一種4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）-5-硫代-[1,2,4]三唑烷-3-酮的制備方法及其中間體（4-環(huán)丙 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及合成抗痛風(fēng)藥Lesinurad所用到的中間體4- (4-環(huán)丙基 萘-1-基)-5-硫代-[1，2, 4]三唑烷-3-酮及其制備方法，中間體（4-環(huán)丙基萘-1-基)- 氨基甲酸乙酯及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)是以單鈉尿酸鹽（MSU)沉淀所致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，與嘌呤代謝紊亂和尿 酸排泄減少所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。是一種促進(jìn)尿酸排泄口服藥，可抑制腎臟近端小 管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子URATl ;Lesinurad (RDEA594)也是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，被批準(zhǔn)用于痛 風(fēng)的高尿酸治療，Lesinurad和Febuxostat聯(lián)合治療的耐受性良好，并可明顯降低尿酸。
[0003] 外國專利 W02009070740A2、US2010056464A1、W02011085009A2 及相關(guān)專利報道 了 Lesinurad的合成路線，但這些方法大多使用了硫光氣，不易大規(guī)模生產(chǎn)。中國專利 CN102040546A從4-環(huán)丙基-1-萘醛出發(fā)經(jīng)過三步合成Lesinurad中間體異氰酸酯，此法合 成路線較長，總收率偏低。中國專利以4-環(huán)丙基-1-萘胺為起始原料合成Lesinurad，此 "萘胺法"操作極為不方便，對環(huán)境沖擊力大，勞動保護(hù)成本較高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 相應(yīng)的，本發(fā)明提供了一種合成Lesinurad的新中間體4- (4-環(huán)丙基 萘-1-基)-5-硫代-[1，2, 4]三唑烷-3-酮和（4-環(huán)丙基萘-1-基)-氨基甲酸乙酯及其 制備方法。該中間體及其制備過程對環(huán)境的沖擊力小，適合規(guī)?；a(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明涉及制備Lesinurad的新中間體4- (4-環(huán)丙基萘-1-基）-5-硫代- [1，2, 4]三唑烷-3-酮及其制備方法； 本發(fā)明涉及制備Lesinurad的新中間體（4-環(huán)丙基萘-1-基）-氨基甲酸乙酯及其制 備方法。
[0006] 在1實施案例中，本發(fā)明提供了 一種式3化合物的制備方法；包括： (a)在加熱條件下，銅催化劑，配體及第一種堿共存環(huán)境中，式1化合物與式2化合物結(jié) 合生成式3化合物；
其中： 銅催化劑選自 Cu (OAc)2、CuOAc、異丁酸銅、CuCl、CuBr、CuI、CuC104、Cu(N0 3)2、CuFAP 和CuSO4中的一種或幾種； 配體選自Pyridine、TEA、TMEDA、8 -羥基喹啉、鄰菲羅啉及三乙烯二胺中的一種或幾 種； 第一種堿選自K2C03、K3PO^ Cs 2C03中的一種或幾種。
[0007] 在2、3、4實施案例中，本發(fā)明提供了一種式7化合物的制備方法；包括： (b) 式3化合物在第一種有機(jī)堿及溶劑環(huán)境中與二硫化碳接觸，生成式4化合物；
(c) 式4化合物在一定反應(yīng)溫度下及第二種有機(jī)堿環(huán)境中與肼鹽接觸，反應(yīng)生成式5化 合物； 其中： 反應(yīng)（b)中：第一種有機(jī)堿選自TEA、三乙烯二胺及二異丙基乙胺中的一種或幾種； 溶劑選自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、DMF及DMSO中的一種或幾種；反應(yīng)溫度選自 0_50°C中一種或幾種； 反應(yīng)（c)中：第二種有機(jī)堿選自TEA、三乙烯二胺及二異丙基乙胺中的一種或幾種；肼 鹽選自硫酸肼、二鹽酸肼及水合肼中一種或幾種；反應(yīng)溫度選自0-100 °C中的一種或幾 種。
[0008] 實施例1 :(4-環(huán)丙基萘-1-基）-氨基甲酸乙酯的制備 稱?。?7. 5 g;197 mmol)氨基甲酸乙酯，（58. 6 g;236 mmol)4_環(huán)丙基-1-溴萘，（6. 2 g ;10%mmol)CuI2，（81. 6 g ;3 eq) K2CO3，（5. 7 g ;20%mmol)8-羥基喹啉加入 500 mL 三口 瓶中，加入140 mL甲苯，氮氣保護(hù)，升溫至回流，LC跟蹤反應(yīng)，約18 h原料低于3%，將反應(yīng) 液冷卻至30 °C左右，將不溶物濾除，濾液轉(zhuǎn)移至1000 mL三口瓶中，反應(yīng)液降至10 °C下， 滴入400 mL純化水，10下攪拌1.5 h，抽濾，用200 mL純化水洗兩次，80 °C真空干燥，得類 白色固體32. 7 g，收率65%。
[0009] 實施例2 :4- (4-環(huán)丙基萘-1-基）-5-硫代-[1，2, 4]三唑烷-3-酮的制備 稱?。?. 2 g;20 mmol) (4-環(huán)丙基萘-1-基)-氨基甲酸乙酯，（7. 6 g;100 mmol)CS2， (6. I g;3eq) TEA加入100 mL單口瓶中，加入50 mL甲苯，35-40 °C下攪拌反應(yīng)，LC跟蹤， 約24 h原料完全轉(zhuǎn)化，抽濾，用25 mL甲苯洗兩次，35 °C下真空干燥2h，取出固體，全部 投入100 mL單口瓶中，加入（2.1 g;20 mmol)二鹽酸肼，（10.3g;5eq)二乙烯三胺，用50 mL甲苯將二鹽酸肼完全洗入，升溫至80 °C，攪拌4 h，將反應(yīng)液降溫至10 °C下，滴入30 mL IN鹽酸，攪拌5h，抽濾，用50 mL純化水洗3次，80 °C真空干燥，得類白色固體4.5 g，收率 85%〇
[0010] 實施例3 :4- (4-環(huán)丙基萘-1-基）-5-硫代-[1，2, 4]三唑烷-3-酮的制備 稱?。?.2 g;20 mmol) (4-環(huán)丙基萘-1-基）-氨基甲酸乙酯，（3.8g;50 mmol)CS2， (6. I g;3eq) TEA加入100 mL單口瓶中，加入50 mL甲苯，35-40 °C下攪拌反應(yīng)，LC跟蹤， 約24 h原料完全轉(zhuǎn)化，抽濾，用25 mL甲苯洗兩次，35 °C下真空干燥2h，取出固體，全部 投入100 mL單口瓶中，加入（2.1 g;20 mmol)二鹽酸肼，（10.3g;5eq)二乙烯三胺，用50 mL甲苯將二鹽酸肼完全洗入，升溫至80 °C，攪拌4 h，將反應(yīng)液降溫至10 °C下，滴入30 mL IN鹽酸，攪拌5h，抽濾，用50 mL純化水洗3次，80 °C真空干燥，得類白色固體2.2 g，收率 40% 〇
[0011] 實施例4 :4- (4-環(huán)丙基萘-1-基）-5-硫代-[1，2, 4]三唑烷-3-酮的制備 稱?。?. 2 g;20 mmol) (4-環(huán)丙基萘-1-基)-氨基甲酸乙酯，（7. 6 g;100 mmol)CS2， (6. I g;3eq)TEA加入100 mL單口瓶中，加入50 mL甲苯，35-40 °C下攪拌反應(yīng)，LC跟蹤，約 24 h原料完全轉(zhuǎn)化，抽濾，用25 mL甲苯洗兩次，35 °C下真空干燥2h，取出固體，全部投入 100 mL單口瓶中，加入（2. I g ;20 mmol)二鹽酸肼，（4. Ig ;2eq)二乙烯三胺，用50 mL甲苯 將二鹽酸肼完全洗入，升溫至80 °C，攪拌4 h，將反應(yīng)液降溫至10 °C下，滴入30 mL IN鹽 酸，攪拌5h，抽濾，用50 mL純化水洗3次，80 °C真空干燥，得類白色固體0.9 g，收率15%。
【主權(quán)項】
1. 一種Lesinurad中間體，其特征在于：所述Lesinurad中間體為通式I表示的化合 物， 式I中：R代表H，COR1或Ci3烷烴，其中R1代表Ci3燒烴；或者R代表CH2R2,其中R2代表酯基，CN，CH20H; R3代表環(huán)丙基，鹵素。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的Lesinurad中間體，其特征在于：式I中R3環(huán)丙基，R為H， 結(jié)構(gòu)式如式5所示：3. 一種Lesinurad中間體，其特征在于：所述Lesinurad中間體為通式II表示的化合 物， 式II中：R3代表環(huán)丙基，鹵素； R4代表H或Ci3燒烴。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的Lesinurad中間體，其特征在于：式II中R3環(huán)丙基，R4為 CH2CH3，結(jié)構(gòu)式如式3所示： ,3::5. -種式3化合物的制備方法；包括： (a) 在加熱條件下，銅催化劑，配體及第一種堿共存環(huán)境中，式1化合物與式2化合物結(jié) 合生成式3化合物； %：其中： 銅催化劑選自Cu(0Ac)2、CuOAc、異丁酸銅、CuCl、CuBr、CuI、CuC104、Cu(N03)2、CuFAP和CuS04中的一種或幾種； 配體選自Pyridine、TEA、TMEDA、8 -羥基喹啉、鄰菲羅啉及三乙烯二胺中的一種或幾 種； 第一種堿選自K2C03、1^04及Cs2C03中的一種或幾種。6. -種式5化合物的制備方法；包括： (b) 式3化合物在第一種有機(jī)堿及溶劑環(huán)境中與二硫化碳接觸，生成式4化合物； (c) 式4化合物在一定反應(yīng)溫度下及第二種有機(jī)堿環(huán)境中與肼鹽接觸，反應(yīng)生成式5化 合物； 其中：反應(yīng)（b)中：第一種有機(jī)堿選自TEA、三乙烯二胺及二異丙基乙胺中的一種或幾種； 溶劑選自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、DMF及DMSO中的一種或幾種；反應(yīng)溫度選自 0_50°C中一種或幾種； 反應(yīng)（c)中：第二種有機(jī)堿選自TEA、三乙烯二胺及二異丙基乙胺中的一種或幾種；肼
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種4-（4-環(huán)丙基萘-1-基）-5-硫代-[1,2,4]三唑烷-3-酮的制備方法及其中間體（4-環(huán)丙基萘-1-基）-氨基甲酸乙酯，該中間體用于合成抗痛風(fēng)藥Lesinurad，具有經(jīng)濟(jì)性、環(huán)保性、高效性及產(chǎn)率高等優(yōu)點。
【IPC分類】C07C269/06, C07D249/12, C07C271/30
【公開號】CN105017169
【申請?zhí)枴緾N201510384867
【發(fā)明人】易加明, 陶春蕾, 邵鳳, 楊欣怡, 束超, 徐懷友
【申請人】安徽萬邦醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2015年6月30日