV。將所得粗品溶于無水乙醇中，加入鹽酸乙醇溶液后攪拌半小時(shí)，過濾得 (E)-3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)丙基-2-烯氰鹽酸鹽1，5.0g，產(chǎn)率95%。
[0058]中間體IV:白色羽毛狀晶體，熔點(diǎn):78-80°C。
[0059] 4 NMR(400MHz，CDC13)S7.22((1, J= 16.5Hz，1H，CH=)，7.05(s，2H，PhH)，5.59((1, J = 16.5Hz，lH，=CH)，3.95(s，2H，NH)，2.18(s，6H，CH3) .13C NMR(100MHz，CDC13)S150.94， 146.21,129.86,128.02,123.28,121.50,119.60,90.28,77.38,77.06,76.74,17.50.
[0060] (2)化合物VII的合成
[0061]
[0064] 將2-甲硫基-4-嘧啶酮V(70mmol，10g)與對氨基苯甲腈VI(77mmol，9.14g)置于圓 底燒瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)下油浴加熱至160°C反應(yīng)2h，然后升高溫度至180°C繼續(xù)反應(yīng)2h。反應(yīng)結(jié)束 冷卻至室溫，加入適量N，N-二甲基甲酰胺，超聲擊碎溶解攪拌半個(gè)小時(shí)后過濾，濾餅用乙腈 和二氯甲烷洗滌后，真空干燥得化合物VII粗品10.3g，白色固體，產(chǎn)率為70%。
[0063] (3)中間體2的合成
[0065]將上述所得粗品加入圓底燒瓶中，加入20mL三氯氧磷，加熱回流攪拌lh。反應(yīng)結(jié)束 后冷卻至室溫，將反應(yīng)液緩慢倒入l〇〇g碎冰中，攪拌半小時(shí)。過濾，所得濾餅溶于50mL水，碳 酸鉀調(diào)節(jié)pH至7-8,過濾。濾餅用乙腈洗滌，真空干燥得中間體9.9g，白色固體，產(chǎn)率89%。 [0066] (4)利匹韋林3的合成
[0067]
[0068] 將中間體1 (1 g，5mmo 1)和中間體2 (1.2g，5mmo 1)加入到微波反應(yīng)管中，向微波反應(yīng) 管中加入10mL乙腈后放入到微波反應(yīng)器中，反應(yīng)溫度140°C，高速攪拌下反應(yīng)90min。反應(yīng)結(jié) 束后向微波反應(yīng)管中滴加10%的碳酸鉀溶液調(diào)節(jié)pH為8-9。過濾，濾餅用乙腈洗滌后得到利 匹韋林1.28 8，白色固體，產(chǎn)率為71%，熔點(diǎn)為138-140°(：。此合成路線的總收率為51%\ 95% X70% X89% X71 % =21.4%。
[0069] 4 MMR(400MHz，DMS0)S9.62(s，lH，NH)，8.95(s，lH，NH)，7.98(t，J = 27.2Hz，2H， PhH),7.69(m,3H,=CH,PhH),7.49(s,2H,PhH),6.46(d ,J=16.7Hz,lH,=CH),2.18(s,6H, CH3)〇
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式3所示利匹韋林的制備方法，式I化合物和式II化合物在催化劑、配體和堿的作用下發(fā)生Heck反應(yīng)，然后脫水、成鹽 酉鄉(xiāng)鹽得剎關(guān)鍵中間體1，中間體1和中間體2最終利用微波反應(yīng)發(fā)生取代得到利匹韋林3。2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的制備中間體1的合成中所用到的 催化劑、配體和堿分別是醋酸鈀、三(鄰甲基苯基)膦和醋酸鈉。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的制備中間體2的過程中取代反應(yīng) 選擇熔融反應(yīng)進(jìn)行;氯化反應(yīng)的氯化試劑為三氯氧磷。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 起始原料式I化合物和式Π 化合物溶解在非質(zhì)子性溶劑中，在催化劑醋酸鈀、配體 三(鄰甲基苯基)膦和堿醋酸鈉的作用下發(fā)生Heck反應(yīng)，然后在鹽酸乙醇溶液中成鹽酸鹽生 成中間體1;其中，式I化合物:式II化合物:醋酸鈀:三(鄰甲基苯基)膦:醋酸鈉的摩爾比為 1.0:1.0-1.1:0.1-0.3:0.1-0.3:1.5,反應(yīng)溶劑為 1，4_ 二氧六環(huán)、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二 甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，反應(yīng)溫度為80-130°C ; (2) 中間體V和對氰基苯胺VI在熔融條件下發(fā)生中間體V的甲巰基的親核取代反應(yīng)，然 后在三氯氧磷作為氯化試劑的條件下氯化生成中間體2;其中，化合物V:對氰基苯胺VI的摩 爾比為1.0:1.0-1.1，反應(yīng)溫度為150-180°C; (3) 將中間體1與中間體2加入到極性反應(yīng)溶劑中，反應(yīng)得到利匹韋林;其中，中間體1和 中間體2的摩爾比例為1.0:1.0-1.1;反應(yīng)溶劑為N-甲基吡咯烷酮、二氧六環(huán)或者乙腈，反應(yīng) 溫度100-150°(：，反應(yīng)時(shí)間為5-1201^11。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述的式I化合物:式II化合 物:醋酸鈀:三(鄰甲基苯基)膦:醋酸鈉的摩爾比為1.0:1.0:0.3:0.3:1.5;反應(yīng)溫度為130 °C ;反應(yīng)溶劑為N，N-二甲基乙酰胺。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，化合物V:對氰基苯胺VI的摩 爾比為1.0:1.0，反應(yīng)溫度為160-180 °C，160 °C反應(yīng)2h，然后升高溫度至180 °C反應(yīng)2h。7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，中間體1和中間體2的摩爾比 例為1.0:1.0。8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，將中間體1與中間體2加入到 微波反應(yīng)器中進(jìn)行微波反應(yīng);其中所述的微波反應(yīng)的反應(yīng)溶劑為乙腈;溫度為140-150°C; 反應(yīng)時(shí)間為90-120min。
【文檔編號】C07D239/48GK106008366SQ201610352775
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月25日
【發(fā)明人】劉新泳, 楊佳沛, 展鵬, 盧雪怡, 康東偉
【申請人】山東大學(xué)