用于制備β-環(huán)薰衣草醛及其衍生物的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及用于制備作為生物活性物質或其合成中間體來說十分重要的單祗醒、 醇及其衍生物的方法。更具體地，本發(fā)明設及用于制備通用名稱為β-環(huán)薰衣草醒 (cyclolavandulal)的（2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己締）甲醒、通用名稱為β-環(huán)薰衣草醇的（2,4， 4-Ξ甲基-1-環(huán)己締）甲醇和來源于該醇化合物的（2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己締基）甲基醋化合 物的方法。
【背景技術】
[0002] (2,4,4-立甲基-1-環(huán)己締）甲醒(β-環(huán)薰衣草醒）已被從生長于印度并用作民間醫(yī) 藥的賞葛(藏茵香(Carumcarvi Linn.))W及從真菌中作為二級代謝物分離出（非專利文件 1)。
[000：3] (2,4,4-;甲基-1-環(huán)己締）甲醒（0-環(huán)薰衣草醒）也稱為胖5-9659八 (lavanducyanine)和WS-9659B的成分，所述成分已被從放線菌鏈霉菌屬中作為睪酬5α-還 原酶的抑制劑分離(非專利文件2)。
[0004] Vellutini等人已從生長于科西嘉的化ucedanum pani州latum Linn.的葉和根的 精油中分離總共八種化合物，包括(2,4,4-立甲基-1-環(huán)己締基）甲基醋(通用名:β-環(huán)熏衣 草基醋)和4,4,6-Ξ甲基-1-環(huán)己締基）甲基醋(通用名:β-異環(huán)熏衣草基醋），并且確定了它 們的結構(非專利文件3)。
[0005] Oda等人已報道，從3，3-二甲基環(huán)己酬作為起始材料來進行（2，4，4-Ξ甲基-1 -環(huán) 己締）甲醒(通用名:β-環(huán)薰衣草醒)和(2,4,4-立甲基-1-環(huán)己締）甲醇(通用名:β-環(huán)薰衣草 醇）的合成。在該合成中，使3,3-二甲基環(huán)己酬經(jīng)受甲氧基幾化W獲得酬醋；該酬醋被轉變 成締醇憐酸醋衍生物;然后，用二甲基銅酸鹽裡(dimethyllithium cuprate)向其中引入甲 基基團；所得產物用氨化裡侶還原W獲得(2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己締）甲醇;并且用化晚鐵氯 銘酸鹽(pyridinium chlorochromateJCC)氧化（2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己締）甲醇，W獲得 (2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己締）甲醒(非專利文件4)。
[0006] KinosMta等人已報道，通過使用3,3-二甲基戊二酸酢作為起始材料，W33%的總 產率，進行作為WS-9659A( lavandu巧anine)的合成中間體的（2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己締）甲 醇的合成。所述合成包括五個步驟:還原成內醋；用甲基裡轉變成甲基半縮醒；用艦轉變成 酬基艦化物；用憐乙酸Ξ甲醋進行燒化反應和縮合;和用二異下基侶還原成締丙醇(非專利 文件5)。
[0007] GaiKlhi等人已報道(2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己締）甲醒(非專利文件6)的合成。根據(jù)所 述摘要，將作為原材料的3,3-二甲基環(huán)己酬與甲酸乙醋反應W縮合而獲得3,3-二甲基-6-巧圣基亞甲基)環(huán)己酬，并隨后將3,3-二甲基-6-巧圣基亞甲基)環(huán)己酬與異下醇在酸性條件 下反應，W61 %的產率獲得對應的異下氧基亞甲基衍生物。異下氧基亞甲基衍生物進一步 用甲基艦化儀處理，并且用稀硫酸水解，W66 %的產率制備獲得目標化合物。
[000引已在控制粉階時將下酸（2，4，4-Ξ甲基-2-環(huán)己締基）甲醋（（2，4，4-Trimeth^-2- cyclohexenyl)meth}d butyrate)[另一名稱：正下酸（2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締基）甲醋、下 酸環(huán)薰衣草醋]分離用作一種重要寄生黃蜂的引誘劑。更具體地，Tabata等人已發(fā)現(xiàn)下酸 (2，4，4-Ξ甲基-2-環(huán)己締基）甲醋，其為引誘廣角跳小蜂(Anagyrussawadai)的物質，廣角 跳小蜂是與粉階一起寄生性生存的一種黃蜂，從用下酷氯處理熏衣草醇而合成下酸熏衣草 醋時生成的副產物中，已分離出活性物質，并且已鑒定其結構(非專利文件7)。作為起始材 料的熏衣草醇用下酷氯來處理，W1.2%的產率獲得下酸（2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締基）甲 醋。下酸（2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己締基）甲醋（（2,4,4-T;rimethyl-1-(3yclohexenyl)methyl butyrate)作為下酸(2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締基）甲醋在雙鍵位置的區(qū)域異構體，在關于雙 鍵相距極性基團的位置方面，類似于已知為藤臀紋粉階的性信息素下酸2-異亞丙基-5-甲 基-4-己締-1-基醋(fuj化οη^ butyrate,非專利文件8)，并且由于對寄生黃蜂的吸引活性 而已受到關注。
[0009] 現(xiàn)有技術文件
[0010] 非專利文件
[0011] 非專利文件 1 :Jou;rnal of Pharma巧 Research,4,2126-2128(2011)
[0012] 非專利文件2:化urnal of Antibiotics,42,1230-12:34(1989)
[0013] 非專利文件 3Jh5rtochemist 巧，66,1956-1962(2005)
[0014] 非專利文件4:Reel. Trav. Chim.Pays-Bas，115，438-440( 1996)
[0015] 非專利文件 5: Synlett ,186-188( 1995)
[0016] 非專利文件6:Science and Culture,24,292( 1958)
[0017] 非專利文件7:Appl.Entomol.Zool. ,46,117-123(2011)
[001 引 非專利文件8:Appl.Entomol.Zool. ,43,369-375(2008)

【發(fā)明內容】

[0019] 發(fā)明要解決的問題
[0020] 然而，運些合成實例設及獲得低產率的長期方法，或設及難W在工業(yè)規(guī)模上執(zhí)行 的中間體純化，例如用色譜法來純化。因此，認為極難按所需量供應產物。
[0021] 考慮到上述情況，本發(fā)明的目的為提供一種簡單、高效和選擇性的制備方法，W便 供應生物學、藥物學或農學活性研究、實踐應用和其他目的所需要的足夠量的產物。
[00剖用于解決問題的方案
[0023] 由于為實現(xiàn)所述目的而進行深入研究，本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，從作為起始材料 的2,4,4-S甲基-2-環(huán)已締酬來制備（2,4,4-S甲基-1-環(huán)己締）甲醒和（2,4,4-S甲基-1-環(huán)己締）甲醇和通過醋化該（2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己締）甲醇而進一步制備（2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己締基）甲基醋化合物可在工業(yè)規(guī)模上W高產率和高選擇性來實施，并且已完成本發(fā) 明。
[0024] 在本發(fā)明的一方面，提供一種制備(2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己締）甲醒的方法，所述方 法包含W下步驟:使由式（1)表示的2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)已締酬的幾基基團反應，W獲得W 下通式(2)表示的2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締亞基甲基酸化合物;和水解該2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締亞基甲基酸，W獲得由下式(3)表示的（2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己締）甲醒。
[0025]
[00%]其中Ri表示具有1至8個碳原子的一價控基。
[0027]在本發(fā)明的另一方面，提供一種制備(2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己締）甲醇的方法，所述 方法包含：由上述獲得(2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己締）甲醒的方法構成的步驟;和還原所述(2， 4,4-S甲基-1-環(huán)己締）甲醒W獲得由式(4)表示的（2,4,4-S甲基-1-環(huán)己締）甲醇的步驟：
[002引
[0029] 在本發(fā)明的另一方面，提供一種制備(2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己締基）甲基醋化合物 的方法，所述方法包含：由上述獲得(2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己締）甲醇的方法構成的步驟;和 醋化所述(2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己締）甲醇W獲得由通式(5)表示的（2,4,4-Ξ甲基-1-環(huán)己 締基）甲基醋化合物的步驟：
[0030]
[0031] 其中R表示氨原子或具有1至10個碳原子的一價控基。
[00創(chuàng)發(fā)明效果
[0033] 根據(jù)本發(fā)明，可簡單、高效和選擇性地合成單祗醇及其衍生物，所述單祗醇及其衍 生物作為生物活性物質或其合成中間體是很重要的，所述單祗醇及其衍生物即（2,4,4-Ξ 甲基-1-環(huán)己締）甲醒(3)、（2,4,4-^甲基-1-環(huán)己締）甲醇(4)和(2,4,4-^甲基-1-環(huán)己締 基）甲基醋化合物(5)。
【具體實施方式】
[0034] 現(xiàn)將詳細描述本發(fā)明的實施方案，但本發(fā)明并非限于所述實施方案。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明，起始材料2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)已締酬（1)可容易地通過締胺方法(例 如）從醒衍生物締胺和乙締乙基酬（ethyl vinyl ketone)合成(G. Stork等人，Journal of Organic 化emistir, 85,207-221;和Υ. Qian等人，Organic Syntheses , Col 1. Vol. 6,496-498)。起始材料的后續(xù)單碳(Cl)同素化和官能團轉變可制備相應的目標化合物。
[0036] 第一步驟為將2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)已締酬（1)的幾基基團轉換成烷氧基亞甲基基 團W獲得2，4，4-Ξ甲基-2-環(huán)己締亞基甲基酸化合物(2)的步驟。
[0037]
[0038] Ri