專利名稱：稠環(huán)吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I或II的稠環(huán)吡唑衍生物， 或 其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb；氫、鹵素、環(huán)烯基，芳基或雜芳基，其中每個(gè)芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；R2是氫、(C1-6)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)-烷基羰基、(C1-6)-烷基磺?；蓟蚍蓟榛渲兴龇蓟蚍蓟榛俏慈〈幕蛘弑灰粋€(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和(C1-6)-烷基，或者R3和R4與它們所連接的碳一起構(gòu)成(C3-6)-環(huán)烷基環(huán)；Ar是芳基或雜芳基，各自是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；Ⅺu素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、羧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、?；?C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、二-(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)-雜烷基、氨基(C1-6)-烷基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氰基(C1-6)-烷基、(C5-8)-雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-6)-烷基、芳基、芳基(C1-6)-烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、苯基磺?；屯瑫r(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基-(C1-6)-烷基、氰基、?；被?C1-6)-烷基磺?；?、(C1-6)-烷基磺酰氧基和鹵素，且每個(gè)所述氨基是未取代的或者被(C1-6)-烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶(homopiperidine)、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自羥基、氧代、(C1-6)-烷基、羥基-(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、氨基(C1-6)-烷基、?；?、?；被被驶?、氨基羰基(C1-6)-烷基、氨基羰基氨基、氨基磺?；?、(C1-6)-烷基磺酰氨基、氨基磺酰氨基和苯基，其中每個(gè)所述苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素，且每個(gè)所述氨基是未取代的或者被(C1-6)-烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；Rc是氫、羥基、(C1-6)-烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、雜(C1-6)-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-6)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、芳基、芳基(C1-6)-烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-3)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基與苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起構(gòu)成二價(jià)基團(tuán)，選自(C1-6)-烷叉基、(C1-6)-雜烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-雜環(huán)叉基、(C3-6)-雜環(huán)基(C1-3)-烷叉基、(C3-6)-雜環(huán)基(C1-6)-烷基(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)-烷基(C1-6)-烷叉基、雜芳基(C1-3)-烷叉基和雜芳基(C1-6)-烷基(C1-3)-烷叉基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、羧基(C1-6)-烷基、?；?、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)-雜烷基、氨基(C1-6)-烷基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氰基(C1-6)-烷基、(C5-8)-雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-6)-烷基、芳基、芳基(C1-6)-烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-3)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基(C1-6)-烷基、氰基、酰基氨基、(C1-6)-烷基磺酰基、(C1-6)-烷基磺酰氧基和鹵素，且每個(gè)所述氨基是未取代的或者被烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自羥基、氧代、(C1-6)-烷基、羥基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、氨基(C1-6)-烷基、?；?、?；被?、氨基羰基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氨基羰基氨基、氨基磺?；?C1-6)-烷基磺酰氨基、氨基磺酰氨基和苯基，其中每個(gè)所述苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素，且每個(gè)所述氨基是未取代的或者被(C1-6)-烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；n 是選自0、1和2的整數(shù)；a 是單鍵或雙鍵；其條件是(i)當(dāng)n是0時(shí)，R1不是氫；(ii)當(dāng)n是0且a是雙鍵時(shí)，R4不存在；和(iii)當(dāng)n是1或2時(shí)，a是單鍵；或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式I或式II化合物是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子拮抗劑。
促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)或激素(CRH)是由腦中特異性下丘腦核合成的若干神經(jīng)激素之一，在那里它激活阿片黑質(zhì)皮質(zhì)素原(POMC)基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致前垂體細(xì)胞釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和β-內(nèi)啡肽(Vale等人，Science213，1394-1397(1981))。CRF的基本角色是為機(jī)體準(zhǔn)備對(duì)各種應(yīng)激物的適當(dāng)響應(yīng)，如身體創(chuàng)傷、免疫系統(tǒng)損傷和社會(huì)相互作用。CRF還通過(guò)作用于腦中的高級(jí)中樞而具有CNS效應(yīng)，特別是作用于廣泛分布有CRF神經(jīng)元的皮質(zhì)區(qū)。據(jù)信CRF在免疫、中樞神經(jīng)、內(nèi)分泌與心血管系統(tǒng)之間的通信中是一種關(guān)鍵的媒介(Sapolsky等人，Science238，522-524(1987))。CRF在整合免疫系統(tǒng)對(duì)生理、心理和免疫應(yīng)激物的應(yīng)答中所扮演的角色在現(xiàn)有技術(shù)中已有描述，例如J.E.Blalock，PhysiologicalReviews69，1(1989)和J.E.Morley，Life Sci.41，527(1987)。
CRF拮抗劑可有效治療廣泛的應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)性疾病、心境障礙如抑郁、重癥抑郁、單一發(fā)作的抑郁、復(fù)發(fā)性抑郁、兒童藥物濫用誘發(fā)的抑郁、產(chǎn)后抑郁、精神抑郁癥、雙極性精神障礙和循環(huán)性氣質(zhì)；慢性疲勞綜合征；進(jìn)食障礙如肥胖、食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過(guò)盛；廣泛性焦慮癥；恐慌癥；恐怖癥；強(qiáng)迫癥；創(chuàng)傷后精神緊張性精神障礙；疼痛感如纖維肌痛；頭痛；應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)的胃腸功能障礙如腸易激綜合征(IBS)、結(jié)腸過(guò)敏或痙攣性結(jié)腸；出血性應(yīng)激反應(yīng)；潰瘍；應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)的精神病發(fā)作；炎癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；哮喘；銀屑?。蛔儜B(tài)反應(yīng)；早產(chǎn)；高血壓；充血性心力衰竭；睡眠障礙；神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、帕金森氏病和亨廷頓舞蹈?。活^或脊髓創(chuàng)傷；缺血性神經(jīng)元損傷；興奮毒性神經(jīng)元損傷；癲癇；中風(fēng)；社會(huì)心理侏儒癥；化學(xué)品依賴與成癮；藥物與酒精戒除癥狀；應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)的免疫功能障礙；免疫抑制與應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)的感染；心血管或心臟相關(guān)性疾病；生育力的問(wèn)題；和/或人免疫缺陷病毒感染。相應(yīng)地，臨床數(shù)據(jù)提示，CRF受體拮抗劑可以代表新穎的抗抑郁劑和/或抗焦慮藥，可以用于治療表現(xiàn)為CRF分泌過(guò)多的神經(jīng)精神病學(xué)障礙。
鑒于上述，需要有效的特異性CRF拮抗劑，作為具有潛在價(jià)值的治療劑，用于治療精神病學(xué)障礙和神經(jīng)病學(xué)疾病。因而需要發(fā)現(xiàn)新的CRF拮抗劑。
本文上下文中引用的全部出版物、專利和專利申請(qǐng)，均全文引入在此作為參考。
本發(fā)明的目的是式I或式II的新穎的稠環(huán)吡唑衍生物或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或藥學(xué)上可接受的鹽，它們尤其可用作CRF拮抗劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及藥物組合物，包含治療有效量的至少一種式I或式II化合物或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體。優(yōu)選地，藥物組合物適合施用于患有可被CRF受體拮抗劑的治療所減輕的疾病狀態(tài)的受治療對(duì)象。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備其中a是單鍵的式I化合物的方法，該方法包括(a)將式V化合物， 其中R3、R4和Ar如權(quán)利要求1所定義，用式VI化合物處理， 其中R是烷基，生成式VII的第一中間體， 和(b)將該第一中間體用式VIII化合物處理，R2-NHNH2VIII其中R2如權(quán)利要求1所定義，生成式IX的第二中間體，
和(c)將該第二中間體用式X化合物處理，Ra-OHX其中Ra如權(quán)利要求1所定義，生成其中R1是-ORa的式I化合物；或者作為替代選擇，(d)將該第二中間體用溴化試劑處理，生成式XI的第三中間體， 和(e)將該第三中間體轉(zhuǎn)化為式XII的陰離子， 和(f)將該陰離子X(jué)II用式XIII化合物處理， 其中Rd和Re如權(quán)利要求1所定義，生成式I化合物，其中R1是-CRcRdRe，且Rc是羥基；或者作為替代選擇，(g)將該陰離子X(jué)II用C(O)2處理，生成式I化合物，其中R1是-CO2Ra；或者作為替代選擇，(h)將該第三中間體XI用式XIV化合物處理，
其中Ar’是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa’Rb’和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基，生成式I化合物，其中R1是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa’Rb’和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。
在另一方面，本發(fā)明涉及式I或式II化合物在治療患有可被具有CRF活性的化合物的治療所減輕的疾病狀態(tài)的受治療對(duì)象中的用途。確切而言，受治療對(duì)象患有包含CNS障礙的疾病狀態(tài)。更優(yōu)選地，受治療對(duì)象患有這樣一種疾病狀態(tài)，它包含恐怖癥、應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)性疾病、心境障礙、進(jìn)食障礙、廣泛性焦慮癥、應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)的胃腸功能障礙、神經(jīng)變性疾病或神經(jīng)精神病學(xué)障礙。
除非另外指明，用在本申請(qǐng)、包括說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中的下列術(shù)語(yǔ)具有下文給出的定義。必須注意，正如說(shuō)明書(shū)和隨附權(quán)利要求書(shū)所使用的，單數(shù)形式“一個(gè)”和“該”包括復(fù)數(shù)指示物，上下文另有明確指示的除外。
除非另外指明，“烷基”或“低級(jí)烷基”表示僅由碳和氫原子組成的一價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基，具有一至六個(gè)碳原子，含端值。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基等。
“(C1-9)-烷基”例如包括1-乙基丙基、1-丙基丁基。
除非另外指明，“亞烷基”表示僅由碳和氫原子組成的二價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基，具有一至六個(gè)碳原子，含端值。亞烷基的實(shí)例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞乙基、3-甲基亞丙基、2-乙基亞乙基、亞戊基、亞己基等。
“烷氧基”表示基團(tuán)-OR，其中R是如本文所定義的低級(jí)烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“烷氧基烷基”表示一個(gè)或多個(gè)如上所定義的烷氧基，它(們)與如上所定義的烷基鍵合。實(shí)例有甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、叔丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基戊基、丙氧基戊基、1，4-二甲氧基丙基，包括它們的異構(gòu)體。(C1-6)-烷氧基烷基表示這樣一種基團(tuán)，其中烷基部分包含1至6個(gè)碳原子，該基團(tuán)烷氧基部分中的碳原子不計(jì)算在內(nèi)。
除非另外指明，“環(huán)烷基”表示由一個(gè)或多個(gè)環(huán)組成的一價(jià)飽和碳環(huán)基團(tuán)，它可以任選地被羥基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硫代烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺?；突酋０被〈?。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、3-乙基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)庚基等。
“環(huán)烷基烷基”表示基團(tuán)-R’R”，其中R’是亞烷基且R”是環(huán)烷基，均如本文所定義。環(huán)烷基烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基乙基等。
除非另外指明，“環(huán)烯基”表示由一個(gè)或多個(gè)環(huán)組成的一價(jià)不飽和碳環(huán)基團(tuán)，它可以任選地被羥基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硫代烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺?；突酋０被〈?。環(huán)烯基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丁烯-1-基、3-乙基環(huán)丁烯-1-基、環(huán)戊烯-1-基、3-氟環(huán)庚烯-1-基等。
“鹵素”或“鹵代”表示基團(tuán)氟代、溴代、氯代或碘代和它們的組合。
“鹵代烷基”表示如本文所定義的低級(jí)烷基，在任意位置被一個(gè)或多個(gè)如本文所定義的鹵原子取代。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等。
“芳基”表示6至12個(gè)環(huán)碳原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，具有至少一個(gè)芳族環(huán)，芳基的連接點(diǎn)將在芳族環(huán)上。芳基任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選一至三個(gè)取代基取代，取代基選自烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基、?；?、酰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基磺酰氧基、-SO2NR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地是氫或烷基)、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、羥基、鹵代、硝基、氰基、硫代、亞甲二氧基或亞乙二氧基。更具體地，術(shù)語(yǔ)芳基包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、3，4-亞甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氫喹啉-7-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基等。
“雜芳基”表示5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，具有至少一個(gè)芳族環(huán)，含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是碳，該雜芳基的連接點(diǎn)將在芳族環(huán)上。雜芳基環(huán)任選地獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選一或兩個(gè)取代基取代，取代基選自烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基、酰基、?；被?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；⑼榛酋Ｑ趸?、-SO2NR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地是氫或烷基)、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、羥基、鹵代、硝基、氰基、硫代、亞甲二氧基或亞乙二氧基。更具體地，術(shù)語(yǔ)雜芳基表示具有5至6個(gè)環(huán)原子、包括1至2個(gè)雜原子的單環(huán)芳族部分，包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡咯基、吡唑基和嘧啶基，和它們的衍生物。另外，術(shù)語(yǔ)雜芳基表示具有9至10個(gè)環(huán)原子、包括1至3個(gè)雜原子的二環(huán)芳族部分，包括但不限于苯并呋喃基、四氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉基、異喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基和苯并噻吩基，和它們的衍生物。
“雜烷基”表示如上所定義的烷基，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子已經(jīng)被取代基所代替，取代基獨(dú)立地選自-ORm、-NRnRp和-S(O)nRq(其中n是0至2的整數(shù))，該雜烷基的連接點(diǎn)為碳原子，其中Rm是氫、?；⑼榛?、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；且Rn和Rp獨(dú)立地選自氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；當(dāng)n是0時(shí)，Rq是氫、烷基、環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；當(dāng)n是1或2時(shí)，Rq是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被瓮榛被蚨榛被?。代表性實(shí)例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺?；一被酋；谆被酋；一?、氨基磺?；?、甲氨基磺酰基甲基、甲氨基磺酰基乙基、甲氨基磺酰基丙基等。
“雜環(huán)基”表示3至10個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和非芳族單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子是含有雜原子的基團(tuán)，選自NR’、O或S(O)n(其中R’是烷基、雜烷基或氫，n是0至2的整數(shù))，其余環(huán)原子是碳。雜環(huán)基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自羥基、氧代、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、雜烷基和酰基。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基包括但不限于四氫吡喃基、哌啶子基、四氫嘧啶-5-基、四氫嘧啶-1-基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪子基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷子基、嗎啉代基、硫代嗎啉代基、硫代嗎啉代-1-氧化物、硫代嗎啉代-1，1-二氧化物、吡咯啉基、咪唑啉基、四氫喹啉-1-基和四氫異喹啉-2-基等。
“芳基烷基”表示基團(tuán)-R’R”，其中R’是亞烷基且R”是芳基，均如本文所定義。芳基烷基的實(shí)例包括但不限于4-氟苯基甲基、3，4-二氯苯基乙基等。
“雜芳基烷基”表示基團(tuán)-R’R”，其中R’是亞烷基且R”是雜芳基，均如本文所定義。雜芳基烷基的實(shí)例包括但不限于如3-吡啶基甲基、4-氯嘧啶-2-基甲基、2-噻吩-2-基乙基等。
“條環(huán)基烷基”表示基團(tuán)-R’R”，其中R’是亞烷基且R”是雜環(huán)基，均如本文所定義。雜環(huán)基烷基的實(shí)例包括但不限于四氫吡喃-2-基甲基、2-哌啶基甲基、3-哌啶基甲基、嗎啉-1-基丙基等。
“烷基氨基”表示基團(tuán)-NR’R”，其中R’是氫或烷基且R”是烷基，如本文所定義。烷基氨基的實(shí)例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、環(huán)丙基甲基氨基、二環(huán)丙基甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基等。
“酰基”表示式-C(O)H的甲?；蚴?C(O)R’羰基，其中R’選自(C1-18)-烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、雜烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基或氨基，均如本文所定義，其中所述氨基任選地被烷基單取代或二取代，或者所述氨基被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中。
“烷叉基”表示二價(jià)基團(tuán)＝CRR’，其中R和R’獨(dú)立地是如本文所定義的烷基或氫。烷叉基的實(shí)例包括但不限于乙叉基、丙叉基、丁叉基等。
“環(huán)烷叉基”表示二價(jià)基團(tuán)＝CRR’，其中R和R’與它們所連接的碳一起構(gòu)成如本文所定義的二價(jià)環(huán)烷基。環(huán)烷叉基的實(shí)例包括但不限于環(huán)戊叉基、3-氟環(huán)己叉基等。
“環(huán)烷基-烷叉基”表示二價(jià)基團(tuán)＝CRR’，其中R是烷基或氫，R’是環(huán)烷基，均如本文所定義。環(huán)烷基-烷叉基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基甲叉基、環(huán)己基甲叉基、1-環(huán)戊基乙叉基等。
“環(huán)烷基烷基-烷叉基”表示二價(jià)基團(tuán)＝CRR’，其中R是烷基或氫，R’是環(huán)烷基烷基，均如本文所定義。環(huán)烷基烷基-烷叉基的實(shí)例包括但不限于2-環(huán)戊基乙叉基、1-環(huán)己基丙-2-叉基等。
“雜烷叉基”表示二價(jià)基團(tuán)＝CRR’，其中R是雜烷基、鹵代烷基、烷基或氫，R’是雜烷基或鹵代烷基，均如本文所定義。雜烷叉基的實(shí)例包括但不限于3，3，3-三氟丙叉基、2-羥基丁叉基、3-氨基丙叉基等。
“雜環(huán)叉基”表示二價(jià)基團(tuán)＝CRR’，其中R和R’與它們所連接的碳一起構(gòu)成如本文所定義的二價(jià)雜環(huán)基。雜環(huán)叉基的實(shí)例包括但不限于吡咯烷-2-叉基、四氫吡喃-4-叉基、哌啶-4-叉基等。
“雜環(huán)基-烷叉基”表示二價(jià)基團(tuán)＝CRR’，其中R是烷基或氫，R’是雜環(huán)基，均如本文所定義。雜環(huán)基-烷叉基的實(shí)例包括但不限于4-哌啶基甲叉基、4-甲基-1-哌嗪基甲叉基等。
“雜環(huán)基烷基-烷叉基”表示二價(jià)基團(tuán)＝CRR’，其中R是烷基或氫，R’是雜環(huán)基烷基，均如本文所定義。雜環(huán)基烷基-烷叉基的實(shí)例包括但不限于2-(四氫吡喃-4-基)乙叉基、1-(哌啶-3-基)丙-2-叉基等。
“芳基烷叉基”表示二價(jià)基團(tuán)＝CRR’，其中R是芳基、烷基或氫，R’是芳基，均如本文所定義。芳基烷叉基的實(shí)例包括但不限于4-氯苯基甲叉基、6，7-二甲氧基萘-2-基甲叉基等。
“芳基烷基-烷叉基”表示二價(jià)基團(tuán)＝CRR’，其中R是烷基或氫，R’是芳基烷基，均如本文所定義。芳基烷基-烷叉基的實(shí)例包括但不限于2-(4-三氟甲基苯基)乙叉基、1-(3，4-二氯苯基)丙-2-叉基等。
“雜芳基烷叉基”表示二價(jià)基團(tuán)＝CRR’，其中R是烷基或氫，R’是雜芳基，均如本文所定義。雜芳基烷叉基的實(shí)例包括但不限于3-吡啶基甲叉基、4-氯-2-嘧啶基甲叉基等。
“雜芳基烷基-烷叉基”表示二價(jià)基團(tuán)＝CRR’，其中R是烷基或氫，R’是雜芳基烷基，均如本文所定義。雜芳基烷基-烷叉基的實(shí)例包括但不限于2-(4-三氟甲基嘧啶基)乙叉基、1-(噻吩-2-基)丙-2-叉基等。
“苯基磺?；北硎疽粌r(jià)基團(tuán)C6H5SO2-。苯基可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)適合的取代基取代。
“烷氧基羰基”表示一價(jià)基團(tuán)-C(O)-OR，其中R是如本文所定義的低級(jí)烷基。烷氧基羰基的實(shí)例包括但不限于甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基等。
“烷氧基烷基羰基”表示一價(jià)基團(tuán)-C(O)-R-OR’，其中R是如本文所定義的亞烷基，R’是如本文所定義的低級(jí)烷基。烷氧基烷基羰基的實(shí)例包括但不限于甲氧基甲基羰基、乙氧基甲基羰基等。
本文所述定義可以拼接構(gòu)成化學(xué)上相關(guān)的組合，如“雜烷基芳基”、“鹵代烷基雜芳基”、“芳基烷基雜環(huán)基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。
“任選的”或“任選地”意味著隨后所述的事件或情形可以但是不必發(fā)生，該說(shuō)明包括其中該事件或情形發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。例如，“任選的鍵”意味著該鍵可以存在也可以不存在，該說(shuō)明包括單鍵、雙鍵或叁鍵。
“離去基團(tuán)”表示具有在合成有機(jī)化學(xué)中按照慣例與之有關(guān)的含義的基團(tuán)，也就是在烷基化條件下可置換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵素，烷烴或亞芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫代甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基，二鹵代膦酰氧基、任選被取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
“保護(hù)性基團(tuán)”或“保護(hù)基團(tuán)”表示具有在合成化學(xué)中按照慣例與之有關(guān)的含義的基團(tuán)，它選擇性阻斷多官能化合物中的一個(gè)反應(yīng)性部位，以便能夠在另一個(gè)未保護(hù)的反應(yīng)性部位上選擇性地進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)。某些本發(fā)明過(guò)程依賴于保護(hù)基團(tuán)以阻斷存在于反應(yīng)物中的反應(yīng)性氧原子。可以被相繼選擇性除去的可接受的醇或酚羥基保護(hù)基團(tuán)包括被保護(hù)成乙酸酯、鹵代烷基碳酸酯、芐基醚、烷基甲硅烷基醚、雜環(huán)基醚、甲基或烷基醚等的羥基。羧基的保護(hù)或阻斷基團(tuán)與關(guān)于羥基所述的那些相似，優(yōu)選為叔丁基、芐基或甲基酯。
“氨基保護(hù)基團(tuán)”表示這樣的保護(hù)基團(tuán)，它表示用來(lái)保護(hù)氮原子在合成工藝期間免于發(fā)生不可取反應(yīng)的那些有機(jī)基團(tuán)，包括但不限于芐基、芐氧羰基(芐酯基CBZ)、對(duì)-甲氧基芐氧羰基、對(duì)-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、三氟乙?；?。優(yōu)選使用BOC或CBZ作為氨基保護(hù)基團(tuán)，因?yàn)樗鼈兊某ハ鄬?duì)容易些，例如在BOC的情況下暴露于溫和的酸，例如三氟乙酸或鹽酸，以乙酸乙酯作為溶劑；或者在CBZ的情況下，借助催化氫化作用除去。
“羥基保護(hù)基團(tuán)”表示保護(hù)羥基免于被某些化學(xué)反應(yīng)修飾的保護(hù)基團(tuán)。適合的羥基保護(hù)基團(tuán)包括成醚基團(tuán)，它們能夠在所有其他反應(yīng)步驟完成后容易地除去，如任選地在它們的苯環(huán)中被取代的芐基或三苯甲基。其他適合的羥基保護(hù)基團(tuán)包括烷基醚基、四氫吡喃基、甲硅烷基、三烷基甲硅烷基醚基和烯丙基。
“去保護(hù)作用”或“去保護(hù)”表示在選擇性反應(yīng)完成之后除去保護(hù)基團(tuán)的過(guò)程。由于方便或者相對(duì)容易除去，某些保護(hù)基團(tuán)可優(yōu)選于其他保護(hù)基。被保護(hù)的羥基或羧基的去保護(hù)試劑包括鉀或鈉的碳酸鹽、氫氧化鋰的醇溶液、鋅/甲醇、乙酸、三氟乙酸、鈀催化劑或三溴化硼等。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”表示在就其所描述的反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、亞甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非有相反指定，用在本發(fā)明反應(yīng)中的溶劑是惰性溶劑。
“異構(gòu)化”表示這樣的化合物，它們具有相同的分子式，但是它們的原子鍵合屬性或順序或者它們的原子在空間的排列不同。它們的原子的空間排列不同的異構(gòu)體稱為“立體異構(gòu)體”。彼此不呈鏡像的立體異構(gòu)體稱為“非對(duì)映異構(gòu)體”，呈不可疊加鏡像的立體異構(gòu)體稱為“對(duì)映異構(gòu)體”，有時(shí)稱旋光異構(gòu)體。與四個(gè)不同的取代基鍵合的碳原子稱為“手性中心”。
“手性異構(gòu)體”表示具有一個(gè)手性中心的化合物。它具有兩種相反手性的對(duì)映異構(gòu)形式，既可以以單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體存在，也可以以對(duì)映異構(gòu)體的混合物存在。含有等量的相反手性的單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體的混合物稱為“外消旋混合物”。具有一個(gè)以上手性中心的化合物具有2n-1個(gè)對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，其中n是手性中心數(shù)。具有一個(gè)以上手性中心的化合物既可以以單獨(dú)的非對(duì)映異構(gòu)體存在，也可以以非對(duì)映異構(gòu)體的混合物存在，稱為“非對(duì)映異構(gòu)體混合物”。當(dāng)存在一個(gè)手性中心時(shí)，立體異構(gòu)體可以借助該手性中心的絕對(duì)構(gòu)型(R或S)加以鑒別。絕對(duì)構(gòu)型表示連接于該手性中心的取代基在空間中的排列。連接于有關(guān)手性中心的取代基是按照Cahn、Ingold和Prelog.順序規(guī)則加以排序的(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；errata 511；Cahn等人，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold.J.Chem.Soc.(倫敦)1951，612；Cahn等人，Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)。
“幾何異構(gòu)體”表示因雙鍵受阻旋轉(zhuǎn)而存在的非對(duì)映異構(gòu)體。這些構(gòu)型借助前綴順式和反式或者Z和E在名稱上加以區(qū)分，它們表明按照Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則，這些基團(tuán)位于分子中雙鍵的同側(cè)或?qū)?cè)。
“阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體”表示因中心鍵大型基團(tuán)旋轉(zhuǎn)受阻所致旋轉(zhuǎn)受限而存在的異構(gòu)體。
“基本上純的”表示與其他可能的構(gòu)型相比，存在至少約90摩爾百分比、更優(yōu)選至少約95摩爾百分比、最優(yōu)選至少約98摩爾百分比的所需對(duì)映異構(gòu)體或立體異構(gòu)體。
“藥學(xué)上可接受的”意味著可用于制備藥物組合物，一般是安全、無(wú)毒且在生物學(xué)上和其他方面都不是不可取的，包括獸醫(yī)以及人類藥用可接受的。
化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”表示這樣的鹽，它們是如本文所定義的藥學(xué)上可接受的并且具備母體化合物的所需藥理活性。這類鹽包括a)與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸生成的酸加成鹽，無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、枸櫞酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對(duì)-甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者b)當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子代替或者與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿配位時(shí)所生成的鹽，金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等?？山邮艿臒o(wú)機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽是從乙酸、三氟乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來(lái)酸、磷酸、酒石酸、枸櫞酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂所生成的鹽。應(yīng)當(dāng)理解的是，所有對(duì)藥學(xué)上可接受的鹽的稱謂包括同一酸加成鹽的如本文所定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶體形式(多晶型)。
“晶體形式”(或多晶型)表示這樣的晶體結(jié)構(gòu)，其中化合物能夠以不同的晶體堆積排列結(jié)晶，所有它們都具有相同的元素組成。不同的晶體形式通常具有不同的X-射線衍射圖案、紅外光譜、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶體形狀、光學(xué)與電學(xué)性質(zhì)、穩(wěn)定性和溶解性。重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率、貯存溫度和其他因素可以導(dǎo)致一種晶體形式占優(yōu)勢(shì)。
“溶劑化物”表示這樣的溶劑加成形式，它們含有化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的溶劑。一些化合物具有在結(jié)晶性固體狀態(tài)下俘獲固定摩爾比溶劑分子的趨勢(shì)，從而生成溶劑化物。如果溶劑是水，那么所生成的溶劑化物是水合物，當(dāng)溶劑是醇時(shí)，所生成的溶劑化物是醇化物。水合物是借助一個(gè)或多個(gè)水分子與一種物質(zhì)結(jié)合而生成，其中水保留其分子狀態(tài)H2O，這類結(jié)合能夠生成一種或多種水合物。
“前藥”或“前體藥物”表示化合物的藥理無(wú)活性形式，它在給藥后必須被受治療對(duì)象體內(nèi)代謝、例如經(jīng)體液或酶代謝為化合物的藥理活性形式，以便產(chǎn)生所需的藥理效果。式I或式II化合物的前藥如下制備以這樣一種方式修飾一個(gè)或多個(gè)存在于式I或式II化合物中的官能團(tuán)，以便修飾物可以被體內(nèi)裂解，以釋放母體化合物。前藥包括這樣的式I或式II化合物，其中式I或式II化合物中的羥基、氨基、巰基、羧基或羰基與任何可以被體內(nèi)裂解以分別再生游離的羥基、氨基、巰基、羧基或羰基的基團(tuán)鍵合。前藥的實(shí)例包括但不限于式I或式II化合物中的羥基官能團(tuán)的酯，例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物；羥基官能團(tuán)的氨基甲酸酯，例如N，N-二甲基羰基；羧基官能團(tuán)的酯，例如乙基酯、嗎啉代乙醇酯；N-酰基衍生物，例如N-乙?；苌?；氨基官能團(tuán)的N-曼尼希堿、席夫堿與烯胺酮；酮與醛官能團(tuán)的肟、縮醛、縮酮與烯醇酯等。
前藥能夠在吸收前、吸收期間、吸收后或者在特定部位被代謝。盡管很多化合物的代謝主要發(fā)生在肝臟，不過(guò)所有其他組織和器官、尤其是肺都能夠進(jìn)行不同程度的代謝?；衔锏那八幮问娇梢岳缬糜谔岣呱锢枚?；提高受治療對(duì)象的可接受性，例如通過(guò)掩蔽或減少令人不快的特征如苦味或胃腸刺激性；改變?nèi)芙舛热缬糜陟o脈內(nèi)使用；提供延長(zhǎng)或持續(xù)的釋放；提高配制的容易程度，或者提供化合物的部位特異性遞送。本文對(duì)化合物的稱謂包括化合物的前藥形式。前藥在以下文獻(xiàn)中述及“藥物設(shè)計(jì)和藥物作用的有機(jī)化學(xué)”，Richard B.Silverman，Academic Press，SanDiego，1992.第8章“前藥和藥物遞送系統(tǒng)”，352-401頁(yè)；“前藥設(shè)計(jì)”，由H.Bundgaard編輯，Elsevier Science，Amsterdam，1985；“通過(guò)前藥和類似物設(shè)計(jì)生物藥物特性”，由E.B.Roche編輯，美國(guó)藥學(xué)會(huì)，華盛頓，1977；“藥物遞送系統(tǒng)”，由R.L.Juliano編輯，牛津大學(xué)出版社，牛津，1980。
“受治療對(duì)象”表示哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物表示哺乳綱的任何成員，包括但不限于人類；非人類靈長(zhǎng)類如黑猩猩和其他猿和猴類；農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動(dòng)物如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，包括嚙齒類，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥(niǎo)類等。術(shù)語(yǔ)“受治療對(duì)象”不表示特定的年齡或性別。
“治療有效量”表示當(dāng)向受治療對(duì)象施用以治療疾病狀態(tài)時(shí)足以實(shí)現(xiàn)對(duì)這類疾病狀態(tài)的治療化合物的量?！爸委熡行Я俊睂⒁蚧衔铩⒈恢委煹募膊顟B(tài)、所治療疾病的嚴(yán)重性、受治療對(duì)象的年齡與相對(duì)健康條件、施用途徑與形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷和其他因素而異。
“疾病狀態(tài)”表示任何疾病、病癥、癥狀或適應(yīng)癥。
疾病狀態(tài)的“治療”包括(1)預(yù)防該疾病狀態(tài)，即在可能暴露于或者傾向于患該疾病狀態(tài)、但是尚未經(jīng)歷或者顯示該疾病狀態(tài)癥狀的受治療對(duì)象中導(dǎo)致該疾病狀態(tài)的臨床癥狀不發(fā)生；(2)抑制該疾病狀態(tài)，即阻止該疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展；或者(3)緩解該疾病狀態(tài)，即導(dǎo)致該疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的暫時(shí)性或永久性消退。
“心境障礙”或“情感性精神障礙”表示這樣的精神病理學(xué)病癥，其中心境的普遍紊亂構(gòu)成核心表現(xiàn)。這些術(shù)語(yǔ)包括焦慮和相關(guān)性神經(jīng)機(jī)能病，尤其是抑郁形式?！靶木痴系K”或“情感性精神障礙”的實(shí)例包括但不限于抑郁、重癥抑郁、單一發(fā)作的抑郁、復(fù)發(fā)性抑郁、兒童藥物濫用誘發(fā)的抑郁、產(chǎn)后抑郁、精神抑郁癥、單極性精神障礙、表現(xiàn)為失眠與進(jìn)食障礙的雙極性精神障礙、心境惡劣性精神障礙、雙重抑郁、致病性與臨床性抑郁、躁狂和循環(huán)性氣質(zhì)。
命名法一般而言，用在本專利申請(qǐng)中的命名法基于AUTONOMTMv.4.0，這是一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。
例如，其中R1是4-羥基庚-4-基，R2是甲基，R3和R4是氫，Ar是2-氯-4，6-二甲基-苯基，n是1的式I化合物被命名為4-[7-(2-氯-4，6-二甲基-苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-庚-4-醇。
在本發(fā)明的化合物中，某些通式I或II化合物或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或藥學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的。
特別優(yōu)選的是具有通式I或II的化合物，
或 其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb，氫、鹵素、環(huán)烯基，苯基，其中苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、鹵素、鹵代烷基和氰基；R2是氫、(C1-6)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)-烷基羰基、(C1-6)-烷基磺?；?，苯基或苯基(C1-3)-烷基，其中所述苯基或苯基(C1-3)-烷基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和(C1-6)-烷基，或者R3和R4與它們所連接的碳一起構(gòu)成(C3-6)-環(huán)烷基環(huán)；Ar是苯基、萘基或吡啶基，各自是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、羧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、?；?、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、二-(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、氨基(C1-6)-烷基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氰基(C1-6)-烷基、(C5-8)-雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-6)-烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、苯基磺?；屯瑫r(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基(C1-6)-烷基、氰基和鹵素；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自(C1-6)-烷基和苯基，其中苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；Rc是氫、羥基、(C1-6)-烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-3)-烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起構(gòu)成二價(jià)基團(tuán)，選自(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷叉基和(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷叉基；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、羧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、?；?、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、氨基(C1-6)-烷基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氰基(C1-6)-烷基、(C5-8)-雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-6)-烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、苯基磺?；屯瑫r(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基(C1-6)-烷基、氰基和鹵素；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自(C1-6)-烷基和苯基，其中苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；n 是選自1和2的整數(shù)；且a 是單鍵；或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽。
尤其優(yōu)選的是通式I化合物， 其中R1、R2、R3、R4、Ar、n和a如本文前面所定義。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的式I或II化合物是這樣的化合物，其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb，氫、鹵素，苯基，其中苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、鹵素、鹵代烷基和氰基；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、?；?、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、二-(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、苯基磺酰基、嗎啉基、嗎啉基(C1-6)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶基(C1-6)-烷基、嘧啶-2，4-二酮基、嘧啶-2，4-二酮基(C1-6)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基(C1-6)-烷基、氰基和鹵素；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自(C1-6)-烷基和苯基，其中苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；
Rc是氫、羥基、(C1-6)-烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-3)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶基(C1-6)-環(huán)烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起構(gòu)成二價(jià)基團(tuán)，選自(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷叉基和(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷叉基；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、羧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、酰基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、氨基(C1-6)-烷基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氰基(C1-6)-烷基、(C5-8)-雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-6)-烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、苯基磺?；屯瑫r(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基(C1-6)-烷基、氰基和鹵素；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自(C1-6)-烷基和苯基，其中苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素。
尤其優(yōu)選的是其中R1是-CRcRdRe的式I或II化合物，其中Rc是氫或羥基；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-3)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶基(C1-6)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起構(gòu)成(C1-6)-烷叉基；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)。
在這組內(nèi)，優(yōu)選的一組式I或II化合物是這樣的化合物，其中R1是-CRcRdRe，其中Rc是羥基；且Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、-苯基、苯基(C1-3)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶基(C1-6)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的式I或II化合物是這樣的化合物，其中R1是-NRaRb，且Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、?；?C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、二-(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、苯基磺?；徇?、嗎啉基(C1-6)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶基(C1-6)-烷基、嘧啶-2，4-二酮基、嘧啶-2，4-二酮基(C1-6)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基(C1-6)-烷基、氰基和鹵素；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自(C1-6)-烷基和苯基，其中苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素。
在該實(shí)施方案內(nèi)，尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R1是-NRaRb，且Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、?；?、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、苯基磺?；?、嗎啉基、嗎啉基(C1-6)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶基(C1-6)-烷基、嘧啶-2，4-二酮基、嘧啶-2，4-二酮基(C1-6)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基和氰基；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成哌啶環(huán)，該環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自(C1-6)-烷基和苯基。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的式I或II化合物是這樣的化合物，其中R1是-ORa，且Ra選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基和(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基。
進(jìn)一步優(yōu)選的是其中R1是鹵素的本發(fā)明式I或II化合物。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的式I或II化合物是這樣的化合物，其中R1是-C(O)NRaRb，且Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、酰基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、二-(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、苯基磺?；?、嗎啉基、嗎啉基(C1-6)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶基(C1-6)-烷基、嘧啶-2，4-二酮基、嘧啶-2，4-二酮基(C1-6)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基(C1-6)-烷基、氰基和鹵素。
還優(yōu)選這樣的式I或II化合物，其中R1是苯基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、鹵素、鹵代烷基和氰基。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的式I或II化合物是其中R2是(C1-6)-烷基的那些化合物。尤其優(yōu)選的是其中R2是甲基的那些化合物。
優(yōu)選地，本發(fā)明的式I或II化合物是其中R3和R4是氫的那些化合物。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的式I或II化合物是這樣的化合物，其中Ar是苯基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。
在這組優(yōu)選的式I或II化合物中，尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，其中Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；Ⅺu素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。
另一組優(yōu)選的本發(fā)明式I或II化合物是這樣的化合物，其中Ar是吡啶基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；被酋；瓮榛被酋；?、二烷基氨基磺?；Ⅺu素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。
在這組式I或II化合物中，尤其優(yōu)選的是這樣的化合物，其中Ar是2，4-二取代的、2，6-二取代的或2，4，6-三取代的吡啶基，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。
示例性優(yōu)選的化合物或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或藥學(xué)上可接受的鹽包括4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-庚-4-醇；4-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，8-三氮雜薁-3-基]-庚-4-醇；7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶；2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶；7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶；7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶；2-甲基-3-(1-丙基丁基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶；2-甲基-3-(1-噻吩-2-基丁基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶；[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-二丙基胺；[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-(1-丙基丁基)胺；[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-呋喃-2-基甲基-丙基胺；[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙基-(3，4，5-三甲氧基芐基)胺；
環(huán)丙基甲基-(2-甲氧基乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺；乙基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙基胺；[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-二丙基胺；(1-乙基丙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺；7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-羧酸環(huán)丙基甲基丙基酰胺；(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-甲酮；7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶；二甲基-{4-甲基-5-[2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-2，4，5，6-四氫-吡唑并[3，4-b]吡啶-7-基]-吡啶-2-基}胺；和2-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
本發(fā)明因而涉及通式I或II的化合物， 或 其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb；或者R1是氫、鹵素、環(huán)烯基、芳基或雜芳基，其中每個(gè)芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；R2是氫、(C1-6)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基、(C1-6)-烷基羰基、(C1-6)-烷基磺?；?、芳基或芳基烷基，其中所述芳基或芳基烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和(C1-6)-烷基，或者R3和R4與它們所連接的碳一起構(gòu)成(C3-6)-環(huán)烷基環(huán)；Ar是芳基或雜芳基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C1-6)-烷硫基烷基、羧基烷基、?；⑼檠趸驶?、烷氧基烷基羰基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基、二-(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)-雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、(C5-8)-雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基烷基、任選如下關(guān)于苯基所述被取代的苯基磺?；屯瑫r(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、?；被?、烷基磺?；⑼榛酋Ｑ趸望u素，且每個(gè)所述氨基任選地被烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自羥基、氧代、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、?；?、?；被?、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、氨基磺酰氨基和苯基，其中每個(gè)所述苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且每個(gè)所述氨基任選地被烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；Rc是氫、羥基、(C1-6)-烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C1-6)-烷硫基烷基、雜烷基、雜環(huán)基、條環(huán)基烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基(C1-3)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起構(gòu)成二價(jià)基團(tuán)，選自(C1-6)-烷叉基、(C1-6)-雜烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷基-烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基-烷叉基、(C3-6)-雜環(huán)叉基、(C3-6)-雜環(huán)基-(C1-3)-烷叉基、(C3-6)-雜環(huán)基烷基-(C1-3)-烷叉基、芳基-(C1-3)-烷叉基、芳基-(C1-3)-烷基-烷叉基、雜芳基-(C1-3)-烷叉基和雜芳基烷基-(C1-3)-烷叉基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C1-6)-烷硫基烷基、羧基烷基、?；?C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)-雜烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、氰基烷基、(C5-8)-雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、苯基烷基、二苯基(C1-3)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基和鹵素，且每個(gè)所述氨基任選地被烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自羥基、氧代、烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、酰基、酰基氨基、氨基羰基、氨基羰基烷基、氨基羰基氨基、氨基磺?；⑼榛酋０被?、氨基磺酰氨基和苯基，其中每個(gè)所述苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素，且每個(gè)所述氨基任選地被烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；n是選自0、1和2的整數(shù)；a是單鍵或雙鍵；其條件是當(dāng)n是0時(shí)，R1不是氫；當(dāng)n是0且a是雙鍵時(shí)，R4不存在；當(dāng)n是1或2時(shí)，a是單鍵；或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式I化合物 其中R1、R2、R3、R4、Ar、a和n如本文前面所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了通式III化合物
其中整數(shù)n是1或2，且R1、R2、R3、R4和Ar如本文前面所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了通式III化合物，其中Ar是二或三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；Ⅺu素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基，整數(shù)n是1或2，且R1、R2、R3和R4如上所定義。
一方面，描述了這樣的化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基。
另一方面，描述了這樣的化合物，其中Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；Ⅺu素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。
另一方面，描述了這樣的化合物，其中Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、鹵素、鹵代烷基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基和硝基。
另一方面，描述了這樣的化合物，其中R2是氫、(C1-6)-烷基或(C1-6)-烷基羰基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了通式IV化合物
其中Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、鹵素、鹵代烷基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基和硝基；R2是氫、(C1-6)-烷基或(C1-6)-烷基羰基；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；且R1如上所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2是如上所定義的；且R1是-CRcRdRe，Rc是羥基，Rd和Re如上所定義。
一方面，描述了這樣的化合物，其中Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素。
在一個(gè)備選方面，描述了這樣的化合物，其中Rd和Re各自獨(dú)立地選自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、芳基和雜芳基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素。
另一方面，描述了這樣的化合物，其中R2是(C1-6)-烷基；R3和R4是氫；Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫和(C1-9)-烷基。
另一備選方面，描述了這樣的化合物，其中Rd和Re一起構(gòu)成環(huán)烷基或雜環(huán)基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；Ⅺu素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2如上所定義；且R1是-CRcRdRe；Re選自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素；Rc和Rd一起構(gòu)成二價(jià)基團(tuán)，選自(C1-6)-烷叉基、(C1-6)-雜烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷基-烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基-烷叉基、(C3-6)-雜環(huán)叉基、(C3-6)-雜環(huán)基(C1-3)-烷叉基、(C3-6)-雜環(huán)基烷基(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)-烷基-烷叉基、雜芳基(C1-3)-烷叉基和雜芳基烷基(C1-3)-烷叉基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素。
在一個(gè)備選方面，描述了這樣的化合物，其中Rc和Rd一起構(gòu)成二價(jià)基團(tuán)，選自(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷基-烷叉基、芳基-(C1-3)-烷叉基和雜芳基-(C1-3)-烷叉基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了通式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；⒍榛被酋；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2如上所定義；且R1是-CRcRdRe；Re選自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基和雜芳基，其中雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素；Rc和Rd一起構(gòu)成二價(jià)基團(tuán)，選自(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷基-烷叉基、(C3-6)-雜環(huán)基(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)-烷叉基和雜芳基(C1-3)-烷叉基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了通式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2如上所定義；且R1是-CRcRdRe；Rc是氫；Rd和Re如上所定義。
一方面，描述了這樣的化合物，其中Rd和Re各自獨(dú)立地選自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素。
在一個(gè)備選方面，描述了這樣的化合物，其中Rd和Re各自獨(dú)立地選自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、芳基和雜芳基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素；R2是(C1-6)-烷基；R3和R4是氫；且Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫和(C1-9)-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；被酋；瓮榛被酋；?、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2如上所定義；且R1是-NRaRb、-C(O)NRaRb或-CRcRdRe，其中Rc是-NRaRb，Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫和(C1-9)-烷基，且Ra、Rb、Ra和Rb如上所定義。
一方面，描述了這樣的化合物，其中Ra、Rb、Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、?；被?、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基和鹵素，且每個(gè)所述氨基任選地被烷基單取代或二取代。
在另一個(gè)備選方面，描述了這樣的化合物，其中Ra和Rb或Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉和咪唑啉，其中每個(gè)所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自羥基、氧代、烷基、氨基烷基、酰基、?；被被驶?、氨基羰基烷基和氨基羰基氨基，且每個(gè)所述氨基任選地被烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；被酋；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2如上所定義；且R1是-NRaRb；Ra選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-6)-烷氧基烷基；且Rb選自(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、?；被?、烷基磺?；?、烷基磺酰氧基和鹵素，且每個(gè)所述氨基任選地被烷基單取代或二取代。
一方面，描述了這樣的化合物，其中R2是(C1-6)-烷基；R3和R4是氫；且Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫和(C1-9)-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；被酋；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2如上所定義；且R1是-CRcRdRe；Rc是-NRaRb；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫和(C1-9)-烷基；Ra選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-6)-烷氧基烷基；且Rb選自(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、酰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基和鹵素，且每個(gè)所述氨基任選地被烷基單取代或二取代。
一方面，描述了這樣的化合物，其中R2是(C1-6)-烷基；R3和R4是氫；且Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫和(C1-9)-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、氨基磺?；瓮榛被酋；⒍榛被酋；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2如上所定義；且R1是-ORa，Ra如上所定義。
一方面，描述了這樣的化合物，其中Ra選自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、?；被?、烷基磺?；?、烷基磺酰氧基和鹵素，且每個(gè)所述氨基任選地被烷基單取代或二取代。
另一方面，描述了這樣的化合物，其中R2是(C1-6)-烷基；R3和R4是氫；且Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫和(C1-9)-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的苯基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2如上所定義；且R1是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。
在一個(gè)備選方面，描述了這樣的化合物，其中芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式III化合物，其中Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；且R1、R2、R3和R4如上所定義。
一方面，描述了這樣的化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基。
另一方面，描述了這樣的化合物，其中Ar是2，4-二取代的、2，6-二取代的或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。
另一方面，描述了這樣的化合物，其中Ar是2，4-二取代的、2，6-二取代的或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、鹵素、鹵代烷基、烷基氨基和二烷基氨基。
另一方面，描述了這樣的化合物，其中R2是氫、(C1-6)-烷基或(C1-6)-烷基羰基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式IV化合物，其中Ar是2，4-二取代的、2，6-二取代的或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、鹵素、鹵代烷基、烷基氨基和二烷基氨基；R2是氫、(C1-6)-烷基或(C1-6)-烷基羰基；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；且R1如上所定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2如上所定義；且R1是-CRcRdRe；Rc是羥基；Rd和Re如上所定義。
一方面，描述了這樣的化合物，其中Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素。
在一個(gè)備選方面，描述了這樣的化合物，其中Rd和Re各自獨(dú)立地選自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、芳基和雜芳基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素。
另一方面，描述了這樣的化合物，其中R2是(C1-6)-烷基；R3和R4是氫；且Ar是2，4-二取代的、2，6-二取代的或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、鹵素、鹵代烷基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫和(C1-9)-烷基。
在另一備選方面，描述了這樣的化合物，其中Rd和Re一起構(gòu)成環(huán)烷基或雜環(huán)基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；⒍榛被酋；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2如上所定義；且R1是-CRcRdRe；Re選自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素；且Rc和Rd一起構(gòu)成二價(jià)基團(tuán)，選自(C1-6)-烷叉基、(C1-6)-雜烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷基-烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基-烷叉基、(C3-6)-雜環(huán)叉基、(C3-6)-雜環(huán)基-(C1-3)-烷叉基、(C3-6)-雜環(huán)基烷基-(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)-烷基-烷叉基、雜芳基-(C1-3)-烷叉基和雜芳基烷基-(C1-3)-烷叉基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素。
在一個(gè)備選方面，描述了這樣的化合物，其中Re和Rd一起構(gòu)成二價(jià)基團(tuán)，選自(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷基-烷叉基、芳基-(C1-3)-烷叉基和雜芳基-(C1-3)-烷叉基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和鹵素。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；⒍榛被酋；Ⅺu素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2如上所定義；且R1是-CReRdRe；Re選自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基和雜芳基，其中雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素；且Rc和Rd一起構(gòu)成二價(jià)基團(tuán)，選自(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷基-烷叉基、(C3-6)-雜環(huán)基(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)-烷叉基和雜芳基(C1-3)-烷叉基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺?；瓮榛被酋；⒍榛被酋；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2如上所定義；且R1是-CReRdRe；Rc是氫；Rd和Re如上所定義。
一方面，描述了這樣的化合物，其中Rd和Re各自獨(dú)立地選自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基和雜芳基烷基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素。
在一個(gè)備選方面，描述了這樣的化合物，其中Rd和Re各自獨(dú)立地選自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、芳基和雜芳基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素；R2是(C1-6)-烷基；R3和R4是氫；且Ar是2，4-二取代的、2，6-二取代的或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、鹵素、鹵代烷基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫和(C1-9)-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；被酋；瓮榛被酋；⒍榛被酋；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2如上所定義；且R1是-NRaRb、-C(O)NRaRb或-CRcRdRe，其中Rc是-NRaRb；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫和(C1-9)-烷基；且Ra、Rb、Ra和Rb如上所定義。
在一個(gè)備選方面，描述了這樣的化合物，其中Ra、Rb、Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、?；被?、烷基磺?；?、烷基磺酰氧基和鹵素，且每個(gè)所述氨基任選地被烷基單取代或二取代。
在另一備選方面，描述了這樣的化合物，其中Ra和Rb或Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉和咪唑啉，其中每個(gè)所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自羥基、氧代、烷基、氨基烷基、?；Ⅴ；被被驶?、氨基羰基烷基和氨基羰基氨基，且每個(gè)所述氨基任選地被烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；⒍榛被酋；Ⅺu素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2如上所定義；且R1是-NRaRb；Ra選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-6)-烷氧基烷基；且Rb選自(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、?；被⑼榛酋；?、烷基磺酰氧基和鹵素，且每個(gè)所述氨基任選地被烷基單取代或二取代。
在一個(gè)備選方面，描述了這樣的化合物，其中R2是(C1-6)-烷基；R3和R4是氫；且Ar是2，4-二取代的、2，6-二取代的或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、鹵素、鹵代烷基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫和(C1-9)-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；被酋；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2如上所定義；且R1是-CRcRdRe；Rc是-NRaRb；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫和(C1-9)-烷基；Ra選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-6)-烷氧基烷基；且Rb選自(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、雜環(huán)基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中每個(gè)所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、?；被?、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基和鹵素，且每個(gè)所述氨基任選地被烷基單取代或二取代。
在一個(gè)備選方面，描述了這樣的化合物，其中R2是(C1-6)-烷基；R3和R4是氫；且Ar是2，4-二取代的、2，6-二取代的或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、鹵素、鹵代烷基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫和(C1-9)-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2如上所定義；且R1是-ORa，Ra如上所定義。
在一個(gè)備選方面，描述了這樣的化合物，其中Ra選自(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基、芳基烷基和雜芳基烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基烷基、氰基、?；被⑼榛酋；?、烷基磺酰氧基和鹵素，且每個(gè)所述氨基任選地被烷基單取代或二取代。
在另一備選方面，描述了這樣的化合物，其中R2是(C1-6)-烷基；R3和R4是氫；且Ar是2，4-二取代的、2，6-二取代的或2，4，6-三取代的吡啶-3-基，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、鹵素、鹵代烷基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫和(C1-9)-烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，描述了式III化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和甲基；Ar是二或三取代的吡啶基，取代基各自獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；⒍榛被酋；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；整數(shù)n是1或2；R2如上所定義；且R1是芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-6)-烷基羰基。
在另一備選方面，描述了這樣的化合物，其中芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氰基和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。
本文所述式I或II化合物可以借助標(biāo)準(zhǔn)的合成方法加以制備。確切而言，某些式I和II化合物可以從中間體溴代吡唑7制備，7的制備如關(guān)于式I的流程1所示，式I中R2、R3、R4和n如上所述，Ar如上所述，例如是任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)X取代的苯基。
流程1 按照流程1，將任選被取代的苯胺1用羧酸衍生物?；?，后者任選地被基團(tuán)R3和R4取代，并且具有ω-離去基團(tuán)如鹵素，得到酰胺2，隨后在堿性條件下、在具備該離去基團(tuán)的碳上環(huán)化，生成3。將?；桨穬?nèi)酰胺3轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的硫酮4，去質(zhì)子化，C-?；?，同時(shí)S-甲基化以生成甲酸甲基酯5。將5用R2-取代的肼處理，得到吡唑啉酮-稠合的雜環(huán)6，將后者溴化，得到溴代吡唑7。用氨基雜芳基代替苯胺，也可以類似地制備吡唑啉-稠合的雜環(huán)。例如，從2-二甲氨基-4-甲基-5-氨基吡啶開(kāi)始制備化合物12d(表7)(T.Ebara等人，JP54028330[CAN9140904])。
將中間體溴代吡唑7轉(zhuǎn)化為式I和II化合物，如關(guān)于式I的流程2所示，式I中R2、R3、R4、Rd、Re和n如上所述，Ar如上所述，例如是任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)X取代的苯基。
流程2 按照流程2，將中間體溴代吡唑7金屬化，并且與Rd，R5-取代的醛或酮反應(yīng)，得到醇8a，后者可以被消去得到對(duì)應(yīng)的烯烴9。可以理解的是根據(jù)反應(yīng)條件和Rd與R5的屬性，從生成烯烴9的消去反應(yīng)所得到的雙鍵立體化學(xué)可以是E-雙鍵、Z-雙鍵或二者不同比例的混合物。隨后還原烯烴9，例如借助氫化作用，得到烷烴10。可以理解的是如上所定義的Re分別相當(dāng)于醇8a或烯烴9的CH2-R5或CH-R5。作為替代選擇，將溴代吡唑7金屬化，并且與Rd，Re-取代的醛或酮反應(yīng)，得到醇8b，后者可以被去氧，例如在自由基條件下，得到烷烴10。
作為替代選擇，將中間體溴代吡唑7轉(zhuǎn)化為式I和II化合物，如關(guān)于式I的流程3所示，式I中R2、R3、R4、Ra、Rb和n如上所述，Ar如上所述，例如是任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)X取代的苯基。
流程3 按照流程3，將中間體溴代吡唑7金屬化，并且與二氧化碳或二氧化碳等價(jià)物反應(yīng)，得到羧酸11。經(jīng)由酰胺重排將酸11轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的胺13，如借助Curtius、Lossen或Schmidt反應(yīng)或者如流程3所示借助牽涉中間體氨基甲酸酯12的Hofmann反應(yīng)進(jìn)行。將胺13轉(zhuǎn)化為單或二取代的胺14，分別借助還原性胺化作用或連續(xù)還原性胺化作用、使用適當(dāng)?shù)娜┗蛲约斑€原劑如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等進(jìn)行。作為替代選擇，將胺13如下轉(zhuǎn)化為單或二取代的胺14經(jīng)由適當(dāng)羧酸衍生物如對(duì)應(yīng)的酰氯進(jìn)行?；饔?，再用適當(dāng)?shù)倪€原劑如乙硼烷、硼烷-THF配合物等進(jìn)行還原反應(yīng)。胺13向單或二取代的胺14的另一種替代轉(zhuǎn)化作用是經(jīng)由適當(dāng)烷基化劑如甲基碘、乙基溴等的烷基化作用、任選地在堿性條件下進(jìn)行?？梢岳斫獾氖敲總€(gè)取代基Ra和Rb可以利用本文所述相同合成途徑引入，或者每個(gè)取代基可以利用本文所述不同合成途徑引入。
作為替代選擇，將中間體羧酸11轉(zhuǎn)化為式I和II化合物，如關(guān)于式I的流程4所述，式I中R2、R3、R4、Ra、Rb和n如上所述，Ar如上所述，例如是任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)X取代的苯基。
流程4 按照流程4，將中間體酸11轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酰胺15，并且可以進(jìn)一步還原為胺16。
作為替代選擇，將吡唑啉酮-稠合的雜環(huán)6轉(zhuǎn)化為式I和II化合物，如關(guān)于式I的流程5所述，式I中R2、R3、R4、Ra和n如上所述，Ar如上所述，例如是任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)X取代的苯基。
流程5 按照流程5，將中間體吡唑啉酮-稠合的雜環(huán)6轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的烷氧基吡唑-稠合的雜環(huán)17。
作為替代選擇，將中間體溴代吡唑7轉(zhuǎn)化為式I和II化合物，如關(guān)于式I的流程6所述，式I中R2、R3、R4和n如上所述，Ar如上所述，例如是任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)X取代的苯基。
流程6 按照流程6，使中間體溴代吡唑7進(jìn)行金屬-催化的芳基偶聯(lián)反應(yīng)，得到芳基吡唑，例如如苯基吡唑18所示，任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Y取代。
可以理解的是流程1-6所示合成途徑適合于制備其他式I和II化合物，包括這樣的化合物，其中Ar如上所定義，例如是萘基、嘧啶基或吡啶基，它們各自可以任選地被取代。同樣可以理解的是流程1-6示例性合成序列中的R2可以是如上所定義的保護(hù)基團(tuán)，它可以方便地除去，使R2為氫，或者引入R2為如上所定義的烷基、芳基、酰基或烷基磺?；?。
本發(fā)明的化合物是CRF拮抗劑，因此預(yù)期有效治療廣泛的應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)性疾病、心境障礙如抑郁、重癥抑郁、單一發(fā)作的抑郁、復(fù)發(fā)性抑郁、兒童藥物濫用誘發(fā)的抑郁、產(chǎn)后抑郁、精神抑郁癥、雙極性精神障礙和循環(huán)性氣質(zhì)；慢性疲勞綜合征；進(jìn)食障礙如肥胖、食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過(guò)盛；廣泛性焦慮癥；恐慌癥；恐怖癥；強(qiáng)迫癥；創(chuàng)傷后精神緊張性精神障礙；疼痛感如纖維肌痛；頭痛；應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)的胃腸功能障礙如腸易激綜合征(IBS)、結(jié)腸過(guò)敏或痙攣性結(jié)腸；出血性應(yīng)激反應(yīng)；潰瘍；應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)的精神病發(fā)作；炎癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎；哮喘；銀屑??；變態(tài)反應(yīng)；早產(chǎn)；高血壓；充血性心力衰竭；睡眠障礙；神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、帕金森氏病和亨廷頓舞蹈??；頭或脊髓創(chuàng)傷；缺血性神經(jīng)元損傷；興奮毒性神經(jīng)元損傷；癲癇；中風(fēng)；社會(huì)心理侏儒癥；化學(xué)品依賴與成癮；藥物與酒精戒除癥狀；應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)的免疫功能障礙；免疫抑制與應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)的感染；心血管或心臟相關(guān)性疾?。簧Φ膯?wèn)題；和/或人免疫缺陷病毒感染。
這些和其他治療應(yīng)用例如描述于Goodmand Gilman′s，“治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)”，第9版，McGraw-Hill，紐約，1996，第26章，601-616和Coleman，R.A.，“藥理學(xué)綜述”，1994，46，205-229。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)可以借助本領(lǐng)域公認(rèn)的工藝加以測(cè)定。供試化合物的CRF受體結(jié)合親合性可以借助分別如實(shí)施例3和4所述的細(xì)胞內(nèi)CRF刺激的cAMP活性實(shí)驗(yàn)和CRF受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)加以測(cè)定。
本發(fā)明包括藥物組合物，包含至少一種本發(fā)明化合物或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體和任選的其他治療性和/或預(yù)防性成分。
一般而言，本發(fā)明化合物可采取治療有效量、通過(guò)任何可接受的相似用途藥物的施用方式施用。適合的劑量范圍通常為每天1至500mg、優(yōu)選每天1至100mg、最優(yōu)選每天1至30mg，這依賴于多種因素如所治療疾病的嚴(yán)重性、受治療對(duì)象的年齡與相對(duì)健康狀況、所用化合物的效力、施用途徑與形式、施用所針對(duì)的適應(yīng)癥和所牽涉的醫(yī)務(wù)人員的偏愛(ài)與經(jīng)驗(yàn)。治療這類疾病領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無(wú)需額外的實(shí)驗(yàn)、憑借個(gè)人知識(shí)和本申請(qǐng)的公開(kāi)將能夠確定本發(fā)明化合物對(duì)既定疾病的治療有效量。
一般而言，本發(fā)明化合物將作為藥物制劑施用，包括那些適合于口服(包括口含和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或腸胃外(包括肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))施用的制劑或者為適合于吸入或吹入施用的形式。優(yōu)選的施用方式一般是口服，采用適宜的每日劑量方案，可以根據(jù)病患的程度加以調(diào)整。
可以將一種或多種本發(fā)明化合物以及一種或多種常規(guī)助劑、載體或稀釋劑制成藥物組合物和單元?jiǎng)┝啃问?。藥物組合物和單元?jiǎng)┬涂梢园闯Ｒ?guī)比例包含常規(guī)成分，含有或沒(méi)有另外的活性化合物或成分，單元?jiǎng)┬涂梢院腥魏芜m合的有效量的、與所用預(yù)期每日劑量范圍相稱的活性成分。藥物組合物可以以固體形式使用，如片劑或填充膠囊劑、半固體、粉劑、緩釋制劑，或液體形式，如溶液、懸液、乳劑、酏劑或填充膠囊劑，用于口服使用；或者為栓劑的形式用于直腸或陰道施用；或者為無(wú)菌可注射溶液的形式用于腸胃外使用。含有約一(1)毫克活性成分或者更廣泛地約0.01至約一百(100)毫克每片的制劑因此是適合的代表性單元?jiǎng)┬汀?br> 本發(fā)明化合物可以被制成多種口服使用劑型。藥物組合物和劑型可以包含一種或多種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分。藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制備物包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們也可以充當(dāng)稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。在粉劑中，載體一般是微細(xì)粉碎的固體，它是與微細(xì)粉碎的活性組分的混合物。在片劑中，一般將活性組分與具有必要粘合能力的載體按適合比例混合，再壓制成所需的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選地含有約一(1)至約七十(70)百分比的活性化合物。適合的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語(yǔ)“制備物”預(yù)計(jì)包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，得到膠囊劑，其中活性組分——無(wú)論是否有其他載體——被載體所包圍，從而與之締合。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以作為適合口服施用的固體形式。
其他適合于口服施用的形式包括液體形式的制備物，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水懸液，或者打算在使用前不久轉(zhuǎn)化為液體形式制備物的固體形式制備物。乳劑可以在溶液中例如在丙二醇水溶液中制備，或者可以含有乳化劑，例如如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以這樣制備將活性組分溶于水并加入適合的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。水懸液可以這樣制備將微細(xì)粉碎的活性組分分散于水中，水中含有粘性材料如天然或合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他熟知的懸浮劑。固體形式的制備物包括溶液、懸液和乳劑，除了活性組分以外還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明化合物可以被配制成用于腸胃外施用(例如借助注射，例如快速濃注或連續(xù)輸注)，可以是在安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注器中的單元?jiǎng)┝啃问?，或者在多劑量容器中，其中加入有防腐劑。組合物可以采取這樣的形式，如在油性或水性賦形劑中的懸液、溶液或乳劑，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，可以含有配制性試劑如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為替代選擇，活性成分可以是粉末的形式，借助無(wú)菌固體的無(wú)菌分離或溶液冷凍干燥而得，在使用前用適合的賦形劑例如無(wú)菌、無(wú)熱原的水重構(gòu)。
本發(fā)明化合物可以配制用于對(duì)表皮局部施用的軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛳磩┗蛘咄钙べN劑。軟膏劑和霜?jiǎng)┛梢岳缬盟曰蛴托曰|(zhì)配制，其中加入適合的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，一般還將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合于口內(nèi)局部施用的制劑包括錠劑，其在經(jīng)過(guò)矯味的基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，其在惰性基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠；和漱口劑，其在適合的液體載體中包含活性成分。
本發(fā)明化合物可以配制成栓劑施用。首先熔化低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，再例如通過(guò)攪拌將活性組分均勻分散其中。然后將熔化了的均勻混合物倒入適宜大小的模具內(nèi)，冷卻，繼而固化。
本發(fā)明化合物可以配制用于陰道施用。陰道栓劑、陰道塞、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑除了活性成分以外還含有載體，如本領(lǐng)域已知適合的那些。
本發(fā)明化合物可以配制用于經(jīng)鼻施用。借助常規(guī)手段，例如用滴管、吸移管或噴霧器，將溶液或懸液直接施用于鼻腔。制劑可以是單劑量或多劑量的形式。在滴管或吸移管的情況下，可以由患者施用適當(dāng)?shù)?、預(yù)定體積的溶液或懸液實(shí)現(xiàn)給藥。在噴霧器的情況下，可以例如借助計(jì)量霧化噴霧泵實(shí)現(xiàn)給藥。
本發(fā)明化合物可以被配制用于氣霧劑施用，特別是對(duì)呼吸道施用，包括鼻內(nèi)施用?；衔镆话銓⒕哂行×?，例如五(5)微米或以下的數(shù)量級(jí)。這樣一種粒徑可以借助本領(lǐng)域已知的手段例如微粉化作用獲得?；钚猿煞衷诩訅喊b中提供，其中含有適合的推進(jìn)劑如含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其他適合的氣體。氣霧劑還可以適宜地含有表面活性劑如卵磷脂。借助計(jì)量閥可以控制藥物的劑量。作為替代選擇，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在適合粉末基質(zhì)中的混合物，基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末載體將在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合物可以是單元?jiǎng)┝啃问?，例如明膠或泡罩包裝的膠囊或藥筒，從中可以借助吸入器施用粉末。
在需要時(shí)，可以制備具有腸溶衣制劑，適合于活性成分的緩釋或控釋施用。例如，本發(fā)明化合物可以被配制在透皮或皮下藥物釋放裝置中。當(dāng)化合物的緩釋是必要的且當(dāng)患者對(duì)治療方案的順應(yīng)性起決定作用時(shí)，這些釋放系統(tǒng)是有優(yōu)勢(shì)的。透皮釋放系統(tǒng)中的化合物經(jīng)常附著于皮膚粘合性固體載體。有關(guān)化合物還能夠與滲透增強(qiáng)劑組合，例如Azone(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)。借助手術(shù)或注射將緩釋系統(tǒng)皮下插入至皮下層。皮下植入物將化合物包封在液體可溶性膜內(nèi)，例如硅橡膠，或生物可降解聚合物，例如聚乳酸。
藥物制備物優(yōu)選地是單元?jiǎng)┬?。在這類劑型中，制備物被細(xì)分為單元?jiǎng)┝?，其中含有適量活性組分。單元?jiǎng)┬涂梢允前b好的制備物，該包裝含有離散量的制備物，例如包裝在小瓶或安瓿中的片劑、膠囊劑和粉劑。而且，單元?jiǎng)┬涂梢允悄z囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是適當(dāng)數(shù)量的任何這些包裝形式。
其他適合的藥物載體和它們的制劑描述于“Remington藥學(xué)科學(xué)和實(shí)踐1995”，E.W.Martin編輯，Mack出版社，第19版，Easton，Pennsylvania。含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑如實(shí)施例2所述。
實(shí)施例下列制備例和實(shí)施例使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被視為限制發(fā)明的范圍，而僅僅是其說(shuō)明和代表。
實(shí)施例13-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶
步驟15-氯戊酸(2-氯-4，6-二甲基苯基)酰胺 向2-氯-4，6-二甲基苯胺(14.7g)與二異丙基乙胺(18ml)的150ml THF溶液加入5-氯戊酰氯(12.2ml)的75ml THF溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜后，過(guò)濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮濾液。將殘余物溶于乙酸乙酯，用1MHCl水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。然后將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到固體，將其與己烷與二乙醚的1∶1混合物合并。將該混合物攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾，收集固體，干燥，得到12.2g5-氯戊酸(2-氯-4，6-二甲基苯基)酰胺，mp 80.6-82.9℃。
步驟21-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-酮 將5-氯戊酸(2-氯-4，6-二甲基苯基)酰胺(21.7g)、叔丁醇鉀(9.34g)和碘化鈉(1.2g)合并在200ml叔丁醇中，將混合物在60℃油浴中攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分配。水相用另外的乙酸乙酯洗滌。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮，得到18.9g1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-酮，為固體，mp 107.7-108.7℃。
步驟31-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-硫酮 將1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-酮(18.8g)和Lawesson試劑(2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜環(huán)丁烷-2，4-二硫化物)(19.2g)合并在150ml甲苯中，將混合物在80℃油浴中攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮濾液，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用9∶1己烷/丙酮洗脫，得到19.4g 1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-硫酮，mp 146.8-148.0℃。
步驟41-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲基酯 將1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)哌啶-2-硫酮(5.11g)、碳酸二甲酯(17.0ml)、氫化鈉(3.7g 60％礦物油分散體)和甲醇(0.5ml)合并在100ml二噁烷中，將混合物在120℃油浴中攪拌4小時(shí)。反應(yīng)已經(jīng)冷卻至室溫后，加入氯化銨水溶液驟冷，用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌兩次。經(jīng)硫酸鎂干燥后，濃縮乙酸乙酯，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到5.00g 1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲基酯，mp85.3-87.6℃。
步驟57-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮 將1-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲基酯(4.99g)、甲基肼(16.4ml)、對(duì)-甲苯磺酸一水合物(2.91g)和甲醇(75ml)合并在用TeflonTM螺帽密封的玻璃容器內(nèi)。將反應(yīng)混合物在130℃油浴中攪拌24小時(shí)，然后冷卻至室溫并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到3.21g 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮，mp 95.9-99.9℃。
步驟63-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 將7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮(3.16g)和三溴氧化磷(15.5g)合并，在110℃油浴中攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物已經(jīng)冷卻至室溫后，將其溶于二氯甲烷，加入到200ml冰/水中。將該混合物劇烈攪拌30分鐘。然后分離各相，水相用另外的二氯甲烷洗滌。合并有機(jī)相，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到1.16g 3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，mp106-107℃。
實(shí)施例23-溴-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 按照實(shí)施例1所述工藝制備實(shí)施例2，但是在步驟1中用2，4-二氯苯胺代替2-氯-4，6-二甲基苯胺，并且步驟4如下進(jìn)行1-(2，4-二氯苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲基酯 在氮?dú)夥障?，?9.6ml 3M溴化乙基鎂的醚溶液加入100ml無(wú)水四氫呋喃。然后滴加16.7ml二異丙胺。然后將反應(yīng)混合物加熱至80℃達(dá)1小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物用6.19g 1-(2，4-二氯苯基)哌啶-2-硫酮的50ml無(wú)水四氫呋喃溶液處理，加熱至80℃達(dá)30分鐘，再次冷卻至室溫。然后將混合物用10.0ml碳酸二甲酯逐滴處理，加熱至80℃達(dá)26小時(shí)。冷卻至室溫后，加入100g冰以及150ml 1.2M HCl。混合物用100ml二氯甲烷萃取三次。合并有機(jī)萃取液，用100ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，然后保持在50℃高真空下以除去高沸點(diǎn)的揮發(fā)物。殘余物經(jīng)過(guò)快速硅膠色譜純化，使用7％丙酮/己烷作為溶劑，得到5.25g 1-(2，4-二氯苯基)-2-甲硫基-1，4，5，6-四氫吡啶-3-甲酸甲基酯，為黃色固體，mp 83-86℃。
實(shí)施例3-4按照實(shí)施例1所述工藝制備實(shí)施例3，但是在步驟1中用2，4，6-三甲基苯胺代替2-氯-4，6-二甲基苯胺。
按照實(shí)施例1所述工藝制備實(shí)施例4，但是在步驟1中用2，4，6-三甲基苯胺代替2-氯-4，6-二甲基苯胺，并且用6-氯己酰氯代替5-氯戊酰氯。
表1實(shí)施例1-4所制備的化合物
實(shí)施例5a4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-庚-4-醇 將3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(122mg)和1，10-菲咯啉晶體溶于3ml無(wú)水四氫呋喃，將溶液在氬氣氛下冷卻至-78℃。然后加入正丁基鋰(2.0M環(huán)己烷溶液)，直至有機(jī)鋰/菲咯啉配合物的深色持續(xù)存在。然后加入另外0.17ml丁基鋰溶液。10分鐘后，經(jīng)由注射器加入4-庚酮(42.6mg)的1ml四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌15分鐘，然后溫?zé)嶂?℃。用氯化銨水溶液驟冷后，使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與鹽水之間分配。將乙酸乙酯用硫酸鎂干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用9∶1己烷/丙酮洗脫，得到76.0mg4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-庚-4-醇，從己烷中重結(jié)晶，mp 129-130℃。
實(shí)施例5b-5m按照實(shí)施例5a所述工藝制備實(shí)施例5b，但是用實(shí)施例3化合物代替實(shí)施例1化合物。
按照實(shí)施例5a所述工藝制備實(shí)施例5c，但是用1-噻吩基丁酮代替4-庚酮，并且用實(shí)施例3化合物代替實(shí)施例1化合物。
按照實(shí)施例5a所述工藝制備實(shí)施例5d，但是用實(shí)施例4化合物代替實(shí)施例1化合物。
按照實(shí)施例5a所述工藝制備實(shí)施例5e，但是用實(shí)施例2化合物代替實(shí)施例1化合物。
按照實(shí)施例5a所述工藝制備實(shí)施例5f，但是用1，3-雙甲氧基丙-2-酮代替4-庚酮，并且用實(shí)施例3化合物代替實(shí)施例1化合物。
按照實(shí)施例5a所述工藝制備實(shí)施例5g，但是用1，4-雙甲氧基丁-2-酮代替4-庚酮，并且用實(shí)施例3化合物代替實(shí)施例1化合物。
按照實(shí)施例5a所述工藝制備實(shí)施例5h，但是用1-噻唑-2-基丙酮代替4-庚酮，并且用實(shí)施例3化合物代替實(shí)施例1化合物。
按照實(shí)施例5a所述工藝制備實(shí)施例5i，但是用2-呋喃甲醛代替4-庚酮，并且用實(shí)施例3化合物代替實(shí)施例1化合物。
按照實(shí)施例5a所述工藝制備實(shí)施例5j，但是用丙醛代替4-庚酮，并且用實(shí)施例3化合物代替實(shí)施例1化合物。
按照實(shí)施例5a所述工藝制備實(shí)施例5k，但是用1-(1-乙基咪唑-2-基)丁酮代替4-庚酮，并且用實(shí)施例3化合物代替實(shí)施例1化合物。
按照實(shí)施例5a所述工藝制備實(shí)施例5l，但是用四氫吡喃-4-酮代替4-庚酮，并且用實(shí)施例3化合物代替實(shí)施例1化合物。
按照實(shí)施例5a所述工藝制備實(shí)施例5m，但是用水代替4-庚酮。
表2實(shí)施例5所制備的化合物

實(shí)施例6a7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 將4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-庚-4-醇(594mg)和對(duì)-甲苯磺酸一水合物(74mg)合并在13ml甲苯中，將攪拌著的混合物加熱至110℃達(dá)11小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間分配。水相用另外的乙酸乙酯洗滌。合并乙酸乙酯，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到461mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，從己烷中重結(jié)晶，mp 86.7-88.2℃。
實(shí)施例6b-6f按照實(shí)施例6a所述工藝制備實(shí)施例6b，但是用實(shí)施例5b化合物代替4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-庚-4-醇。
按照實(shí)施例6a所述工藝制備實(shí)施例6c，但是用實(shí)施例5c化合物代替4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-庚-4-醇。
按照實(shí)施例6a所述工藝制備實(shí)施例6d，但是用實(shí)施例5d化合物代替4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-庚-4-醇。
按照實(shí)施例6a所述工藝制備實(shí)施例6e，但是用實(shí)施例5e化合物代替4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-庚-4-醇。
按照實(shí)施例6a所述工藝制備實(shí)施例6f，但是用實(shí)施例5h化合物代替4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-庚-4-醇。
表3實(shí)施例6所制備的化合物
實(shí)施例7a7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 將7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(41.5mg)溶于乙酸(1ml)，加入12mg 10％披鈀碳。將混合物在一大氣壓氫下攪拌12小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，然后用乙酸乙酯洗滌。將乙酸乙酯濾液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到10.2mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，為結(jié)晶性膜，msm/z 374(MH+)。
實(shí)施例7b-7d按照實(shí)施例7a所述工藝制備實(shí)施例7b，但是用實(shí)施例6b化合物代替7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
按照實(shí)施例7a所述工藝制備實(shí)施例7c，但是用實(shí)施例6c化合物代替7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
按照實(shí)施例7a所述工藝制備實(shí)施例7d，但是用實(shí)施例6d化合物代替7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
表4實(shí)施例7所制備的化合物
實(shí)施例8a7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸 將3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.46g)和一些1，10-菲咯啉晶體溶于25ml無(wú)水四氫呋喃，在氬氣氛下冷卻至-78℃。然后滴加2.0M正丁基鋰的環(huán)己烷溶液，直至菲咯啉/有機(jī)鋰配合物的深色持續(xù)存在。然后加入另外2.05ml正丁基鋰溶液。10分鐘后，向反應(yīng)混合物通入從干冰產(chǎn)生的二氧化碳達(dá)5分鐘。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌5分鐘后，除去冷卻浴，允許混合物溫?zé)?分鐘，然后加入水使反應(yīng)終止。將混合物與乙酸乙酯和水合并，用稀鹽酸酸化，分離各相。將乙酸乙酯用硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到1.11g 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸，mp 247.8-248.3℃。
實(shí)施例8b按照實(shí)施例8a所述工藝制備實(shí)施例8b，但是用實(shí)施例3化合物代替3-溴-7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
實(shí)施例8c[7-(2-氨-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氧-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
將159mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸樣品與2.5ml叔丁醇合并，加入140μl三乙胺。然后加入129μl二苯基磷?；B氮化物，將反應(yīng)混合物加熱至85℃達(dá)2小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物溶于乙酸乙酯，用1M硫酸氫鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂干燥，濃縮，得到的物質(zhì)經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用丙酮/己烷梯度洗脫。濃縮含有產(chǎn)物的級(jí)分，將得到的固體殘余物懸浮于少量沸騰著的己烷中。將混合物冷卻至室溫后，過(guò)濾收集固體，得到71mg[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯，mp 171.4-175.7℃。
實(shí)施例8d按照實(shí)施例8c所述工藝制備實(shí)施例8d，但是用乙醇代替叔丁醇。
實(shí)施例9a[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-二丙基胺 步驟17-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺 向0℃的287mg[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例8c)的9ml二氯甲烷溶液加入3ml三氟乙酸。15分鐘后，除去冷卻浴，攪拌反應(yīng)混合物，在3小時(shí)內(nèi)溫?zé)嶂潦覝亍Ｈ缓髮⒎磻?yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用稀氫氧化鈉水溶液洗滌。將水相用另外的二氯甲烷洗滌，然后合并有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用甲醇/二氯甲烷梯度洗脫，得到182mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺，mp234-236℃。
步驟2[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-二丙基胺 向55mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺的3ml二氯乙烷溶液加入29μl丙醛，在幾分鐘后加入124mg三乙酰氧基硼氫化鈉。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天，在此期間加入另外30μl丙醛和另外62mg三乙酰氧基硼氫化鈉，使反應(yīng)完全。然后將混合物用二氯甲烷稀釋，用稀氫氧化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到的固體從己烷中重結(jié)晶，得到17mg[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-二丙基胺，mp 90-91℃。
實(shí)施例9b按照實(shí)施例9a所述工藝制備實(shí)施例9b，但是步驟2是如下進(jìn)行的步驟2[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-(1-丙基丁基)胺
將7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(45.7mg)和4-庚酮(24μl)溶于3ml二氯乙烷并攪拌。15分鐘后，加入44.5mg三乙酰氧基硼氫化鈉。在三天期間于日間將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌，在室溫下攪拌過(guò)夜。在此期間，加入另外109μl 4-庚酮和另外104mg三乙酰氧基硼氫化鈉，使反應(yīng)完全。然后使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將乙酸乙酯用硫酸鎂干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到11mg[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-(1-丙基丁基)胺，為結(jié)晶性膜，ms m/z 389(MH+)。
實(shí)施例9c[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-呋喃-2-基甲基丙基胺 步驟1N-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙酰胺 在0℃下，于25分鐘內(nèi)向攪拌著的7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(0.51g)與三乙胺(0.27ml)的二氯甲烷(40ml)溶液滴加丙酰氯(0.17ml)的二氯甲烷(10ml)溶液。將所得混合物在0℃下攪拌另外1小時(shí)，繼之以在室溫下攪拌14小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物與5％枸櫞酸水溶液(40ml)攪拌10分鐘。分離各層，水層進(jìn)一步用二氯甲烷(50ml)萃取。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后從干燥劑中潷出，減壓濃縮。所得殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，得到N-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙酰胺(0.49g)，為灰白色固體，ms m/z 347(MH+)。
步驟2[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙基胺 在氮下，向攪拌著的、冷卻(0℃)的N-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙酰胺(0.48g)的四氫呋喃(9ml)溶液一次性加入硼烷-THF配合物(4.1ml 1.0M四氫呋喃溶液)。將所得混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌48小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用1∶2乙酸/乙酸乙酯(11ml)處理，簡(jiǎn)單混合，在室溫下放置24小時(shí)。將所得混合物加入到3％氫氧化鈉水溶液(75ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，然后從干燥劑中潷出，減壓濃縮，無(wú)需進(jìn)一步純化即可得到[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙基胺(0.45g)，為淡黃色固體，ms m/z 333(MH+)。
步驟3[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-呋喃-2-基甲基丙基胺 將[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙基胺(17mg)用2-呋喃甲醛(9mg)的1，2-二氯乙烷(0.38ml)溶液處理。然后向所得混合物加入乙酸(15mg)，繼之以三乙酰氧基硼氫化鈉(30mg)。在室溫下，利用旋轉(zhuǎn)搖動(dòng)器將所得混合物振動(dòng)72小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)處理，用乙酸乙酯萃取(3×2ml)。合并有機(jī)萃取液，然后在減壓下濃縮。所得橙色-黃色殘余物在反相(C18)硅膠上經(jīng)制備型高壓液相色譜(HPLC)純化(乙腈-0.1％三氟乙酸＝10∶90至90∶10梯度洗脫)，得到[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-呋喃-2-基甲基丙基胺三氟乙酸鹽(5mg)，為黃色固體，ms m/z413(MH+)。
實(shí)施例9d-9ai按照實(shí)施例9c所述工藝制備實(shí)施例9d，但是在步驟3中用吡啶-2-甲醛代替2-呋喃甲醛。
按照實(shí)施例9c所述工藝制備實(shí)施例9e，但是在步驟3中用吡啶-4-甲醛代替2-呋喃甲醛。
按照實(shí)施例9c所述工藝制備實(shí)施例9f，但是在步驟3中用咪唑-2-甲醛代替2-呋喃甲醛。
按照實(shí)施例9c所述工藝制備實(shí)施例9g，但是在步驟3中用吡啶-3-甲醛代替2-呋喃甲醛。
按照實(shí)施例9c所述工藝制備實(shí)施例9h，但是在步驟3中用咪唑-4-甲醛代替2-呋喃甲醛。
按照實(shí)施例9c所述工藝制備實(shí)施例9i，但是在步驟3中用3，4，5-三甲氧基苯甲醛代替2-呋喃甲醛。
按照實(shí)施例9c所述工藝制備實(shí)施例9j，但是在步驟3中用2，3，4-三甲氧基苯甲醛代替2-呋喃甲醛。
按照實(shí)施例9c所述工藝制備實(shí)施例9k，但是在步驟3中用1-甲基咪唑-4-甲醛代替2-呋喃甲醛。
按照實(shí)施例9c所述工藝制備實(shí)施例9l，但是在步驟3中用3-甲基咪唑-4-甲醛代替2-呋喃甲醛。
利用適當(dāng)?shù)闹侔泛腿?，借助?shí)施例9c步驟3所述還原性胺化作用，制備表5中的實(shí)施例9m-9ae和9ai。
如實(shí)施例9c步驟2所述，借助酰胺10c和10d(表6)的還原作用制備仲胺。
實(shí)施例9af(1-甲氧基甲基丙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺 將苯胺(101mg，0.373mmol)溶于CH2Cl2(2ml)。在室溫下加入Et3N(0.25ml，1.79mmol)和酮(65mg，0.636mmol)。經(jīng)由注射器滴加TiCl4的甲苯溶液(1M，0.35ml，0.35mmol)。然后將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。緩慢加入NaCNBH3(120mg，1.9mmol)的甲醇(1ml)溶液。在室溫下繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，加入2N NaOH(2ml)使反應(yīng)終止。加入EtOAc，分離各層。將有機(jī)層用水、鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。除去溶劑，殘余物經(jīng)過(guò)SiO2色譜純化(梯度洗脫2％MeOH的CH2Cl2溶液，含有0.1％NH4OH，至3％MeOH的CH2Cl2溶液，含有0.15％NH4OH，歷經(jīng)20分鐘)，得到102mg產(chǎn)物(0.286mmol，77％)。
使用3-戊酮、1，3-二甲氧基丙-2-酮和1，4-二甲氧基戊-2-酮，按類似方式制備實(shí)施例9ag、9ah、9aj和9ak。
利用上述適當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽鋵?shí)施例9al，制得丙基7-(2，4，6-三甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺9af，利用肖頓-鮑曼條件與苯磺酰氯反應(yīng)。
表5實(shí)施例8-9所制備的化合物







實(shí)施例10a7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸環(huán)丙基甲基丙基酰胺 將7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸(107.0mg)、1-羥基苯并三唑水合物(50.3mg)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(72.5mg)、三乙胺(93μl)和N-丙基環(huán)丙烷甲基胺(49μl)合并在4ml二氯甲烷中，在室溫下攪拌過(guò)夜。然后使反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與1M鹽酸之間分配。將乙酸乙酯溶液用碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，用丙酮/己烷梯度洗脫，得到的固體從己烷中重結(jié)晶，得到75.6mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸環(huán)丙基甲基丙基酰胺，mp120.6-122.0℃。
實(shí)施例10b(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]甲酮 將125mg 2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸的5ml二氯甲烷懸液用116μl三乙胺、56mg 1-羥基苯并三唑水合物、88mg 1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和52μl 1，2，3，4-四氫異喹啉處理，在室溫氮?dú)夥障聰嚢?0小時(shí)。將混合物用50ml乙酸乙酯稀釋，用30ml 0.5M HCl洗滌，用30ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干，得到149mg(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]甲酮，mp80.3-87.7℃。
將2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(實(shí)施例9a；步驟1)用丙酰氯?；?，制備實(shí)施例10c。
將7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基胺(利用實(shí)施例8c和9a步驟1所述工藝從實(shí)施例8b制備)用甲氧基乙酰氯?；苽鋵?shí)施例10d。
實(shí)施例112-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉二鹽酸鹽 將140mg(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]甲酮的6ml無(wú)水四氫呋喃溶液用4ml 1M硼烷-四氫呋喃配合物的四氫呋喃溶液處理，在室溫氮?dú)夥障聰嚢?5小時(shí)。將混合物緩慢用5ml濃HCl處理，在45℃下加熱5小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，小心地加入固體碳酸氫鈉調(diào)至堿性。用水稀釋后，將混合物用30ml乙酸乙酯洗滌兩次。合并有機(jī)萃取液，用30ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)過(guò)快速硅膠柱純化，用10％丙酮/己烷溶劑洗脫，得到47mg游離堿。使用1M HCl的醚溶液制備二鹽酸鹽，得到49mg 2-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉二鹽酸鹽，mp 236.4-241℃。
表6實(shí)施例10a-10d和11所制備的化合物
實(shí)施例12a7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 將200mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮(實(shí)施例1步驟5)與337mg三苯膦在15ml無(wú)水四氫呋喃中的混合物用124mg 4-庚醇和224mg偶氮二羧酸二乙酯處理。將混合物置于氮?dú)夥障拢谑覝叵聰嚢?6小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠快速柱色譜純化，使用15％乙酸乙酯/己烷作為溶劑，得到84mg 7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，為無(wú)色的油，ms m/z 390(MH+)。
實(shí)施例12b7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶鹽酸鹽按照實(shí)施例12a所述工藝制備實(shí)施例12b，但是用7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮代替7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮。
實(shí)施例12c7-(2-甲基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶鹽酸鹽按照實(shí)施例12a所述工藝制備實(shí)施例12c，但是用7-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮代替7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮。
實(shí)施例12d二甲基-{4-甲基-5-[2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-2，4，5，6-四氫-吡唑并[3，4-b]吡啶-7-基]吡啶-2-基}胺按照實(shí)施例12a所述工藝制備實(shí)施例12d，但是用7-(6-二甲氨基-4-甲基吡啶-3-基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮代替7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-1，2，4，5，6，7-六氫吡唑并[3，4-b]吡啶-3-酮。
表7實(shí)施例12a-12d所制備的化合物
實(shí)施例13a2-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶 將200mg 3-溴-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶、124mg 2-三氟甲基苯基硼酸與14mg四(三苯膦)鈀(O)在2ml二噁烷中的混合物用210mg碳酸鈉的2ml水溶液處理。將混合物置于氬氣氛下，加熱至100℃達(dá)20小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用20ml乙酸乙酯稀釋，用20ml 1M HCl和20ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)過(guò)快速硅膠柱色譜純化，使用7％丙酮/己烷作為溶劑，得到87mg 2-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶，mp59-63℃。
實(shí)施例13b3-(2，6-二甲氧基苯基)-2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照實(shí)施例13a所述工藝制備實(shí)施例13b，但是用2，6-雙甲氧基苯基硼酸代替2-三氟甲基苯基硼酸。
表8實(shí)施例13a-13b所制備的化合物 實(shí)施例14所涵蓋的化合物除了本文所例證的化合物以外，表9所示化合物也落入本發(fā)明的范圍。另外，表9所示化合物還闡述了某些在本文中作一般性描述的化合物種類。
表9所涵蓋的化合物

實(shí)施例15口服施用組合物
將各成分混合，分裝在膠囊內(nèi)，每粒含有約100mg；一粒膠囊近似于總的每日劑量。
口服施用組合物
將各成分合并，用溶劑如甲醇制粒。然后將制劑干燥，利用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
口服施用組合物
將各成分混合，制成口服施用的懸液。
腸胃外制劑(IV)
將活性成分溶于一部分注射用水。然后加入足量氯化鈉，并攪拌，使溶液等滲。將溶液用其余注射用水補(bǔ)足重量，在無(wú)菌條件下通過(guò)0.2微米濾膜過(guò)濾并包裝。
栓劑
在蒸汽浴上將各成分一起熔化并混合，倒入模具內(nèi)，含有2.5g總重量。
局部用制劑
將除水以外的全部成分合并，加熱至約60℃，并攪拌。然后加入足量約60℃的水，并劇烈攪拌，使各成分乳化，然后加入適量水至約100g。
鼻用噴霧劑將若干含有約0.025至0.5％活性化合物的水懸液制成鼻用噴霧劑。制劑任選地含有無(wú)活性成分，如例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等?？梢约尤臌}酸調(diào)節(jié)pH。可以經(jīng)由鼻用噴霧劑計(jì)量泵釋放鼻用噴霧劑，每次按動(dòng)計(jì)量泵通常釋放約50至100微升制劑。典型的給藥方案是每4至12小時(shí)噴2至4次。
實(shí)施例16細(xì)胞內(nèi)cAMP刺激實(shí)驗(yàn)使人Y-79成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤生長(zhǎng)在含有15％FBS的RPMI 1640培養(yǎng)基中。利用NEN腺苷酰環(huán)化酶FlashPlate試劑盒(SMP004)進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)cAMP刺激。從培養(yǎng)基中分離細(xì)胞，用PBS洗滌兩次(150Xg，8分鐘)，然后重新懸浮于試劑盒中提供的刺激緩沖液中至2E+6細(xì)胞/ml。在96孔FlashPlate中，將Y-79細(xì)胞(50,000)與不同濃度拮抗劑在R.T.下培育20分鐘，然后加入hCRF(30nM)以刺激cAMP。刺激混合物的總體積為100μl。20分鐘后加入試劑盒中提供的檢測(cè)緩沖液和cAMP[125I]示蹤劑，終止刺激。在R.T.下2小時(shí)后，抽出混合物，利用Packard TopCount測(cè)量所結(jié)合的放射性。利用交互式曲線擬合程序，借助非線性回歸分析測(cè)定IC50值。
實(shí)施例17CRF受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)在含有10％熱滅活的FBS、1mM丙酮酸鈉和0.1mM非必需氨基酸的MEM培養(yǎng)基中，使人IMR-32成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞生長(zhǎng)至80％融合。按照Dieterich和DeSouza(1996)的方法制備IMR-32的膜。利用Polytron將IMR-32細(xì)胞(～5E+9細(xì)胞)重新懸浮于10體積洗滌緩沖液中(5mM Tris HCl，10mM MgCl2，2mM EGTA，pH7.4，RT)。在4℃下將勻化懸液在45,000Xg下離心20分鐘。將粒狀沉淀用洗滌緩沖液洗滌兩次(45,000Xg，20min，4℃)。將最后的粒狀沉淀懸浮在50ml重懸浮緩沖液中(50mM Tris HCl，10mM MgCl2，2mM EGTA，pH7.4，RT)。使用Pierce試劑和BSA作為標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定蛋白質(zhì)濃度。將1至1.5ml等分試樣貯存在-80℃下直至結(jié)合測(cè)定。
在250μl的最終體積中進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)，其中含有測(cè)定緩沖液(50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，2mM EGTA，0.2％BSA，0.1mM桿菌肽和100kIU/ml抑肽酶，pH7.2，R.T.)、0.05nM[125I]-Try°-羊CRF(Du Pont NewEngland Nuclear)、50μg膜和不同濃度供試化合物。使用1μM hCRF測(cè)定非特異性結(jié)合。在25℃下培育2小時(shí)后，利用Packard Harvester(Filtermate 196)通過(guò)96-w GF/C濾板過(guò)濾，終止結(jié)合反應(yīng)。將96-w濾板預(yù)先用0.3％聚乙烯亞胺處理，預(yù)先用洗滌緩沖液洗滌(50mM Tris-HCl，10mM MgCl2，2mM EGTA，0.2％BSA，pH7.2，4℃)。將含有樣品的濾板立即用洗滌緩沖液洗滌四次(0.8ml/孔每次)。利用Packard TopCount量化放射性。利用非線性交互式擬合曲線分析數(shù)據(jù)，得到IC50和Hill斜率值。從pIC50值(-log IC50)推導(dǎo)pKi值。
本發(fā)明化合物在該實(shí)驗(yàn)中是有活性的。若干由本文所述化合物所表現(xiàn)的活性實(shí)例如表10所示。
表10式I化合物的CRF1受體結(jié)合親合性
盡管已經(jīng)參照具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，不過(guò)應(yīng)當(dāng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的是，可以進(jìn)行各種改變和等價(jià)替換，而不背離發(fā)明的真正精神和范圍。另外，可以進(jìn)行很多修改，使特定的情形、材料、物質(zhì)組成、方法或方法步驟適應(yīng)本發(fā)明的目標(biāo)精神和范圍。所有這類修改都預(yù)計(jì)落入所附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.通式I或II的化合物， 或 其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb，氫、鹵素、環(huán)烯基，芳基或雜芳基，其中每個(gè)芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；R2是氫、(C1-6)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)-烷基羰基、(C1-6)-烷基磺?；?，芳基或芳基烷基，其中所述芳基或芳基烷基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和(C1-6)-烷基，或者R3和R4與它們所連接的碳一起構(gòu)成(C3-6)-環(huán)烷基環(huán)；Ar是芳基或雜芳基，各自是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺?；?、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、羧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、?；?、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、二-(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)-雜烷基、氨基(C1-6)-烷基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氰基(C1-6)-烷基、(C5-8)-雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-6)-烷基、芳基、芳基(C1-6)-烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、苯基磺?；屯瑫r(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基(C1-6)-烷基、氰基、?；被?C1-6)-烷基磺?；?、(C1-6)-烷基磺酰氧基和鹵素，且每個(gè)所述氨基是未取代的或者被(C1-6)-烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自羥基、氧代、(C1-6)-烷基、羥基-(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、氨基(C1-6)-烷基、?；Ⅴ；被?、氨基羰基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氨基羰基氨基、氨基磺?；?、(C1-6)-烷基磺酰氨基、氨基磺酰氨基和苯基，其中每個(gè)所述苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素，且每個(gè)所述氨基是未取代的或者被(C1-6)-烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；Rc是氫、羥基、(C1-6)-烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、雜(C1-6)-烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-6)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、芳基、芳基(C1-6)-烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基-(C1-3)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起構(gòu)成二價(jià)基團(tuán)，選自(C1-6)-烷叉基、(C1-6)-雜烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-條環(huán)叉基、(C3-6)-雜環(huán)基(C1-3)-烷叉基、(C3-6)-雜環(huán)基(C1-6)-烷基(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)-烷基(C1-6)-烷叉基、雜芳基(C1-3)-烷叉基和雜芳基(C1-6)-烷基(C1-3)-烷叉基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、羧基(C1-6)-烷基、?；?、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)-雜烷基、氨基(C1-6)-烷基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氰基(C1-6)-烷基、(C5-8)-雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-6)-烷基、芳基、芳基(C1-6)-烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-3)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基、芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基(C1-6)-烷基、氰基、?；被?C1-6)-烷基磺?；?C1-6)-烷基磺酰氧基和鹵素，且每個(gè)所述氨基是未取代的或者被烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自羥基、氧代、(C1-6)-烷基、羥基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、氨基(C1-6)-烷基、酰基、?；被?、氨基羰基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氨基羰基氨基、氨基磺酰基、(C1-6)-烷基磺酰氨基、氨基磺酰氨基和苯基，其中每個(gè)所述苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素，且每個(gè)所述氨基是未取代的或者被(C1-6)-烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；n 是選自0、1和2的整數(shù)；a 是單鍵或雙鍵；其條件是(i)當(dāng)n是0時(shí)，R1不是氫；(ii)當(dāng)n是0且a是雙鍵時(shí)，R4不存在；和(iii)當(dāng)n是1或2時(shí)，a是單鍵；或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I或II化合物，其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe或-C(O)NRaRb；R2是氫、(C1-6)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基-(C1-3)-烷基、(C1-6)-烷基羰基、(C1-6)-烷基磺酰基、苯基或苯基(C1-3)-烷基，其中所述苯基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基或鹵素；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫或(C1-6)-烷基，或者R3和R4可構(gòu)成(C3-6)-環(huán)烷基環(huán)；Ar是苯基、萘基或吡啶基，任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、鹵素、鹵代(C1-6)-烷基、氰基、硝基和-NRaRb；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-3)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、二-(C3-6)-環(huán)烷基-(C1-3)-烷基、苯基、苯基-(C1-3)-烷基、二苯基-(C1-3)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中所有所述環(huán)烷基或苯基均任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，所有所述環(huán)均任選地被一個(gè)或多個(gè)烷基或苯基取代，其中所述苯基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；Rc是氫、羥基、(C1-6)-烷氧基或-NRaRb，其中Ra和Rb如本文所定義；或者Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-3)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基-(C1-3)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-3)-烷基、二苯基-(C1-3)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中所有所述環(huán)烷基或苯基均任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起構(gòu)成(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷叉基或苯基(C1-6)-烷叉基，其中所述環(huán)烷基或苯基部分可以任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基或鹵素；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起還可以構(gòu)成3-至8-元環(huán)；n選自0、1和2的整數(shù)；當(dāng)n是0時(shí)a是單鍵或雙鍵，其中當(dāng)n是0且a是雙鍵時(shí)，R4不存在；當(dāng)n是1或2時(shí)，a是單鍵；或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I或II化合物，其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb；或氫、鹵素、環(huán)烯基、芳基或雜芳基，其中每個(gè)芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、鹵素、鹵代(C1-6)-烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa′Rb′和-NRa′Rb′，其中Ra′和Rb′各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；R2是氫、(C1-6)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷基羰基、(C1-6)-烷基磺?；?、芳基或芳基(C1-6)-烷基，其中所述芳基或芳基烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和(C1-6)-烷基，或者R3和R4與它們所連接的碳一起構(gòu)成(C3-6)-環(huán)烷基環(huán)；Ar是芳基或雜芳基，各自任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、氨基磺酰基、單(C1-6)-烷基氨基磺酰基、二(C1-6)-烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代(C1-6)-烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基烷基、(C1-6)-烷硫基烷基、羧基(C1-6)-烷基、?；?C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基烷基、二-(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)-雜烷基、氨基(C1-6)-烷基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氰基(C1-6)-烷基、(C5-8)-雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-6)-烷基、芳基、芳基(C1-6)-烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)-烷基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基(C1-6)-烷基、氰基、?；被?、(C1-6)-烷基磺?；?、(C1-6)-烷基磺酰氧基和鹵素，且每個(gè)所述氨基任選地被(C1-6)-烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自羥基、氧代、(C1-6)-烷基、羥基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、氨基(C1-6)-烷基、?；?、?；被?、氨基羰基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氨基羰基氨基、氨基磺?；?、(C1-6)-烷基磺酰氨基、氨基磺酰氨基和苯基，其中每個(gè)所述苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素，且每個(gè)所述氨基任選地被烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；Rc是氫、羥基、(C1-6)-烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C1-6)-雜烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、芳基、芳基(C1-6)-烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)-烷基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-3)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起構(gòu)成二價(jià)基團(tuán)，選自(C1-6)-烷叉基、(C1-3)-雜烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基(C1-3)-烷叉基、(C3-6)-雜環(huán)叉基、(C3-6)-雜環(huán)基(C1-3)-烷叉基、(C3-6)-雜環(huán)基(C1-6)-烷基(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)-烷叉基、芳基(C1-3)-烷基(C1-3)-烷叉基、雜芳基(C1-3)-烷叉基和雜芳基(C1-6)-烷基(C1-3)-烷叉基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、羧基(C1-6)-烷基、酰基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)-雜烷基、氨基(C1-6)-烷基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氰基(C1-6)-烷基、(C5-8)-雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-6)-烷基、芳基、芳基(C1-6)-烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)-烷基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-3)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基(C1-6)-烷基、氰基、?；被?、(C1-6)-烷基磺?；?、(C1-6)-烷基磺酰氧基和鹵素，且每個(gè)所述氨基任選地被(C1-6)-烷基單取代或二取代；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自羥基、氧代、(C1-6)-烷基、羥基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、氨基(C1-6)-烷基、?；Ⅴ；被?、氨基羰基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氨基羰基氨基、氨基磺?；?、(C1-6)-烷基磺酰氨基、氨基磺酰氨基和苯基，其中每個(gè)所述苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素，且每個(gè)所述氨基任選地被(C1-6)-烷基單取代或二取代，或者被包含在吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基中；n是選自0、1和2的整數(shù)；a是單鍵或雙鍵；其條件是(i)當(dāng)n是0時(shí)，R1不是氫；(ii)當(dāng)n是0且a是雙鍵時(shí)，R4不存在；和(iii)當(dāng)n是1或2時(shí)，a是單鍵；或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I或II化合物，其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb，氫、鹵素、環(huán)烯基，苯基，其中苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、鹵素、鹵代烷基和氰基；R2是氫、(C1-6)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、(C1-6)-烷基羰基、(C1-6)-烷基磺?；?，苯基或苯基(C1-3)-烷基，其中所述苯基或苯基(C1-3)-烷基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代烷基、(C1-6)-烷氧基和鹵素；R3和R4各自獨(dú)立地選自氫和(C1-6)-烷基，或者R3和R4與它們所連接的碳一起構(gòu)成(C3-6)-環(huán)烷基環(huán)；Ar是苯基、萘基或吡啶基，各自是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺酰基、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、羧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、?；?、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、二-(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、氨基(C1-6)-烷基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氰基(C1-6)-烷基、(C5-8)-雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-6)-烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、苯基磺酰基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基(C1-6)-烷基、氰基和鹵素；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自(C1-6)-烷基和苯基，其中苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；Rc是氫、羥基、(C1-6)-烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-3)-烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起構(gòu)成二價(jià)基團(tuán)，選自(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷叉基和(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷叉基；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、羧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、酰基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、氨基(C1-6)-烷基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氰基(C1-6)-烷基、(C5-8)-雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-6)-烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、苯基磺?；屯瑫r(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基(C1-6)-烷基、氰基和鹵素；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自(C1-6)-烷基和苯基，其中苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；n是選自1和2的整數(shù)；和a是單鍵；或其單獨(dú)的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物、或藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4的化合物，其中該化合物是通式I化合物， 其中R1、R2、R3、R4、Ar、n和a如權(quán)利要求1或4所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I或II化合物，其中R1是-ORa、-NRaRb、-CRcRdRe、CO2Ra或-C(O)NRaRb；氫、鹵素，苯基，其中苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、鹵素、鹵代烷基和氰基；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、?；?C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、二-(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、苯基磺酰基、嗎啉基、嗎啉基(C1-6)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶基(C1-6)-烷基、嘧啶-2，4-二酮基、嘧啶-2，4-二酮基(C1-6)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基(C1-6)-烷基、氰基和鹵素；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自(C1-6)-烷基和苯基，其中苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；Rc是氫、羥基、(C1-6)-烷氧基或-NRaRb；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-3)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶基(C1-6)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起構(gòu)成二價(jià)基團(tuán)，選自(C1-6)-烷叉基、(C3-6)-環(huán)烷叉基和(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷叉基；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)；Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、羧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、?；?、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、氨基(C1-6)-烷基、氨基羰基(C1-6)-烷基、氰基(C1-6)-烷基、(C5-8)-雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-6)-烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、苯基磺?；屯瑫r(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基(C1-6)-烷基、氰基和鹵素；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自(C1-6)-烷基和苯基，其中苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的通式I或II化合物，其中R1是-CRcRdRe，其中Rc是氫或羥基；Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-3)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶基(C1-6)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素；或者Rc和Rd一起構(gòu)成(C1-6)-烷叉基；或者Rd和Re與它們所連接的碳一起構(gòu)成環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的通式I或II化合物，其中R1是-CRcRdRe，其中Rc是羥基；且Rd和Re各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、二(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-3)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶基(C1-6)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的通式I或II化合物，其中R1是-NRaRb，且Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、酰基、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、二-(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、苯基磺?；徇?、嗎啉基(C1-6)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶基(C1-6)-烷基、嘧啶-2，4-二酮基、嘧啶-2，4-二酮基(C1-6)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基(C1-6)-烷基、氰基和鹵素；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，選自吡咯烷、哌啶、高哌啶、四氫吡啶、1，2，3，4-四氫喹啉、1，2，3，4-四氫異喹啉、四氫嘧啶、六氫嘧啶、吡唑烷、哌嗪、嗎啉、咪唑啉、吡咯、吡唑和咪唑，其中每個(gè)所述環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自(C1-6)-烷基和苯基，其中苯基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基和鹵素。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的通式I或II化合物，其中R1是-NRaRb，且Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、?；?、(C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、苯基磺?；?、嗎啉基、嗎啉基(C1-6)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶基(C1-6)-烷基、嘧啶-2，4-二酮基、嘧啶-2，4-二酮基(C1-6)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基和氰基；或者Ra和Rb與它們所連接的氮一起構(gòu)成哌啶環(huán)，該環(huán)是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自(C1-6)-烷基和苯基。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的通式I或II化合物，其中R1是-ORa，且Ra選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基和(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求6的通式I或II化合物，其中R1是鹵素。
13.根據(jù)權(quán)利要求6的通式I或II化合物，其中R1是-C(O)NRaRb，且Ra和Rb各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基、羥基烷基、(C1-6)-烷氧基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷硫基(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基羰基、(C1-6)-烷氧基(C1-3)-烷基羰基、?；?C3-6)-環(huán)烷基、(C3-6)-環(huán)烷基(C1-6)-烷基、二-(C3-6)-環(huán)烷基(C1-3)-烷基、苯基、苯基(C1-6)-烷基、二苯基(C1-6)-烷基、苯基磺酰基、嗎啉基、嗎啉基(C1-6)-烷基、呋喃基、呋喃基(C1-6)-烷基、吡咯基、吡咯基(C1-6)-烷基、咪唑基、咪唑基(C1-6)-烷基、噻唑基、噻唑基(C1-6)-烷基、噻吩基、噻吩基(C1-6)-烷基、吡啶基、吡啶基(C1-6)-烷基、嘧啶-2，4-二酮基、嘧啶-2，4-二酮基(C1-6)-烷基和同時(shí)被(C3-6)-環(huán)烷基和苯基取代的(C1-3)-烷基，其中每個(gè)所述環(huán)烷基、雜環(huán)基、苯基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、鹵代(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、氨基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)-烷基氨基、羥基(C1-6)-烷基、氰基和鹵素。
14.根據(jù)權(quán)利要求6的通式I或II化合物，其中R1是苯基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、鹵素、鹵代烷基和氰基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I或II化合物，其中R2是(C1-6)-烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的通式I或II化合物，其中R2是甲基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I或II化合物，其中R3和R4是氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I或II化合物，其中Ar是苯基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、單烷基氨基磺?；?、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的通式I或II化合物，其中Ar是2，4-二取代的或2，4，6-三取代的苯基，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、氨基磺酰基、單烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I或II化合物，其中Ar是吡啶基，它是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；被酋；?、單烷基氨基磺?；⒍榛被酋；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的通式I或II化合物，其中Ar是2，4-二取代的、2，6-二取代的或2，4，6-三取代的吡啶基，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、氨基磺?；瓮榛被酋；?、二烷基氨基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基和-NRa”Rb”，其中Ra”和Rb”各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。
22.根據(jù)權(quán)利要求5的式I化合物，這些化合物選自4-[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-庚-4-醇；4-[2-甲基-8-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4，5，6，7，8-六氫-1，2，8-三氮雜薁-3-基]-庚-4-醇；7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶；2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶；7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁-1-烯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶；7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶；2-甲基-3-(1-丙基丁基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶；2-甲基-3-(1-噻吩-2-基丁基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶；[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-二丙基胺；[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-(1-丙基丁基)胺；[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-呋喃-2-基甲基-丙基胺；[7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙基-(3，4，5-三甲氧基芐基)胺；環(huán)丙基甲基-(2-甲氧基乙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺；乙基-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-丙基胺；[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-二丙基胺；(1-乙基丙基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-胺；7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酸環(huán)丙基甲基丙基酰胺；(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-[2-甲基-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-甲酮；7-(2-氯-4，6-二甲基苯基)-2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶；二甲基-{4-甲基-5-[2-甲基-3-(1-丙基丁氧基)-2，4，5，6-四氫-吡唑并[3，4-b]吡啶-7-基]-吡啶-2-基}-胺；和2-甲基-3-(2-三氟甲基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苯基)-4，5，6，7-四氫-2H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
23.藥物組合物，包含治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的式I或式II化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的載體的混合物。
24.權(quán)利要求23的藥物組合物，其適合于向患有可被CRF受體拮抗劑的治療所減輕的疾病狀態(tài)的對(duì)象施用。
25.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的方法，該方法包括(a)將式V化合物， 其中R3、R4和Ar如權(quán)利要求1所定義，用式VI化合物處理， 其中R是烷基，生成式VII的第一中間體， 和(b)將該第一中間體用式VIII化合物處理，R2-NHNH2VIII其中R2如權(quán)利要求1所定義，生成式IX的第二中間體， 和(c)將該第二中間體用式X化合物處理，Ra-OH X其中Ra如權(quán)利要求1所定義，生成式I化合物，其中R1是-ORa；或者作為替代選擇，(d)將該第二中間體用溴化試劑處理，生成式XI的第三中間體， 和(e)將該第三中間體轉(zhuǎn)化為式XII的陰離子， 和(f)將該陰離子X(jué)II用式XIII化合物處理， 其中Rd和Re如權(quán)利要求1所定義，生成式I化合物，其中R1是-CRcRdRe，且Rc是羥基；或者作為替代選擇，(g)將該陰離子X(jué)II用C(O)2處理，生成式I化合物，其中R1是-CO2Ra；或者作為替代選擇，(h)將該第三中間體XI用式XIV化合物處理， 其中Ar’是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；?、鹵素、鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa’Rb’和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基，生成式I化合物，其中R1是芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基獨(dú)立地選自(C1-6)-烷基、(C1-6)-烷氧基、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)-烷基磺?；Ⅺu素、鹵代烷基、氰基、硝基、-C(O)NRa’Rb’和-NRa’Rb’，其中Ra’和Rb’各自獨(dú)立地選自氫、(C1-9)-烷基和(C1-9)-烷基羰基。
26.由根據(jù)權(quán)利要求25的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物。
27.用于治療和預(yù)防疾病的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療患有可被CRF受體拮抗劑的治療所減輕的疾病狀態(tài)的對(duì)象。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的用途，其中的疾病狀態(tài)選自恐怖癥、應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)性疾病、心境障礙、進(jìn)食障礙、廣泛性焦慮癥、應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)的胃腸功能障礙、神經(jīng)變性疾病和神經(jīng)精神病學(xué)障礙。
30.如本文前面所描述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物，它們一般是CRF－1受體拮抗劑，并且由式(I)或(II)所代表，其中Ar是任選被取代的芳基或雜芳基，R
文檔編號(hào)A61P37/08GK1599737SQ02824275
公開(kāi)日2005年3月23日 申請(qǐng)日期2002年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月4日
發(fā)明者D·G·拉菲德, C·歐陽(yáng) 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司