一種回收和利用Bedaquiline立體化學(xué)異構(gòu)體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種回收和利用Bedaquiline立體化學(xué)異構(gòu)體 的工藝方法以及該方法在Bedaquiline合成中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 結(jié)核分枝桿菌是一種在世界范圍內(nèi)分布的嚴(yán)重且可能致命的感染的病原體。據(jù)世 界衛(wèi)生組織估計(jì)，每年有超過八百萬的人感染肺結(jié)核（TB)。發(fā)病人數(shù)占前五位的國(guó)家為印 度、中國(guó)、印度尼西亞、尼日利亞和南非。隨著耐藥性菌株的增多以及交叉耐藥的出現(xiàn)，耐多 藥結(jié)核病不斷擴(kuò)大。在所有傳染病中，只有AIDS致死人數(shù)多于結(jié)核病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2011年，約 有870萬人罹患結(jié)核病，140萬人死于結(jié)核病。每年新增患病人數(shù)上百萬。然而，對(duì)于耐多 藥結(jié)核病全球現(xiàn)時(shí)只有19%受感染的人獲得治療，其中只有48%的病人能夠痊愈。
[0003] 2012年12月，美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA)批準(zhǔn)了楊森公司的Bedaquiline 用于耐多藥結(jié)核病的治療。Bedaquiline (TMC207，R207910)是由美國(guó)強(qiáng)生公司研制的一種 新型抗結(jié)核藥物，其結(jié)構(gòu)如下（I )，化學(xué)名稱為US，i3R)-6_溴-α-[2_(二甲基氨基） 乙基]-2-甲氧基-α -1-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇。Bedaquiline作為一種口服藥物， 主要用于肺結(jié)核及耐多藥結(jié)核病（TB)的聯(lián)合治療，是半個(gè)世紀(jì)以來第一種以新機(jī)制抗結(jié) 核的藥物，也是唯--種可以治療耐多藥結(jié)核病的藥物。Bedaquiline無疑會(huì)是抗結(jié)核藥物 研發(fā)史上一個(gè)新的里程碑。
[0004]
[0005] Bedaquiline結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)相鄰的大空間位阻的手性中心。共有4個(gè)立體化學(xué) 異構(gòu)體。其藥用構(gòu)型為（ctS，i3R)-6_溴-α-[2_(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘 基-β -苯基-3-喹啉乙醇。另外3種立體異構(gòu)體的手性中心構(gòu)型為（a R，β S) ( a R，β R) (α S， β S) 〇
[0006] Bedaquiline的原始合成路線（圖II )和純化方法公開于W02004/011436和 W02006/125769中，由于此合成路線簡(jiǎn)單、易處理，故利于實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。目前工業(yè)化 生產(chǎn)就是采用了這種方法。此合成路線的特點(diǎn)是先合成了 6-溴-α-[2_(二甲基氨基）乙 基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的立體異構(gòu)形式的混合物，即（aS，i3R) (aR，PS) (aR，PR) (aS，PS)4種立體異構(gòu)體的混合物，然后在從中分離出活性異構(gòu)體 (aS，@R)-6_溴-α-[2-(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉 乙醇。
[0008] 然而，此路線在合成了藥用構(gòu)型（a S，PR)的同時(shí)，也合成其他3種非藥用 構(gòu)型（a R, β S) ( a R, β R) ( a S, β S),文獻(xiàn) N. Lounis et al. M6decine et maladies infectieuses40 (2010)，383 - 39報(bào)道了此方法所得非對(duì)映異構(gòu)體的比例（a S, β R) (a R，β S) : ( a R，β R) ( a S，β S) = 2:3,由此可見非活性異構(gòu)體作為廢棄物浪費(fèi)超過4/5 的所投原料，而這些原料都是由多步化學(xué)反應(yīng)制的，成本高昂！如不能對(duì)這些異構(gòu)體進(jìn)行 回收利用，那么外消旋混合物的生產(chǎn)將帶來巨大的成本浪費(fèi)。目前對(duì)Bedaquiline的不對(duì) 稱合成雖也有報(bào)道，但由于其路線繁瑣，試劑成本高昂，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重，反應(yīng)條件苛刻，目 標(biāo)產(chǎn)物收率低等因素限制了其工業(yè)化生產(chǎn)。因此異構(gòu)體（ct R，β S) ( a R，β R) ( a S，β S)的 再利用就成為整個(gè)工業(yè)化生產(chǎn)中過程中的關(guān)鍵。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于回收和利用Bedaquiline的3種非藥用立體異構(gòu)體，使其變廢 為寶，解決目前該立體異構(gòu)體混合物中不需要的異構(gòu)體不能被重新利用的問題。
[0010] 本發(fā)明使用合適的堿將兩個(gè)彼此靠近的高度空間位阻的手性中心間的化學(xué)鍵斷 裂，特異性的轉(zhuǎn)化成X和Υ，轉(zhuǎn)化率達(dá)可達(dá)90 %以上。這使得從反應(yīng)混合物中分離出的廢棄 異構(gòu)體的回收及再利用成為可能。下文中我們將（aR，i3S)-6_溴-α-[2_(二甲基氨基） 乙基]-2-甲氧基-α -1-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇和（a S，β R) -6-溴-α - [2-(二甲基 氨基）乙基]-2-甲氧基-a -1-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物稱作非對(duì)映體 A，（aR，@R)-6-溴-α-[2_(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹 啉乙醇和（aS，0S)-6_溴-α-[2_(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯 基-3-喹啉乙醇的外消旋混合物稱作非對(duì)映體Β。本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0011] -種回收和利用Bedaquiline化學(xué)異構(gòu)體的方法，包括如下步驟：
[0012] a.將Bedaquiline單一立體化學(xué)異構(gòu)體或其混合物與合適的堿在合適的溶劑和 溫度下反應(yīng)；
[0013] b.從反應(yīng)產(chǎn)物中分離得到化合物X :3_芐基6-溴-2-甲氧基喹啉和化合物Y : 3_二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮；
[0014] c.將分離得到的上述X和Y用于制備Bedaquiline,即 (aS，@R)-6_溴-α-[2_(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉 乙醇，或?qū)⑵溆糜谄渌猛尽Ｈ缜八龅膯我涣Ⅲw異構(gòu)體選自I a，I b或I c及其藥學(xué)上 可接受的鹽或溶劑合物
[0015]
[0016] 上述任意方法中，步驟a所述的堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿；所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉， 氫氧化鉀，氫氧化鋰，碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉，氨基鈉，氫化鉀中的一種或幾種；所述有機(jī)堿 選自正丁基鋰，六甲基二硅基氨基鋰或二異丙基氨基鋰中的一種或幾種。
[0017] 上述任意方法中，步驟a所述的溶劑選自四氫呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基 乙酰胺，乙酸乙酯，丙酮，二甲亞砜，甲醇，乙醇或異丙醇；優(yōu)選的其中的非質(zhì)子溶劑；所述 非質(zhì)子溶劑更優(yōu)選四氫呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等有機(jī)溶劑；最優(yōu)選四氫 呋喃，丙酮，乙酸乙酯。
[0018] 上述任意方法中，步驟a中的反應(yīng)溫度為-40°C _120°C。一定程度提高反應(yīng)溫度 能夠加快反應(yīng)速率?？紤]到綠色，經(jīng)濟(jì)，環(huán)保的原則，優(yōu)選室溫下反應(yīng)。
[0019] 具體反應(yīng)如下：
[0020]
[0021] 1、原料來源：制備bedaquiline及非藥用的三種立體異構(gòu)體
[0022] a.使用已知的方法合成6-溴_α-[2-(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘 基-β -苯基-3-喹啉乙醇的立體異構(gòu)形式的混合物，通過高效液相色譜測(cè)定混合物中非對(duì) 映體A與非對(duì)映體B的比例約為40 :60 (附圖4,色譜柱：Kromasil C18柱，流動(dòng)相比例為 乙腈：水：二乙胺=40 :60 :0. 1%，流速1.0 ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)254nm)，然后利用自發(fā)結(jié)晶法 分離出非對(duì)映體A和非對(duì)映體B，當(dāng)混合物中非對(duì)映體A過量于非對(duì)映體B時(shí)，優(yōu)先自發(fā)結(jié) 晶出的是對(duì)映體A，其含量可達(dá)到80% -90 %或更商，可反復(fù)重結(jié)晶提商純度。反之亦然。 將非對(duì)映體A利用W02006/125769中的方法分離出（aS，i3R)-6-溴-α-[2-(二甲基氨 基）乙基]-2-甲氧基-a -1-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇，B卩bedaquiline，剩余的部分是 (aR，@S)-6-溴-α-[2_(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉 乙醇。
[0023] b.回收bedaquiline中非藥用的三種立體異構(gòu)體
[0024] 將上述分離得到的三種異構(gòu)體在合適的非質(zhì)子溶劑中，用合適的無機(jī)堿或有機(jī)堿 處理，在適宜的溫度下分解得到化合物X和化合物Y，使用最優(yōu)的條件時(shí)，此步反應(yīng)幾乎定 量完成。如下反應(yīng)路線所示：
[0025]
[0026] c.將X和Y，使用LDA在低溫下將兩化合物反應(yīng)，得到6-溴-a - [2-(二甲基氨 基）乙基]-2-甲氧基-α -1-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇立體異構(gòu)形式的混合物。
[0027] d.可選擇循環(huán)a，b，c步驟。
[0028] 可選擇的溶劑及溶劑與堿的組合物舉例如下（其目的僅在于更好的理解本發(fā)明 而絕非限制本發(fā)明的保護(hù)范圍，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變和變形，只 要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明的權(quán)利要求所定義的范圍）：
[0029] 1)可選擇的溶劑可為溶劑偶極矩大于5. 17的溶劑，如四氫呋喃，乙腈，二甲基甲 酰胺，二甲基乙酰胺，乙酸乙酯，丙酮，二甲亞砜，甲醇，乙醇，異丙醇，水，六甲基磷酰三胺， 硝基甲燒，批陡等。
[0030] 2)可選擇的溶劑和堿的組合方式舉例，如下：
[0031]
[0032]
[0033] 本發(fā)明有益技術(shù)效果
[0034] 本發(fā)明旨在提供一種回收廢棄異構(gòu)體的方法，此方法提高原料的利用率，解決生 產(chǎn)中廢棄物的再利用問題。比如，可將兩批或多批產(chǎn)生的廢棄異構(gòu)體進(jìn)行回收，然后將得到 的3-芐基6-溴-2-甲氧基喹啉和3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮用于下一批反應(yīng)或者 貯存用于其它用途。工藝流程路線如下：
[0036] 術(shù)語和簡(jiǎn)稱：
[0037] DMSO二甲基亞砜
[0038] DMF二甲基甲酰胺
[0039] THF 四氫呋喃
[0040] LDA二異丙基氨基鋰
[0041] 〇?)-(-)-8陬八(：10(1讓1?)-4-羥基二萘并[2，1-(1:1'，2，-幻[1，3,2]二氧雜磷
[0042] 雜 4-氧化物
【附圖說明】：
[0043] 圖13-芐基-6溴-2-甲氧基喹啉1H-NMR
[0044] 圖23-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮1H-NMR
[0045] 圖3反應(yīng)液HPLC
[0046] 圖4非對(duì)映體A和B的混合物的HPLC
【具體實(shí)施方式】
[0047] 實(shí)施例旨在闡述本發(fā)明采用的條件和實(shí)驗(yàn)方法，而不是限制本發(fā)明的范圍。
[0048] 制備例
[0049] 6-溴_α-[2-(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙 醇的立體異構(gòu)體的制備
[0050] 步驟1中間體N- (4-溴苯基）-3-苯丙酰胺的制備
[0051]
[0052] 在500ml單口瓶中，加入對(duì)溴苯胺（40g，0· 232mol)和二氯甲烷（200ml)，攪拌溶 解，加入三乙胺（32ml)，冰浴下滴加苯丙酰氯（37. 5g，0. 223mol)攪拌反應(yīng)過夜，將反應(yīng)液 倒入大燒杯中，加入適量10%的鹽酸析出大量白色絮狀固體，抽濾，濾餅用少量乙醚洗滌， 烘干得白色固體N-(4-溴苯基）-3-苯丙酰胺62g，收率92%。mpl03-105°C。
[0053] 步驟23-芐基-6-溴-2-氯喹啉的的制備
[0054]
[0055] 于500ml單口瓶中加入無水DMF (32. 6ml，0· 420mol)，冰浴下，緩慢滴加 POCl3 (129g，0· 840mol)，滴畢，劇烈攪拌反應(yīng)lh，升至室溫，加入N- (4-溴苯基）-3-苯丙酰 胺（32g，0. 105mol)和乙腈（50ml)，于80°C反應(yīng)過夜。減壓蒸干乙腈，往殘?jiān)屑尤氡?(300ml)，并快速攪拌（冒出大量白霧）。析出大