作為磷酸二酯酶抑制劑的1-苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物的制作方法
【專利說(shuō)明】作為磷酸二酯酶抑制劑的1 -苯基-2-吡啶基烷基醇衍生物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制劑。更特別，本發(fā)明涉及化合物，其是1-苯 基-2-吡啶基烷基醇的衍生物，制備所述化合物的方法，含有它們的組合物及其治療用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 氣道阻塞是許多嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病的特征，包括哮喘和慢性阻塞性肺疾病 (C0PD)。導(dǎo)致氣道阻塞的事件包括氣道壁水腫，增加的粘液產(chǎn)生和炎癥。
[0004] 目前，用于治療呼吸系統(tǒng)疾病比如哮喘和coro的藥物通過(guò)吸入給予。吸入途徑相 比全身性途徑的優(yōu)勢(shì)之一是在作用位置直接遞送藥物的可能性，這降低全身性副作用，從 而引起更快速的臨床應(yīng)答和更高的治療比率。
[0005] 吸入的皮質(zhì)類固醇是目前對(duì)于哮喘的維持療法，并且與支氣管擴(kuò)張藥0 2-激動(dòng) 劑一起用于緩解急性癥狀，它們構(gòu)成對(duì)于該疾病的當(dāng)前療法的支柱。目前的coro的處理大 致是癥狀性的：通過(guò)使用吸入的抗膽堿能藥和吸入的02-腎上腺素受體激動(dòng)劑的支氣管 擴(kuò)張療法。然而，皮質(zhì)類固醇并不像它們?cè)谙心菢訙p少C0PD中的炎性反應(yīng)。
[0006] 鑒于治療炎性呼吸系統(tǒng)疾病比如哮喘和C0PD的抗炎性效果，已廣泛研宄的又一 類治療劑由磷酸二酯酶（PDEs)的抑制劑，尤其是磷酸二酯酶4型（此后稱為TOE4)的抑制 劑所代表。
[0007] 充當(dāng)TOE4抑制劑的各種化合物已公開于現(xiàn)有技術(shù)。然而，數(shù)種第一代TOE4抑制 劑比如咯利普蘭和吡拉米司特的有用性由于其不希望的副作用而受到限制。所述不希望的 副作用包括由于其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的roE4的作用的惡心和嘔吐，以及由于對(duì)腸壁細(xì)胞 中的roE4的作用的胃酸分泌。
[0008] 所述副作用的原因已廣泛研宄。
[0009] 已發(fā)現(xiàn)H3E4存在代表不同構(gòu)象的兩種不同形式，所述構(gòu)象指定為高親和力略利 普蘭結(jié)合位點(diǎn)或HPDE4,特別是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和壁細(xì)胞中；和低親和力咯利普蘭結(jié) 合位點(diǎn)或 LPDE4 (Jacobitz，S 等人 Mol. Pharmacol，1996, 50, 891-899)，存在于免疫和炎性 細(xì)胞中。雖然兩種形式均顯得展示催化活性，它們對(duì)于抑制劑的敏感性并不相同。尤其是， 具有對(duì)LPDE4更高親和力的化合物顯得更不傾向于誘導(dǎo)副作用比如惡心、嘔吐和增加的胃 酸分泌。
[0010] 靶向LPDE4的努力已經(jīng)獲得第二代TOE4抑制劑比如羅氟司特的選擇性的輕度改 善。雖然如此，羅氟司特在給藥不足的情況下才實(shí)現(xiàn)了可接受的副作用特征。
[0011] 充當(dāng)roE4抑制劑的其它類別的化合物已公開于現(xiàn)有技術(shù)中。
[0012] 例如，尤其是EP 1634606公開酮衍生物比如苯并呋喃或1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯 衍生物。
[0013] 尤其是，W0 9402465公開下述通式的酮衍生物
[0014]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.通式（I)化合物
其中： RJPR2是不同或相同的并且獨(dú)立地選自： H； 線性或支化的（C1-C6)烷基，任選由一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代：(C3-C7)環(huán)烷基 和（C5-C7)環(huán)烯基； (C「C6)鹵代烷基； (C3-C7)環(huán)烷基； (C5-C7)環(huán)烯基； 線性或支化的（C2-C6)烯基；和 線性或支化的（C2-C6)炔基； 馬是H或代表一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下述的取代基：CN，NO2,CF3和鹵素原子； Z是基團(tuán)（CH2)m，其中m= 0或1 ; A是苯基環(huán)，其任選由一個(gè)或多個(gè)取代基R4取代，其可以是相同或不同的和獨(dú)立地選 自： 線性或支化的（C1-C6)烷基，任選由一個(gè)或多個(gè)（C3-C7)環(huán)烷基或（C3-C7)雜環(huán)烷基取 代； (c「c6)鹵代烷基； (c「c6)烷硫基； 鹵素； NH2 ;和 OR7，其中R7選自_H； -(C1-Cltl)烷基，任選由選自下述的殘基取代：（C3-C7)環(huán)烷基，（C3-C7)雜環(huán)烷基，芳基和 雜芳基； -由一個(gè)基團(tuán)OH取代的（C1-Cltl)烷基； _(C「C6) 1? 代烷基； -(C3-C7)環(huán)烷基； -(C1-C4)烷基氨基羰基； -(c「c4)烷氧基羰基； _任選由（C1-C4)烷基取代的（C3-C7)雜環(huán)烷基；和 -R5R6N-(C1-Cltl)亞烷基，其中RjPR6獨(dú)立地選自H、線性或支化的（C1-C6)烷基或者與 它們連接的氮原子形成飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)，其中這些環(huán)任選由下述取代：（C1-C4) 烷基、鹵素原子取代或R7R8N- (C「C4)亞烷基，其中&和R8是不同或相同的和獨(dú)立地選自H、 線性或支化的（C1-C6)烷基或者與它們連接的氮原子形成飽和或部分飽和的環(huán)； W選自： -NR9SO2Rltl，其中R9選自 (C1-Cltl)烷基，任選由（C3-C7)環(huán)烷基、（C3-C7)雜環(huán)烷基、（C3-C7)雜環(huán)烷基羰基取代，其 中任意所述環(huán)可以任選由一個(gè)或多個(gè)（C1-C4)烷基或OH取代；和 R11R12N-(C1-Cltl)亞烷基，其中R11和R12獨(dú)立地是H或（C1-C6)烷基，其各自可以任選被 基團(tuán)OH取代；和 R10選自： 任選由（C3-C7)環(huán)烷基取代的（C1-C4)烷基； (C3-C7)環(huán)烷基；和 苯基，其任意可以任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或（C1-C4)烷基取代； -CH2NR13SO2R14,其中R13選自： H； (C3-C7)環(huán)烷基； 任選由（C3-C7)環(huán)烷基、（C3-C7)雜環(huán)烷基取代的（C1-Cltl)烷基，其中任意所述環(huán)可以任 選由（C1-C4)烷基取代；和 R11R12N-(C1-Cltl)亞烷基，其中R11和R12獨(dú)立地是H或（C1-C6)烷基，其各自可以任選被 基團(tuán)OH取代； R14選自： (C1-C4)烷基； (C3-C7)雜環(huán)烷基_(C「C4)亞烷基； 苯基，其任意可以任選用一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或（C1-C4)烷基取代； --(C1-C4)亞烷基-(C3-C7)雜環(huán)烷基，其可以任選由一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代： 氧代，0H，SH，（C1-C4)烷基和羥基（C1-C6)亞烷基； --(C3-C7)雜環(huán)烷基環(huán)，其可以任選由選自下述的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代：氧代，0H，SH， (C「C4)烷基和羥基（C「C6)亞烷基； --(C1-C4)亞烷基-氨基-(C3-C7)雜環(huán)烷基，其可以任選由選自下述的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán) 取代：氧代，〇H，SH，（C「C4)烷基和羥基（C「C6)亞烷基 -SO2NR15R16 其中 R15選自H和（C1-Cltl)烷基；和 R16選自： (C1-Cltl)烷基，其任選由（C3-C7)環(huán)烷基或（C3-C7)雜環(huán)烷基取代，其中任意所述環(huán)可以 任選由（C1-C4)烷基取代；和 R11R12N-(C1-Cltl)亞烷基，其中R11和R12獨(dú)立地是H或（C1-C6)烷基，其各自可以任選被 基團(tuán)OH取代；或 R15和R16與它們連接至的氮原子一起形成任選由一個(gè)或多個(gè)（C1-C4)烷基取代的 (C3-C7)雜環(huán)烷基環(huán)； -NHSO2R17 其中R17選自： (C1-Cltl)烷基，其任選由（C3-C7)環(huán)烷基，（C3-C7)雜環(huán)烷基，芳基和雜芳基環(huán)取代，其中 任意所述環(huán)可以任選由（C1-C4)烷基取代； R11R12N-(C1-Cltl)亞烷基，其中R11和R12獨(dú)立地是H或（C1-C6)烷基，其各自可以任選被 基團(tuán)OH取代； -OSO2R18，其中R18選自： (C1-Cltl)烷基，其任選由鹵素，0H，（C1-C4)烷氧基，（C3-C7)環(huán)烷基，（C3-C7)雜環(huán)烷基，芳 基或雜芳基取代，其中任意所述環(huán)可以任選由（C1-C4)烷基取代；和 R11R12N-(C1-Cltl)亞烷基，其中R11和R12獨(dú)立地是H或（C1-C6)烷基，其各自可以任選被 基團(tuán)OH取代； -0C(O)R19 其中R19選自： (C3-C7)環(huán)烷基，（C3-C7)雜環(huán)烷基，其中任意所述環(huán)可以任選由（C1-C4)烷基取代； (C1-Cltl)烷基，其任選由一個(gè)或多個(gè)鹵素，0H，NH2,（C3-C7)環(huán)烷基，（C3-C7)雜環(huán)烷基取 代，其中任意所述環(huán)可以任選由（C1-C4)烷基取代；和 R11R12N-(C1-Cltl)亞烷基，其中R11和R12獨(dú)立地是H或（C1-C6)烷基，其各自可以任選被 基團(tuán)OH取代； -C(O)R2tl 其中R20選自： -NR21R22，其中R2JPR^獨(dú)立地選自：H，（C「C6)烷基，（C3-C7)環(huán)烷基和（C3-C7)雜環(huán)烷 基（C1-C4)亞烷基，其各自可以任選地被（C1-C4)烷基、0H、NH2取代，或者與它們連接的氮原 子形成飽和或部分飽和的雜環(huán)，其可以任選由（C1-C4)烷基、OH或NH2取代； -OR23，其中R23是（C1-Cltl)烷基，其被一個(gè)或多個(gè)鹵素，0H，（C3-C7)環(huán)烷基，（C3-C7)雜環(huán) 烷基取代，其中任意所述環(huán)可以任選由（C1-C4)烷基取代； -NH- (C1-C4)亞烷基-NR24R25，其中 R24和R25相同或不同地獨(dú)立地選自H和（C「C6)烷基或者與它們連接的氮原子形成飽 和或部分飽和的環(huán)，其任選由一個(gè)或多個(gè)（C1-C4)烷基取代； --NHCOR26 其中R26選自： R27R28N-(C^-C6)亞烷基，其中R27和R28，相同或不同地獨(dú)立地選自H，任選由OH或順2取代的（C1-C6)烷基，或者與它們連接的氮原子形成飽和或部分飽和的環(huán)，其任選由一個(gè)或多 個(gè)（C1-C4)烷基、OH或NH2基團(tuán)取代； R27R28N-羰基-(C1-C6)亞烷基，其中R27和R28相同或不同地獨(dú)立地選自H，任選由OH或NH2取代的（C1-C6)烷基，或者與它們連接的氮原子形成飽和或部分飽和的環(huán)，其任選由一 個(gè)或多個(gè)（C1-C4)烷基、OH或NH2基團(tuán)取代；