5-氟-2,4-二取代氨基嘧啶衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成藥物技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物 及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 激酶是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的主要組件，激酶活性異常通常也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞信號(hào)異 常，從而導(dǎo)致包括癌癥、自身免疫性疾病、糖尿病、炎癥等在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生。鑒于此， 激酶作為一類(lèi)最重要的疾病治療靶點(diǎn)，已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。
[0003] 作為激酶家族的重要一員，脾釀氨酸激酶（spleen tyrosine kinase, Syk)是一種 非受體型蛋白酪氨酸激酶，Syk蛋白由N端的2個(gè)串聯(lián)Src同源結(jié)構(gòu)域2 (SH2)和C端1個(gè) 激酶結(jié)構(gòu)域組成。Syk表達(dá)于所有造血系統(tǒng)細(xì)胞，其中B細(xì)胞高水平表達(dá)，T細(xì)胞、血小板和 骨髓細(xì)胞表達(dá)水平較低。Syk功能最早在B細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中被觀察到，Syk對(duì)祖B 細(xì)胞發(fā)育為前B細(xì)胞非常重要，可促使未成熟B細(xì)胞進(jìn)入脾白髓，Syk缺陷可導(dǎo)致成熟B細(xì) 胞的完全缺失。研究表明，Syk活性異常與腫瘤、自身免疫型疾病、炎癥等密切相關(guān)，已被列 為這些疾病的重要治療靶標(biāo)。
[0004] 另一種激酶家族成員，粘附斑激酶（focal adhesion kinase, FAK)也是一種非受 體蛋白酪氨酸激酶。FAK參與了多條細(xì)胞信號(hào)通路，它是胞內(nèi)外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的中樞。它可以整 合來(lái)自胞外的營(yíng)養(yǎng)、壓力、細(xì)胞粘著等方面的信號(hào)，調(diào)節(jié)下游分子的活性，控制細(xì)胞的代謝、 增殖，甚至是細(xì)胞的命運(yùn)。研究表明FAK可以調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、錨定、遷移、惡變和凋亡等過(guò) 程。FAK在卵巢癌、甲狀腺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種腫瘤中的蛋白水平均處于高表達(dá)或過(guò) 度活化狀態(tài)，其高表達(dá)在細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)黏附侵襲中起重要作用，同時(shí)與腫 瘤細(xì)胞生存、周期調(diào)控、增殖、凋亡、遷移及腫瘤轉(zhuǎn)移等有密切關(guān)系。FAK也被列為重要的腫 瘤治療靶標(biāo)。
[0005] 傳統(tǒng)針對(duì)激酶的藥物研發(fā)主要關(guān)注針對(duì)單個(gè)激酶的高選擇性的激酶抑制劑。但對(duì) 于腫瘤、自身免疫性疾病等這類(lèi)復(fù)雜疾病，同時(shí)靶向多個(gè)激酶（例如SYK和FAK)的多靶點(diǎn) 藥物可能在療效、避免復(fù)發(fā)等方面具有更大的優(yōu)勢(shì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的第一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是提供了一種5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍 生物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0007]
[0008] 其中，Rl為取代或未取代的C4~C8的環(huán)烷基、Cl~C8的 烷基、取代或未取代的C6~C14芳基、取代或未取代的芳烷基、
所述取代的C4~C8環(huán)烷基的取代基 為-H、鹵素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的C6~C14芳基的 取代基為-H、鹵素、-NH2、-N02、C1~C4的氨?；?、鹵素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷 基或Cl~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基為-H、鹵素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基、 Cl~C4的烷氧基、鹵素取代的Cl~C4的烷基或Cl~C4的氨酰基；R3為-H、鹵素、-NH2、 Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基或鹵素取代的Cl~C4的烷基；
[0009] R2為取代或未取代的C6~C14芳基或取代或未取代的5~14元雜芳基；所述取 代的C6~C14芳基或5~14元雜芳基的取代基為-H、鹵素、Cl~C4的烷基、Cl~C4的 烷氧基、取代或未取代的氨?；蛉〈蛭慈〈?~10元雜環(huán)烷基；所述取代的氨?；?的取代基為Cl~C4的烷基取代的5~10元雜環(huán)烷基，所述的雜原子為N、S或0,雜原子 個(gè)數(shù)為1~3個(gè)；所述取代的5~10元雜環(huán)烷基的取代基為-H、鹵素、-NH2、Cl~C4的烷 基、Cl~C4的烷氧基、Cl~C4的烷基取代的羰基或鹵素取代的Cl~C4的烷基，所述的雜 原子為N、S或0,雜原子個(gè)數(shù)為1~3個(gè)。
[0010] 優(yōu)選的，
[0011] Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的環(huán)己基的取代基為-H、 Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨?；?、鹵素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基為-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；R3為-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基；
[0012] R2為取代或未取代的苯基或取代或未取代的6元雜芳基；所述取代的苯基或6元 雜芳基的取代基為-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基、取代或未取代的氨 ?；蛉〈蛭慈〈?元雜環(huán)烷基；所述取代的氨?；娜〈鶠?br>所述取 代的6元雜環(huán)烷基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、-NH2、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基、
或鹵素取代的Cl~C4的烷基,所述的雜原子為N、S或0,雜原子個(gè)數(shù)為1~3個(gè)。
[0013] 進(jìn)一步優(yōu)選的，
[0014] Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的環(huán)己基的取代基為-H或 Cl~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、Cl~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或-0CF3 ;R3 為-Η、-F、-Cl、-Br 或甲基；
[0015] R2為取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基；所述取代的苯基或吡啶基 的取代基為-H、_F、-Cl、-Br、甲基、甲氧基、
或取代或未取代的6元雜環(huán)烷基； 所述取代的6元雜環(huán)烷基的取代基為Cl~C4的烷基或·所述的雜原子為N、S或0， 雜原子個(gè)數(shù)為1~3個(gè)。
[0016] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，
[0017] Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的環(huán)己基的取代基為-H、甲 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基為-H、-F、-Cl或-Br ;R3為-H、-F、-Cl、-Br或甲基；
[0018] R2為取代或未取代的苯基或取代或未取代的吡啶基；所述取代的苯基或吡啶基 的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、甲基、甲氧基、

[0019] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，
[0020] Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的環(huán)己基的取代基為-H或 甲基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的卞基的取
[0025] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，上述5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物中，當(dāng)R2為

[0027] Rl為取代或未取代的C4~C8的環(huán)烷基、Cl~C8的烷基、取代或未取代的C6~ C14芳基、取代或未取代的芳烷基、 所述取代的C4~C8環(huán)烷基的取代基為-H、鹵素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或Cl~C4的 烷氧基；所述取代的C6~C14芳基的取代基為-H、鹵素、-NH2、-N02、Cl~C4的氨?；?、鹵 素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基 為-H、鹵素、-NH2、-N02、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基、鹵素取代的Cl~C4的烷基或 Cl~C4的氨?；?；R3為-H、鹵素、-NH2、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基或鹵素取代的 Cl~C4的烷基。
[0028] 優(yōu)選的，
[0029] Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
>所述取代的環(huán)己基的取代基為-H、 Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨?；Ⅺu素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基為-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；R3為-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基。
[0030] 進(jìn)一步優(yōu)選的，
[0031] Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的環(huán)己基的取代基為-H或 Cl~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、Cl~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或-0CF3 ;R3 為-Η、-F、-Cl、-Br 或甲基。
[0032] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，
[0033] Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的環(huán)己基的取代基為-H、甲 ， · . V y 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基為-H、-F、-Cl或-Br ;R3為-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
[0034] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取 代的卞基
所述取代的環(huán)己基的取 代基為-H或甲基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代 的卞基的取代基為-H、-F、-Cl或-Br ;R3為-H或甲基。
[0035] 最優(yōu)選的，
[0036] Rl 為
[0037] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，上述5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物中，當(dāng)R2為
時(shí)，結(jié)構(gòu)如式III所示：
[0038]
[0039] Rl為取代或未取代的C4~C8的環(huán)烷基、Cl~C8的烷基、取代或未取代的C6~ C14芳基、取代或未取代的芳烷3
所述取代的C4~C8環(huán)烷基的取代基為-H、鹵素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或Cl~C4的 烷氧基；所述取代的C6~C14芳基的取代基為-H、鹵素、-NH2、-N02、Cl~C4的氨酰基、鹵 素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基 為-H、鹵素、-NH2、-N02、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基、鹵素取代的Cl~C4的烷基或 Cl~C4的氨?；籖3為-H、鹵素、-NH2、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基或鹵素取代的 Cl~C4的烷基。
[0040] 優(yōu)選的，
[0041] Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的環(huán)己基的取代基為-H、 Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨酰基、鹵素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基為-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；R3為-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基。
[0042] 進(jìn)一步優(yōu)選的，
[0043] Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的環(huán)己基的取代基為-H或 Cl~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、Cl~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或-0CF3 ;R3 為-Η、-F、-Cl、-Br 或甲基。
[0044] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，
[0045] Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的環(huán)己基的取代基為-H、甲 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基為-H、-F、-Cl或-Br ;R3為-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
[0046] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取 代的卞基、
所述取代的環(huán)己基的取 代基為-H或甲基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代 的卞基的取代基為-H、-F、-Cl或-Br ;R3為-H或甲基。
[0047] 最優(yōu)選的，
[0048] Rl 為
[0049] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，上述5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物之功中，當(dāng)R2為
吋，結(jié)構(gòu)如式IV所示：
[0050]
[0051] Rl為取代或未取代的C4~C8的環(huán)烷基、Cl~C8的烷基、取代或未取代的C6~ C14芳基、取代或未取代的芳烷基
所述取代的C4~C8環(huán)烷基的取代基為-H、鹵素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或Cl~C4的 烷氧基；所述取代的C6~C14芳基的取代基為-H、鹵素、-NH2、-N02、Cl~C4的氨?；?、鹵 素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基 為-H、鹵素、-NH2、-N02、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基、鹵素取代的Cl~C4的烷基或 Cl~C4的氨?；?；R3為-H、鹵素、-NH2、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基或鹵素取代的 Cl~C4的烷基。
[0052] 優(yōu)選的，
[0053] Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的環(huán)己基的取代基為-H、 Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨?；?、鹵素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基為-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；R3為-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基。
[0054] 進(jìn)一步優(yōu)選的，
[0055] Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的環(huán)己基的取代基為-H或 5 Cl~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、Cl~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或-0CF3 ;R3 為-Η、-F、-Cl、-Br 或甲基。
[0056] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，
[0057] Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的環(huán)己基的取代基為-H、甲 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基為-H、-F、-Cl或-Br ;R3為-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
[0058] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取 代的卞基、
所述取代的環(huán)己基的取 代基為-H或甲基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代 的卞基的取代基為-H、-F、-Cl或-Br ;R3為-H或甲基。
[0060] 作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，上述5-氟-2, 4-二取代氨基嘧啶衍生物中，當(dāng)R2為
[0062] Rl為取代或未取代的C4~C8的環(huán)烷基、Cl~C8的烷基、取代或未取代的C6~ C14芳基、取代或未取代的芳烷基、
所述取代的C4~C8環(huán)烷基的取代基為-H、鹵素、-NH2、-N02、C1~C4的烷基或Cl~C4的 烷氧基；所述取代的C6~C14芳基的取代基為-H、鹵素、-NH2、-N02、Cl~C4的氨?；?、鹵 素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代芳烷基的取代基 為-H、鹵素、-NH2、-N02、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基、鹵素取代的Cl~C4的烷基或 Cl~C4的氨?；?；R3為-H、鹵素、-NH2、Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷氧基或鹵素取代的 Cl~C4的烷基。
[0063] 優(yōu)選的，
[0064] Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的環(huán)己基的取代基為-H、 Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4 的氨?；Ⅺu素取代的Cl~C4的烷基、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；所述取代的卞 基的取代基為-H、_F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或Cl~C4的烷氧基；R3為-H、-F、-Cl、-Br 或Cl~C4的烷基。
[0065] 進(jìn)一步優(yōu)選的，
[0066] Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的環(huán)己基的取代基為-H或 Cl~C4的烷基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2、-CF3、Cl~C4的 烷基或-0CF3 ;所述取代的卞基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、Cl~C4的烷基或-0CF3 ;R3 為-Η、-F、-Cl、-Br 或甲基。
[0067] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，
[0068] Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的卞基、
所述取代的環(huán)己基的取代基為-H、甲 基、乙基或丙基；所述取代的苯基的取代基為-H、-F、-Cl、-Br、-C0NH2或-CF3 ;所述取代的 卞基的取代基為-H、-F、-Cl或-Br ;R3為-H、-F、-Cl、-Br或甲基。
[0069] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，Rl為取代或未取代的環(huán)己基、取代或未