一種3-氯（溴）-6-硝基異喹啉的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，具體涉及3-氯（溴）-6-硝基異喹啉的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 異喹啉及其衍生物是一類(lèi)重要的生物堿，具有重要的生物活性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、 農(nóng)藥等領(lǐng)域，因此異喹啉衍生物的合成受到了廣泛關(guān)注。
[0003] 異喹啉的結(jié)構(gòu)式：
[0004]
[0005] 異喹啉的衍生物具有廣泛的應(yīng)用，尤其是在醫(yī)藥中間體中被廣泛應(yīng)用。文獻(xiàn)有報(bào) 道3-氯_5_硝基異喹啉的合成方法，其方法為：用1，3-二氯異喹啉氫化得到3-氯異喹啉， 3-氯異喹啉再硝化得到3-氯-5-硝基異喹啉。由于異喹啉分子的特性，該方法不能推廣到 其他類(lèi)似結(jié)構(gòu)的合成中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種3_氯（溴）_6_硝基異喹啉及其制備方法，其制備方 法具有操作方便，每步產(chǎn)率都較高的優(yōu)點(diǎn)。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：
[0008] 一種醫(yī)藥中間體3-氯（溴）-6-硝基異喹啉，具有式（1)所示結(jié)構(gòu)：
[0009]
[0010] 一種3-氯（溴）-6-硝基異喹啉制備方法，包括下述步驟：
[0011] S1、先將2-氯-4-硝基苯甲酸加入到丙二酸二甲酯中，在惰性氣體保護(hù)下加入催 化量的溴化亞銅和甲醇鈉，在溫度為90-KKTC條件下反應(yīng)12-16小時(shí)，冷卻，洗滌，萃取，干 燥即得粗品2-(2-甲氧基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸；
[0012] S2、所述步驟Sl制備的2-(2-甲氧基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸在堿性環(huán)境 下發(fā)生水解反應(yīng)，生成2-(羧甲基）-4-硝基苯甲酸；
[0013] S3、所述步驟S2制備的2-(羧甲基）-4_硝基苯甲酸在有機(jī)溶劑中與乙酰氯反應(yīng) 約l_2h，蒸除溶劑后，再加入到冰氨水中，攪拌15-20分鐘，蒸除氨水后再加入水中，用6-7N HCl調(diào)節(jié)pH = 2-3,析出產(chǎn)品2-(2-氨基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸；
[0014] S4、所述步驟S3制備的2- (2-氨基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸加入到鄰二氯苯 中，在170-175°C條件下反應(yīng)3-5h，冷卻，抽濾，烘干，得到6-硝基異喹啉-1，3 (2H，4H)-二 酮；
[0015] S5、所述步驟S4制備的6-硝基異喹啉-1，3 (2H，4H)-二酮溶于苯膦酰二氯中，于 150-155°C條件下反應(yīng)3-3. 5h ;或溶于1，4_二氧六環(huán)中并加入三溴氧磷，于105-110°C條件 下反應(yīng)3-3. 5h，分離即得1，3-二氯（溴）-6-硝基異喹啉；
[0016] 具體地，所述步驟S4制備的6-硝基異喹啉-1，3 (2H，4H)-二酮溶于苯膦酰二氯 中，于150-155°C條件下反應(yīng)3-3. 5h，（X = Br的操作：溶于1，4-二氧六環(huán)中，加入5摩爾 當(dāng)量的三溴氧磷，于105-1KTC條件下反應(yīng)3-3. 5h)分離即得1，3-二氯（溴）-6-硝基異喹 啉；
[0017] S6、所述步驟S5制備的1，3_二氯（溴）-6_硝基異喹啉與對(duì)甲氧基芐胺混合 后于120-125°C發(fā)生反應(yīng)2-2. 5h，冷卻至20-25°C，直接加二氯甲烷拌樣過(guò)柱，即得3-氯 (溴）-N-(4-甲氧基芐基）-6-硝基異喹啉-1-胺；
[0018] S7、將3-氯（溴）-N_(4-甲氧基芐基）-6_硝基異喹啉-1-胺加入到三氟乙酸 中，回流反應(yīng)2-3h，冷卻至20-25°C，旋除三氟乙酸后加水，調(diào)節(jié)pH = 8-10,析出固體抽濾， 濾餅用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑洗滌，即得3-氯（溴）-6-硝基異喹啉-1-胺；所述石 油醚和乙酸乙酯的體積比為10:1-9:1 ;
[0019] S8、將所述步驟S7制備的3_氣（漠）_6_硝基異卩奎琳-1-胺加入到四氛咲喃或 乙腈中，回流下滴加亞硝酸異戊酯，滴加完繼續(xù)攪拌1-2h，反應(yīng)液直接旋干，過(guò)柱即得3-氯 (漠）_6_硝基異卩奎琳。
[0020] 優(yōu)選地，所述的步驟Sl為：
[0021] 先將2-氯-4-硝基苯甲酸加入到丙二酸二甲酯中，然后將氮?dú)馍钊氲揭好嫦峦?l_2h，然后加入催化量的溴化亞銅和甲醇鈉，保持氮?dú)猓缓笊郎刂?0-KKTC反應(yīng)12-16h， 冷卻至室溫，加入水和石油醚，水相用石油醚和甲苯各洗一次，用鹽酸溶液調(diào)水相的pH = 2-3,析出固體抽濾，得到2-(2-甲氧基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸。
[0022] 所述的步驟Sl進(jìn)一步包括：將析出固體后的水相用石油醚萃取，合并有機(jī)相，有 機(jī)相用飽和NaCl洗滌，干燥，旋干，得到2-(2-甲氧基_2_氧代乙基）_4_硝基苯甲酸。
[0023] 所述的步驟S2優(yōu)選為：在水浴條件下，向濃度為20_25wt%的NaOH水溶液中加入 所述步驟Sl制備的2- (2-甲氧基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸的甲醇溶液，反應(yīng)3-3. 5h， TLC監(jiān)測(cè)顯示反應(yīng)完全后，蒸除甲醇后，采用稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH = 1-2,析出固體，過(guò) 濾，烘干，即得2-(羧甲基）-4-硝基苯甲酸。
[0024] 所述的步驟S2進(jìn)一步包括：過(guò)濾后的濾液冷卻至0_5°C后繼續(xù)析出2_(羧甲 基）-4-硝基苯甲酸。
[0025] 所述的步驟S3為：所述步驟S2制備的2_(羧甲基）-4_硝基苯甲酸加入到丙酮中， 然后加入乙酰氯后回流l_2h，旋干溶劑后再將其加入到0-5°C，濃度為70-75wt%的氨水溶 液中，繼續(xù)攪拌15-20min，旋掉氨水，加水，用稀鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH = 2-3,析出固體， 抽濾烘干，即得2-(2-氨基-2-氧代乙基）_4_硝基苯甲酸。
[0026] 所述的步驟S5中的分離采用如下方式：
[0027] 冷卻至室溫，加四氫呋喃到反應(yīng)液中，然后倒入燒杯中，滴加水淬滅反應(yīng)，約20-30 分鐘加完。然后用氨水調(diào)pH = 8-10,抽濾，濾餅烘干，濾液用乙酸乙酯萃取，旋干和烘干的 固體一并用柱色譜純化得到純的產(chǎn)品。
[0028] 上述方法制備的3-氯（溴）-6_硝基異喹啉用作醫(yī)藥中間體。
[0029] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的3-氯（溴）-6-硝基異喹啉的優(yōu)點(diǎn)是：
[0030] 本發(fā)明提供的3_氯（溴）_6_硝基異喹啉的合成方法是以2_氯_4_硝基苯甲酸 為原料，經(jīng)親核取代反應(yīng)形成2-(2-甲氧基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸；然后水解得到 2_(羧甲基）-4-硝基苯甲酸；經(jīng)乙酰氯和氨水的條件形成2-(2-氨基-2-氧代乙基）-4-硝 基苯甲酸；再關(guān)環(huán)形成6-硝基異喹啉-1，3 (2H，4H)-二酮；接著氯（溴）代形成1，3-二氯 (溴）-6_硝基異喹啉；利用1-位的異喹啉活潑的特性，1-位的氯（溴）被對(duì)甲氧基芐胺取 代，形成3-氯（溴）-N-(4-甲氧基芐基）-6-硝基異喹啉-1-胺；再用三氟乙酸脫除對(duì)甲 氧基芐基，形成3-氯（溴）-6-硝基異喹啉-1-胺；然后1-胺重氮化，加熱脫除重氮形成氫 得到產(chǎn)品。本文巧妙的利用了 1，3_二氯（溴）-6-硝基異喹啉的1-位氯（溴）比3-位氯 (溴）更活潑的特點(diǎn)，先把1-位的氯（溴）變成對(duì)甲氧基芐胺，對(duì)氧基芐基離去形成胺，胺 發(fā)生重氮化反應(yīng)，通過(guò)加熱脫除形成氫，3-位的氯（溴）仍保留。此工藝具有操作方便，每 步產(chǎn)率都較高的特點(diǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0031] 圖1為3-氯-6-硝基異喹啉的HNMR譜圖；
[0032] 圖2為3-氯-6-硝基異喹啉的HPLC譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 下面將通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
[0034] 本發(fā)明可以以許多不同的形式實(shí)施，而不應(yīng)該被理解為限于在此闡述的實(shí)施例。 相反，提供這些實(shí)施例，使得本公開(kāi)將是徹底和完整的，并且將把本發(fā)明的構(gòu)思充分傳達(dá)給 本領(lǐng)域技術(shù)人員，本發(fā)明將僅由權(quán)利要求來(lái)限定。
[0035] 本發(fā)明提供的3_氯（溴）_6_硝基異喹啉的制備方法，其工藝路線(xiàn)如下：
[0037] 本發(fā)明的3_氯（溴）_6_硝基異喹啉的合成方法是以2_氯_4_硝基苯甲酸為原 料，經(jīng)親核取代反應(yīng)形成2-(2-甲氧基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸；然后水解得到2-(羧 甲基）-4-硝基苯甲酸；經(jīng)乙酰氯和氨水的條件形成2- (2-氨基-2-氧代乙基）-4-硝基 苯甲酸；再關(guān)環(huán)形成6-硝基異喹啉-1，3 (2H，4H)_二酮；接著氯（溴）代形成1，3-二氯 (溴）-6_硝基異喹啉；利用1-位的異喹啉活潑的特性，1-位的氯（溴）被對(duì)甲氧基芐胺取 代，形成3-氯（溴）-N-(4-甲氧基芐基）-6-硝基異喹啉-1-胺；再用三氟乙酸脫除對(duì)甲氧 基芐基，形成3-氯（溴）-6-硝基異喹啉-1-胺；然后1-胺重氮化，加熱脫除重氮形成氫得 到產(chǎn)品。
[0038] 實(shí)施例1
[0039] 本實(shí)施例的3_氣_6_硝基異卩奎琳米用如下方法制備：
[0040] -種3-氯-6-硝基異喹啉制備方法，其特征在于包括下述步驟：
[0041] Sl、先將200g 2-氯-4-硝基苯甲酸加入到2000ml丙二酸二甲酯中，然后將氮 氣深入到液面下通約lh，然后加入2g溴化亞銅和117g甲醇鈉，保持氮?dú)?，然后升溫?90-100°C反應(yīng)16h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，加入2L水和2L石油醚，水相分別用 500ml石油醚和500ml甲苯各洗一次，然后水相用2NHC1調(diào)pH = 2-3,析出固體抽濾，得大 部分產(chǎn)品，大約160g。水相繼續(xù)用500mL石油醚萃取，合并有機(jī)相，用飽和NaCl洗，干燥，旋 干，得到粗品，大約60g。合計(jì)產(chǎn)品220g。收率93%。
[0042] S2、在水浴條件下，向1250g濃度為20wt%的NaOH水溶液中加入500g 2-(2-甲氧 基-2-氧代乙基）-4-硝基苯甲酸的甲醇溶液