雙乙氧基苯并喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑、制備方法及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及腫瘤的藥物領(lǐng)域。具體地講，本發(fā)明涉及對(duì)上述疾病具有治療作用的 一類含新型雙乙氧基苯并喹唑啉結(jié)構(gòu)的酪氨酸激酶抑制劑、其制備方法，以及在制藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命和生活質(zhì)量的主要疾病之一，據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全世界每年 死于腫瘤的患者約690萬(wàn)。由于生存環(huán)境和生活習(xí)性的改變，在不良環(huán)境和一些不利因素 的作用下，腫瘤的發(fā)病率和死亡率近年呈快速上升趨勢(shì)。
[0003] 蛋白質(zhì)激酶組成人類酶的最大家族之一，并且通過(guò)添加磷酸基團(tuán)到蛋白質(zhì)上來(lái)調(diào) 節(jié)許多不同的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。特別地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基的酚部分。酪 氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長(zhǎng)、迀移和分化的成員。異常的激酶活性已經(jīng)涉及許多人類 疾病，包括癌癥、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白質(zhì)激酶屬于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié) 劑，它們提供用小分子激酶抑制劑來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的目標(biāo)，并且因此成為了良好的藥物設(shè) 計(jì)靶標(biāo)。除了激酶介導(dǎo)的疾病過(guò)程的治療，激酶活性的選擇性和有效抑制劑還可用于研究 細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程和鑒定其它具有治療意義的細(xì)胞靶標(biāo)。
[0004] 以往對(duì)腫瘤的治療是通過(guò)發(fā)現(xiàn)腫瘤并破壞來(lái)實(shí)現(xiàn)的，現(xiàn)在隨著對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途 徑研究的不斷深入，人們對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越來(lái)越深入， 針對(duì)腫瘤的特異性分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗腫瘤藥物越來(lái)越受到關(guān)注，成為研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域， 而靶向抗腫瘤藥物作為一種新的治療方法也已經(jīng)應(yīng)用于臨床，并在短短幾年內(nèi)得到了顯著 的進(jìn)展?，F(xiàn)在已知，蛋白酪氨酸激酶（Protein tyrosinekinases，PTK)信號(hào)通路與腫瘤細(xì) 胞的增殖、分化、迀移和凋亡有密切關(guān)系，利用PTK抑制劑干擾或阻斷酪氨酸激酶通路可以 用于腫瘤治療。PTK是在正常和異常增殖過(guò)程中起重要作用的癌蛋白和原癌蛋白家族中的 成員，是一種能選擇性地使不同底物的酪氨酸殘基磷酸化的一種酶，它們催化ATP的γ -磷 酸基轉(zhuǎn)移到許多重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上，使酚羥基磷酸化。蛋白酪氨酸激酶分為受體 酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase, RTK)，非受體酪氨酸激酶以及IR和Janus激酶 等（Robinson D. R.，et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557)，其中多數(shù)為受體型酪氨酸激酶 (RTK) JTK是一類具有內(nèi)源性蛋白酪氨酸激酶，參與多種細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)控，在啟動(dòng)細(xì)胞復(fù)制 的促有絲分裂信號(hào)的傳導(dǎo)中具有極其重要的地位，調(diào)控著細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化。所有的RTK 都屬于I型膜蛋白，其分子具有相似的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)：一個(gè)大的糖基化的胞外配體結(jié)合區(qū)，一個(gè) 疏水的單次跨膜區(qū)，以及一個(gè)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域及調(diào)控序列。配體的結(jié)合（如 表皮生長(zhǎng)因子（EGF)與EGFR的結(jié)合）導(dǎo)致受體細(xì)胞內(nèi)部分編碼的受體激酶活性激活，使靶 蛋白中的關(guān)鍵酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致增生信號(hào)跨越細(xì)胞質(zhì)膜轉(zhuǎn)導(dǎo)。
[0005] 近年來(lái)，人們致力于抑制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以開(kāi)發(fā)新型靶點(diǎn)抗腫瘤藥物。信號(hào)轉(zhuǎn) 導(dǎo)抑制劑下調(diào)腫瘤的生存和增殖信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而不是通過(guò)細(xì)胞毒作用，因此選擇性 較高、毒副作用較小。目前已有十幾種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑應(yīng)用于臨床治療腫瘤，主要為酪氨酸 激酶抑制劑類抗腫瘤藥物，其中4-(取代苯胺基）喹唑啉結(jié)構(gòu)類型的化合物開(kāi)發(fā)的比較成 熟，如針對(duì)EGFR酪氨酸激酶祀點(diǎn)的小分子抑制劑吉非替尼（Iressa)、埃羅替尼（Tarceva) 和拉帕替尼（Lapatinib)等。
[0006] 吉非替尼（Gefitinib)，商品名Iressa(易瑞沙），AstraZeneca開(kāi)發(fā)的EGFR酪 氨酸激酶抑制劑，是最早進(jìn)入臨床研究的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，于2002 年在日本上市，次年在美國(guó)上市，用于治療既往接受過(guò)化療的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)。埃羅替尼（Erlotinib)，商品名Tarceva (特羅凱），OSI公司開(kāi)發(fā)的EGFR酪氨酸 激酶抑制劑，受讓于Genentech和羅氏公司。2004年在美國(guó)上市，用于治療NSCLC和胰腺 癌。屬于第一代治療NSCLC的苯胺喹唑啉類小分子抑制劑，也是目前唯一被證實(shí)的對(duì)晚期 非小細(xì)胞肺癌具有生存優(yōu)勢(shì)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)各類非小細(xì)胞肺癌患者均有效， 且耐受性好，無(wú)骨髓抑制和神經(jīng)毒性，能顯著延長(zhǎng)生存期，改善患者生活質(zhì)量。
[0007] 小分子酪氨酸激酶抑制劑作為新的靶向抗腫瘤藥物，為腫瘤的治療和預(yù)防打開(kāi)了 一扇新窗口，而且其副作用輕微，有良好的耐受性。雖然目前已有10多個(gè)小分子酪氨酸激 酶抑制劑為臨床腫瘤治療作出了很大貢獻(xiàn)，但仍然需要發(fā)現(xiàn)一些較之現(xiàn)有的酪氨酸激酶抑 制劑具有更好的體內(nèi)活性和/或改良的藥理學(xué)特性的另外的化合物。因此開(kāi)發(fā)新的改進(jìn)的 或更高效的酪氨酸激酶抑制劑，更深入地了解該類藥物與已知靶蛋白之間的關(guān)系以及其發(fā) 揮抗腫瘤作用的機(jī)理對(duì)腫瘤臨床治療具有重要的意義。
[0008] 本發(fā)明公開(kāi)了一類新型雙乙氧基苯并喹唑啉結(jié)構(gòu)的酪氨酸激酶抑制劑，這些化合 物可用于制備腫瘤的治療藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有通式I的酪氨酸激酶抑制劑。
[0010] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0011] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分及其在治療腫瘤 方面的應(yīng)用。
[0012] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0013] 本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0014]
[0015] 其中，R1選自H，C「(：6的烷基，C 3-Cs的環(huán)烷基；
[0016] R2選自鹵素取代基。
[0017] 優(yōu)選以下通式I化合物，
[0018] 其中，&選自選自C1-C3的烷基，C3-C 6的環(huán)烷基；
[0019] R2選自F、Cl取代基。
[0020] 更加優(yōu)選的具有通式I的化合物如下，
[0024] 化合物II與甲酰胺在加熱的條件下反應(yīng)，得到化合物III ;化合物III使用三氯 氧磷處理，得到化合物IV ;化合物IV在堿存在下與化合物V反應(yīng)，得到化合物VI ;化合物 VI在CuCl2催化下與丙烯酸異丙酯加成，得到VII ;化合物VII與VIII在高溫下反應(yīng)，得到 化合物I ;Ri、R2的定義如前所述。
[0025] 本發(fā)明所述通式I化合物具有酪氨酸激酶抑制作用，可作為有效成分用于制備腫 瘤的治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過(guò)體外抑制EGFR和HER2激酶和抑制 細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。
[0026] 本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約 在lmg-500mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由 醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來(lái)決定。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。需要說(shuō)明的是，下述實(shí)施例僅是用于 說(shuō)明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng) 在本申請(qǐng)權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0028] 實(shí)施例1化合物I-I的合成
[0030] 步驟1.化合物III-I的合成
[0031] 化合物11-1(2. 39g，IOmmol)溶于20mL甲酰胺中，在氮?dú)鈿夥罩谢亓鬟^(guò)夜，TLC顯 示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物小心傾倒入200mL冰水中，攪拌，用50mLX 3CH2C12萃取，合并萃 取相，用鹽水（IOOmLX 3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸 干，得到化合物 111-1，白色固體。ESI-MS，m/z = 235([M+H]+)。
[0032] 步驟2.化合物IV-I的合成
[0033] 化合物III-I (I. 64g，7mmol)溶于20mL重蒸的POCl3*，而后升溫回流5小時(shí)，TLC 顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物小心傾倒入200mL冰水中，攪拌，用50mLX 3CH2C12萃取，合并萃 取相，依次用飽和NaHCO3溶液和用鹽水（IOOmLX3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥 劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，得到化合物IV-1，白色固體。ESI-MS，m/z = 253([M+H]+)。
[0034] 步驟3.化合物VI-I的合成
[0035] 化合物 IV-I (1.0 lg, 4mmol)、化合物 V-I (0. 44g, 4mmol)和二異丙基乙基胺 (DIPEA，I. 29g，lOmmol)溶于15mL甲苯中，在氮?dú)鈿夥障律郎鼗亓鳎钡椒磻?yīng)完成（約5小 時(shí)）。反應(yīng)混合物小心傾倒入200mL冰水中，攪拌，用50mLX 3CH2C12萃取，合并萃取相，依 次用1 %稀鹽酸和鹽水（IOOmLX3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)儀上蒸干，得到化合物VI-1，白色固體。ESI-MS，m/z = 328(