量棕色固體，過濾，濾餅用少量甲醇洗滌得 白色固體粗品。用二氯甲烷和甲醇體系重結(jié)晶得25g白色固體3-芐基-6-溴-2-氯喹啉。 收率 71%。mpll〇-112°C，ESI-MS(m/z) :333[M+H]+。
[0056] 步驟33-芐基-6溴-2-甲氧基喹啉的制備
[0057]
[0058] 于單口瓶中加入3-芐基-6-溴-2-氯喹啉（20g，0.06mol)，無水甲醇（100ml)， 108gl5 %的甲醇鈉溶液，懸浮液回流反應(yīng)過夜，冷卻至室溫，于-20°C冰箱放置過夜析出白 色針狀結(jié)晶，抽濾，濾餅用少量水洗，干燥得19g白色固體3-芐基-6溴-2-甲氧基喹啉收 率 96%。mp82-83°C，ESI-MS(m/z) :329[M+H]+。
[0059] 步驟43-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮的制備
[0061] 于單口瓶中加入1-乙?；粒?g，0. 047mol)，多聚甲酸（2g，0. 065mol)，二甲胺 鹽酸鹽（5. 3g，0.065mol)，加入乙醇（15ml)和濃鹽酸（0.61111)，801：加熱回流反應(yīng)1211，慢 慢冷卻至室溫，放入_20°C冰箱中，24h后過濾析出的白色固體，得到3-二甲基氨基-1-萘 基-1-丙酮鹽酸鹽1(^。將其溶于水中，加入~&20)3(5.88,0.054111 〇1)的50%的水溶液，將 反應(yīng)混合物攪拌10-15分鐘，加入乙酸乙酯（20ml X 3)，合并有幾層，水洗（15ml X 2)，飽和 食鹽水洗（15ml X 2)，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到Sg油狀物3-二甲基氨 基-1-萘基-1-丙酮。收率70%。
[0062] 步驟56-溴-α-[2_(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹 啉乙醇的立體異構(gòu)體的制備
[0063]
[0064] 氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻至-78°C，于250ml三口瓶中加入30ml2M的LDA(0. 06mol)以及 30ml無水THF，緩慢滴加3-芐基-6溴-2-甲氧基喹啉（12g，0. 036mol)的無水THF溶液 (40ml)，滴完后繼續(xù)反應(yīng)lh，將現(xiàn)制的3-二甲基氨基-1-萘基-1-丙酮（14g，0.061mol) 的無水THF(40ml)溶液于Ih內(nèi)緩慢滴加進(jìn)反應(yīng)液，滴完在-78°C下攪拌反應(yīng)12h，升溫 到-401：，加入乙酸（6.48,0.108111〇1)在1'冊（101111)中的預(yù)冷溶液，反應(yīng)0.511，升至室溫，減 壓旋蒸除去THF，加入60ml水，二氯甲烷（50ml X 3)萃取，合并有機(jī)層。減壓濃縮，殘余物加 入100mL預(yù)冷乙醇，劇烈攪拌析出白色固體，于低溫下靜置一天，過濾得白色固體粗品9g。 用乙醇和二氯甲烷體系重結(jié)晶，由于粗品中非對映體B過量于非對映體A，故優(yōu)先結(jié)晶，過 濾得到的晶體，真空干燥得5. 3g白色固體，其中含90%的非對映體B和5%的非對映體A。 濾液再次結(jié)晶（使用相同的溶劑）得3. Ig白色固體，其中含95%的非對映體A。
[0065] 步驟 5bedaquiIine，即（ct S, β R) _6_ 漠 _ ct _[2_ ( 一 甲基氣基）乙基]_2_ 甲氧 基-α -1-萘基-β -苯基-3-喹啉乙醇的制備
[0066] 將非對映體A懸浮在丙酮中，向此懸浮液中加入（R)-(_)-BNPACID(1當(dāng)量）的二 甲基亞砜溶液，加入（aS，i3R)-6_溴-α-[2_(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘 基-β -苯基-3-喹啉乙醇*(R)-(-)-BNP ACID進(jìn)行加核物析晶，將形成的懸浮液加熱回 流攪拌lh，逐漸將至室溫，室溫下繼續(xù)攪拌lh，濾出形成的固體，用少量丙酮洗，得到的固 體懸浮于甲苯中，用10%的碳酸鉀溶液處理，混合物80°C反應(yīng)半小時，分離出水層。有機(jī) 層用水洗，飽和食鹽水洗。減壓濃縮，用乙醇處理，低溫靜置，濾出形成的固體，真空干燥得 aS，@R)-6_溴-α-[2-(二甲基氨基）乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉 乙醇。
[0067] 實(shí)施例
[0068] 實(shí)施例1
[0069]
[0070] 非對映體B (0· 5g，0· 9mmol)溶于20ml無水THF中，常溫下加入NaOH粉末（90mg， 2. 3_〇1)，常溫反應(yīng)2小時，TLC檢測，反應(yīng)完全后（液相圖譜見附圖3)，加入0. 5M的鹽酸調(diào) pH至酸性，用乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)相和水相，有機(jī)層減壓蒸干，殘余物用甲醇重結(jié)晶，分 離得233mg3-芐基-6溴-2-甲氧基喹啉（X)，收率80. 5%。水相用飽和碳酸鈉溶液調(diào)至堿 性，加入乙酸乙酯萃取，分離有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，蒸干得168mg3-二甲基氨基-1-萘 基-1-丙酮（Y)，收率82. 3%。
[0071] 產(chǎn)物3-芐基-6溴-2-甲氧基喹啉（核磁圖譜見附圖1)和3-二甲基氨基-1-萘 基-1-丙酮核磁（核磁圖譜見附圖2)核磁共振氫譜數(shù)據(jù)如下：
[0072] 1HNMR (400MHz, DMS0-d6) : 5 7.74 (d,J = 2. 0Hz, 1H) , 7. 69 (d, J = 8. 9Hz, 1H), 7. 61 (dd, J = 8. 9, 2. 0Hz, 1H), 7. 48 (s, 1H), 7. 30 - 7. 33 (m, 2H), 7. 26 - 7. 20 (m, 3H), 4. 08 (s, 3H), 4. 02 (s, 2H).
[0073] 1H NMR (300MHz, CDC13)：58.57(d,J = 8. 4Hz, lH),7.98(d,J = 8. 4Hz, 1H), 7. 87 (d, J = 7. 3Hz, 2H), 7. 65 - 7. 40 (m, 3H), 3. 24 (t, J = 7. 3Hz, 2H), 2. 81 (t, J =7. 3Hz, 2H), 2. 29 (s, 6H).
[0074] 實(shí)施例2
[0075] 用非對映體A代替非對映體B，重復(fù)實(shí)施例1步驟（收率X :83%，Y :85% )。
[0076] 實(shí)施例3
[0077] 用非對映體A和非對映體B以任意比例的混合物參與反應(yīng)，重復(fù)實(shí)施例1步驟。因 為非對映體A和B均可分解為X和Y。
[0078] 實(shí)施例 4-27
[0079] 在本發(fā)明提供的方法中，不同的實(shí)驗(yàn)條件可以替換來實(shí)施本發(fā)明。結(jié)果見表1。
[0080] 表1不同的溶劑和堿對反應(yīng)的影響結(jié)果
[0083] 結(jié)果與討論：
[0084] 1.溶劑對反應(yīng)的影響
[0085] 反應(yīng)溶劑的性質(zhì)包括介電常數(shù)和偶極矩以及所使用的堿對于底物的轉(zhuǎn)化以及產(chǎn) 物的生成有著重要的選擇性。通過考察一系列不同種類的溶劑和堿對該步反應(yīng)的影響（見 表1)，發(fā)現(xiàn)以二氯甲烷，氯仿，1，4-二氧六環(huán)，甲苯等溶劑作為反應(yīng)溶劑時此反應(yīng)不能引發(fā) 或反應(yīng)極為緩慢，使用DMF和DMSO作為溶劑時可以加快裂解反應(yīng)速度，由于反應(yīng)劇烈，副產(chǎn) 物也會增多，收率因此降低，使用乙腈做溶劑為對底物的溶解度較差，因此這些溶劑不是優(yōu) 選的溶劑。使用THF，乙酸乙酯，丙酮做溶劑時底物具有非常好的溶解度，反應(yīng)比較溫和，反 應(yīng)完全、轉(zhuǎn)化率高，是優(yōu)選的溶劑。
[0086]
[0087]
[0088] 注：溶劑偶極矩的值參考《基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)》邢其毅編，第三版，P267。
[0089] 通過考察一系列溶劑對反應(yīng)的影響，我們發(fā)現(xiàn)溶劑的偶極矩（μ )是影響反應(yīng)的 主要因素：
[0090] 當(dāng)溶劑偶極矩小于5. 17時，反應(yīng)不能發(fā)生；
[0091] 當(dāng)溶劑偶極矩大于5. 17時，反應(yīng)可以發(fā)生，并隨著偶極矩的增大，反應(yīng)速度加快。
[0092] 當(dāng)反應(yīng)體系中含水及溶劑溶解性較差時，反應(yīng)速率會有一對程度下降。
[0093] 2.堿對反應(yīng)的影響
[0094] 若使用K2C03、Na2C0 3、Et3N、二乙胺等弱堿不能使反應(yīng)發(fā)生或收率很低，使用K2C03、 Na2CO3在偶極矩較小的溶劑中如THF不能使反應(yīng)發(fā)生，但在較大偶極矩溶劑如DMF中反應(yīng) 可順利進(jìn)行。使用氫氧化鈉和氫氧化鉀則反應(yīng)時間適中，收率高，是優(yōu)選的堿，相對而言氫 氧化鋰做堿時反應(yīng)時間就比較長。但堿性增加到叔丁醇鉀程度時，反應(yīng)雖然很快，但副產(chǎn)物 也相應(yīng)增多?？梢妷A性強(qiáng)弱同樣是影響反應(yīng)的另一因素。
[0095] 3.溫度對反應(yīng)的影響溫度
[0096] 溫度對反應(yīng)的影響體現(xiàn)在反應(yīng)速率上，一定程度提高反應(yīng)溫度能夠加快反應(yīng)速 率。
[0097] 3.碎裂化反應(yīng)機(jī)理
[0098] 如上所述，底物的碎裂化反應(yīng)對溶劑及堿比較敏感，因此深入研究此類裂解反應(yīng) 的機(jī)理及更廣泛的適用性也是極其必要的。因此我們通過變換含有不同官能團(tuán)的二芳基喹 啉化合物作為反應(yīng)底物，研究了底物結(jié)構(gòu)對此反應(yīng)敏感性，推測二芳基喹啉乙醇類化合物 碎裂化反應(yīng)的可能機(jī)理，如下：
[0099]
[0100] ML為堿，R，Rl，R2為烷基，鹵素，芳香基團(tuán)或雜環(huán)等取代基。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種回收和利用Bedaquiline化學(xué)異構(gòu)體的方法，其特征在于，包括如下步驟： 將Bedaquiline單一立體化學(xué)異構(gòu)體或其混合物與合適的堿在合適的溶劑和溫度下 反應(yīng)制備得到化合物X:3-芐基6-溴-2-甲氧基喹啉和化合物Y:3-二甲基氨基-1-萘 基-1-丙酮。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，包括如下步驟： A、 將Bedaquiline單一立體化學(xué)異構(gòu)體或其混合物與合適的堿在合適的溶劑和溫度 下反應(yīng)； B、 從反應(yīng)產(chǎn)物中分離得到化合物X:3_芐基6-溴-2-甲氧基喹啉和化合物Y:3_二甲 基氨基-1-萘基-1-丙酮； C、將分離得到的上述X和Y用于制備Bedaquiline，即（aS，PR)-6-溴-a-[2_(二甲 基氨基）乙基]-2-甲氧基-a-1-萘基-0-苯基-3-喹啉乙醇。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的方法，，其特征在于，所述的單一立體異構(gòu)體選自 Ia，丨b或丨c及藥學(xué)h可捽夸的鹽或溶劑合物4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，步驟a中所述的堿為無機(jī)堿或有 機(jī)堿。5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其特征在于，所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化 鋰，碳酸鉀，碳酸鈉，氫化鈉，氨基鈉，氫化鉀等中的一種或幾種；所述有機(jī)堿選自正丁基鋰， 六甲基二硅基氨基鋰或二異丙基氨基鋰等中的一種或幾種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，步驟a中所述的溶劑選自四氫呋 喃，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺乙酸乙酯，丙酮，二甲亞砜，甲醇，乙醇或異丙醇。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，步驟a中的反應(yīng)溫度 為-40°C-120°C。溫度對反應(yīng)的影響體現(xiàn)在反應(yīng)速率上，一定程度提高反應(yīng)溫度能夠加快 反應(yīng)速率。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種回收和再利用Bedaquiline立體化學(xué)異構(gòu)體的方法，這些異構(gòu)體包括(αR,βR),(αS,βS)和(αR,βS)-6-溴-α-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇?；厥盏漠悩?gòu)體可高轉(zhuǎn)化率的生成X和Y，X和Y可再次用于Bedaquiline的合成，本工藝方法能夠大大降低Bedaquiline的生產(chǎn)成本，提高原料的利用率。
【IPC分類】C07B57/00, C07D215/227
【公開號】CN105017147
【申請?zhí)枴緾N201410181018
【發(fā)明人】馮文化, 孔德龍
【申請人】中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2014年4月30日