作為人中性白細胞彈性蛋白酶抑制劑的四氫三唑并嘧啶衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物及其在療法中的用途，所述雜環(huán)化合物為具有人中性白細胞彈性蛋白酶抑制特性的嘧啶酮衍生物。
【專利說明】作為人中性白細胞彈性蛋白酶抑制劑的四氨H性并略暗衍 生物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及雜環(huán)化合物及其在療法中的用途，所述雜環(huán)化合物為具有人中性白細 胞彈性蛋白酶抑制特性的喀晚酬衍生物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 人中性白細胞彈性蛋白酶化NE)是32kDa絲氨酸蛋白酶，其存在于中性白細胞的嗜 苯胺藍顆粒中。其在寬范圍細胞外基質(zhì)蛋白，包括纖維連接蛋白、層粘連蛋白、蛋白聚糖、類 型HI和類型IV膠原W及彈性蛋白的降解中發(fā)揮作用(Bieth，G. In Regulation of Mahix accumulation，Mecham，R.P.(Eds)，Academic Press，NY，USA 1986,217-306) oHNE長期 W來 被認為在經(jīng)由組織結(jié)構(gòu)蛋白的降解來修復(fù)和處理受損組織的體內(nèi)平衡中發(fā)揮重要作用。其 也設(shè)及通過細菌體的降解防御細菌入侵。除了其對基質(zhì)組織的效果之外，H肥還牽設(shè)于IL-8 基因表達的上調(diào)W及誘導(dǎo)IL-8自肺上皮細胞釋放。在煙草煙霧暴露誘導(dǎo)的慢性梗阻性肺病 動物模型中，H肥的小分子抑制劑和蛋白質(zhì)抑制劑均抑制炎性反應(yīng)和氣腫的發(fā)展(Wright， J.L.等人 Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002 ,166,954-960; Churg，A.等人， Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003,168,199-207)。從而，在特征為中性白細胞內(nèi)流的慢性 呼吸系統(tǒng)疾病中，HNE在基質(zhì)破壞和放大炎性反應(yīng)中均可揮發(fā)作用。確實，HNE據(jù)信在數(shù)種肺 病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)，囊性纖維化(CF),急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，肺氣腫，肺 炎和肺纖維化中發(fā)揮作用。其是也牽設(shè)于牽設(shè)組織重塑的數(shù)種屯、血管疾病中，例如屯、力衰 竭和急性屯、肌梗死后缺血性組織傷害的產(chǎn)生。
[0004] COPD是涵蓋S種不同病理學(xué)病癥的涵蓋性術(shù)語(umbrella term),其全都導(dǎo)致對 氣流的限制：慢性支氣管炎，氣腫和小氣道疾病。一般地，=種全都不同程度地存在于患 COPD的患者中，并且S種全都可W歸因于中性白細胞介導(dǎo)的炎癥，其得到COPD患者的支氣 管肺泡滲漏（BAL)流體中觀察到的增加的中性白細胞數(shù)量的支持（Thompson，A . B .; Dau曲ton,D.;等人Am.Rev.Respir.Dis. 1989,140,1527-1537) XOPD中的主要病原決定因 素長期W來被認為是蛋白酶-抗蛋白酶平衡(也稱為"彈性酶:抗彈性酶假設(shè)"），其中HNE和 內(nèi)源抗蛋白酶比如Ol-抗膜蛋白酶(al-AT)、分泌性白細胞蛋白酶抑制劑(SLPI)和前彈力素 的不平衡導(dǎo)致COPD的各種炎性病癥?；嫉鞍酌敢种苿゛l-抗膜蛋白酶的遺傳缺失的個體發(fā) 展出嚴重性隨時間增加的氣腫化 aurrell，C.B. ; Erikkson, S Scand. J. Cl in. Invest. 1963 15,132-140)。因此，過量的H肥是破壞性的，其導(dǎo)致肺形態(tài)分解、損失彈性和肺中導(dǎo)氣管中 肺泡附著點的破壞(氣腫），并且同時增加微脈管滲透性和粘液高分泌(慢性支氣管炎）。
[0005] 幾種人中性白細胞抑制劑具有迄今為止本領(lǐng)域中公開的需求，特別地，國際專利 申請?zhí)朩02011/110858和W02011/110859描述了一些具有人中性白細胞彈性蛋白酶抑制特 性的喀晚衍生物及其在療法中的用途。
[0006] 盡管迄今為止如上述報道的公開了幾種H肥抑制劑，但是對另外的H肥抑制劑仍然 存在需求特別地，對被賦予高HNE酶抑制效能的另外的HNE抑制劑仍然存在需求。特別有利 的是還可W鑒定另外的H肥抑制，它們被賦予高H肥酶抑制效能并且顯示作為吸入治療的適 合的研發(fā)((16￥61〇9曰13；[1；[17)特性。
[0007]本發(fā)明通過提供本發(fā)明的化合物解決了上述舉出的需求。
[000引發(fā)明概述
[0009]本發(fā)明提供新化合物，其為H肥抑制劑且用于治療其中H肥活性起作用的疾病或病 癥。
[0010] 發(fā)明詳述
[0011] 在一個方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0012]
[0013] 其中
[0014] A、B和D獨立地是CH或N;
[0015] 化選自：
[0016] -氨；
[0017] -(打-Cs)烷基；
[001引 -NR冰8 (C廣Cs)烷基
[0019] -(C2-C4)締基；
[0020] -苯基（Ci-Cs)烷基-，其中該苯基環(huán)任選地被基團NRi日Ris(Ci-Cs)烷基-或被N+ RisRisRi? (C 廣Cs)烷基-取代；
[0021] -C 出（C 出）nOH;
[0022] - (CH2)nC0NR5R6；
[0023] -(CH2)nS〇2NR5R6;
[0024] -基團-C 出-(C 出)nNRsS 化 Re;
[00 巧]-(C出）廣(CsH4 ) -S〇2 (C 廣C4)烷基；
[0026] - (C此）rS〇2 (&-C4)烷基，其中該（&-C4)烷基任選地被基團-NRi日Ri6或-N+Ri濁1油17 取代；
[0027] --S02-苯基，其中該苯基環(huán)任選地被NR7Rs(打-Cs)烷基-取代;和
[002引-基團-(C出)n-W，其中W是5-6-元雜芳基環(huán)，其任選地被基團-S02 (打-C4)烷基取代； [00 巧]n是 1、2或 3;
[0030] t是0、1、2或 3;
[0031] r是0、1、2、3或4;
[00創(chuàng) R日選自氨、（CrCs)烷基、NRisRi日(CrCs)烷基-和護虹7虹日Ri6 (C廣Cs)烷基-;
[00削 Rs是氨或（CrCs)烷基；
[0034] R?選自氨、（CrCs)烷基、（C廣Cs)烷基幾基-、-S〇2 (CrC4)烷基和NRi油15 (C廣Cs)燒 基
[00對 Rs是氨或（&-C6)烷基；
[0036] 或者，R?和Rs與它們所連接的氮原子一起可W形成(C5-C7)雜環(huán)烷基環(huán)系，其任選 地被一個或多個(Ci-Cs)烷基或氧代基團取代；
[0037] 化6是氨或（&-C6)烷基；
[003引化日是氨或（&-C6)烷基；
[0039] 化7是氨或（&-C6)烷基；
[0040] R3是基團氯基或基團-C(O)-XRa ;
[0041 ] X是選自-0-、- (C出)-和-NH-的二價基團；
[0042] R4是選自如下的基團：
[0043] -氨；
[0044] -(。-〔6)烷基；
[0045] -式-[Alki]-Z的基團，其中A化堪(&-C4)亞烷基基團，且Z是：
[0046] (i)-NR沁10，其中R9和Rio獨立地是氨、（C廣Cs)烷基或（C3-C6)環(huán)烷基，其中（CrCs)燒 基或(C3-C6)環(huán)烷基基團任選地被1 -4個基團R3日取代，所述基團R3日獨立地選自（Ci-Cs)烷基、 (Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基、二氣甲氧基;或者，Rg和Rio與它們 所連接的氮一起形成單環(huán)(C5-C7)雜環(huán)，其可W包含另一個選自N、0和S的雜原子，且其任選 地被1 -4個基團R35取代，所述基團R35獨立地選自：（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基、二氣甲氧基;或
[0047] (i i) -N+RiiRi2Ri3，其中Rll、Ri2和Ru各自獨立地是（C廣Cs)烷基或（C3-C6 )環(huán)烷基，其 中該(Cl-Cs )烷基或(C3-C6 )環(huán)烷基基團任選地被1 -4個基團R36取代，所述基團R36獨立地選自 (打-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基和二氣甲氧基;或化1、 Ru和Ru中的任意兩個與它們所連接的氮一起形成單環(huán)(C5-C7)雜環(huán)，其可W包含另一個選 自N、0和S的雜原子，且Rii、Ri沸Ri3中的另一個是(Ci-Cs)烷基或任選取代的（C3-C6)環(huán)烷基， 其中該單環(huán)(Cs-C?)雜環(huán)、（Cl-Cs )烷基或(C3-C6 )環(huán)烷基基團任選地被1-4個基團R36取代，所 述基團Rs娜立地選自（CrCs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基 和二氣甲氧基；
[004引-式-(C此)q-[Q]-(C此)pZ的基團，其中Z如上述所定義，q是0或1-3的整數(shù)，P是0或 1-3的整數(shù)，且Q是選自-〇-、亞苯基、（C5-C7)亞雜環(huán)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基和亞化晚基的^價 基團，其中該亞苯基、（C5-C7)亞雜環(huán)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基和亞化晚基任選地被1-4個基團R37 取代，所述基團R37獨立地選自（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、 =氣甲基和=氣甲氧基；
[0049] R2選自：
[0化（
[0化'
[00對視0或1-4的整數(shù);y是0或1-4的整數(shù)；
[005；3] G是選自-0-、-(S02)-、NR2日、價鍵、C2-C6-亞締基、C2-C6-亞烘基、（C3-C6)亞環(huán)烷基、 單環(huán)或二環(huán)亞雜環(huán)烷基、-[CONR25]-和-陽R25CO]-的二價基團；
[0054] R24是氨或（Ci-Cs)烷基，其任選地被一個或多個選自-0R31、-S02R31、-C〇2R3i、- CONR31R32 和-SO2NR31R32 的基團取代；
[00對 R2日是氨或（&-C6)烷基；
[0056] R22選自（Ci-Cs)烷基，其任選地被一個或多個基團（C3-C6)環(huán)烷基、苯基、芐基、CN，- 0R26、-S02R26、-C02R26、-C0NR26R27或-SO2NR26R27取代；（C3-打日)環(huán)烷基，其任選地被一個或多個 基團-0R26、-S02R26、-C02R26、-C0NR26R27或-SO2NR26R27取代；（C4-C7 )雜環(huán)烷基，其任選地被一 個或多個基團-0R26、-S02R26、-C02R26、-C0NR2油27或-SO2NR26R27取代；芳基，其任選地被-OH取 代;和雜芳基，其任選地被-OH取代；
[0057] R26和R27獨立地是氨或（&-C6)烷基；
[005引或者，R22和R38與它們所連接的氮原子一起可W形成5-11-元飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán) 或雜芳族環(huán)系，其任選地被一個或多個基團（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs )烷基、-0R28、面素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR3濁34、硝基、氨基、乙酷氨基、S氣甲 基和=氣甲氧基取代；
[0059] R28、R29、化0、R31、R32、化3和R34獨立地是氨或（C廣Cs )烷基；
[0060] R38是-H或一個或兩個選自（C廣Cs)烷基、（C廣Cs)烷氧基、徑基、徑基-(C廣Cs)烷基、 面素、=氣甲基和=氣甲氧基的取代基；
[0061 ]或者，R38和R4Q，在它們?yōu)?(Ci-Cs)烷基時，連接形成6-元芳基環(huán)；
[0062] R39是-(Ci-Cs)烷基-雜芳基，其中該雜芳基部分任選地被一個或多個取代基取代， 所述取代基選自-CN、-C( = 0)、（ C廣Cs)烷基、（C廣Cs)烷氧基、徑基、徑基-(C廣Cs)烷基、-0R28、 面素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR3濁34、硝基、氨基、乙酷氨基、S氣甲基和；氣甲氧 基；
[006；3 ] R40選自-CN、- (C廣Cs)烷基、-S〇2 (CrCs)烷基和-SO2NR24R2 己；
[0064] 其中A、B和D中僅兩個可W同時為氮原子；
[0065] 其中如果一個或多個基團N+RuRi2Ri3-或N+RisRi6Ri7-存在，則它們與藥學(xué)上可接受 的抗衡離子形成季鹽；
[0066] 其中如果存在于一個W上基團中，則基團R5-R38和n可W具有相同或不同的含義， 且
[0067] 條件是當(dāng)R40是-(C廣Cs)烷基時，那么兩個R38取代基均為-(打-Cs)烷基。
[0068] 式（I)的化合物可W W其鹽、特別是藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、水合物、溶劑合 物和多晶型物的形式制備。本文設(shè)及的化合物或設(shè)及的"本發(fā)明的化合物"、"式（I)的化合 物"等包括運類化合物，無論是鹽、N-氧化物、水合物、溶劑合物，還是多晶型物。
[0069] 本發(fā)明的化合物可W用于治療或預(yù)防其中牽設(shè)HNE的疾病，例如慢性阻塞性肺病 (COPD)，支氣管擴張癥，慢性支氣管炎，肺纖維化，肺炎，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，肺氣 月中，吸煙-誘導(dǎo)的氣腫和囊性纖維化。
[0070] 因此，本發(fā)明的其它方面是（i)藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接 受的載體或賦形劑;和（ii)本發(fā)明的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù) 防其中牽設(shè)HNE的疾病或病癥。
[0071] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0072]
[0073] 其中
[0074] A 是 CH或 N;
[0075] B 是 CH或 N;
[0076] D 是 CH或 N;
[0077] 化選自 [007引-氨；
[0079]-(打-Cs)烷基；
[0080] -NR7Rs(C 廣Cs)烷基；
[00川-(C2-C4)締基；
[0082] -苯基（Ci-Cs)烷基-，其中該苯基環(huán)任選地被基團NRi日Ris(Ci-Cs)烷基-或被N+ RisRisRi? (C 廣Cs)烷基-取代；
[0083] -C出（C出）nOH;
[0084] - (CH2)nC0NR5R6；
[00 化]--(CKOnS^NRsRs;
[0086] -C出-((MOnNRsS^Rs;
[0087] - (C出)t- ( CsH4 ) -S〇2 (C 廣C4)烷基；
[008引 一（C此）rS02 ( &-C4 )烷基，其中該（&-C4 )烷基任選地被基團-NRl日Ri6或-N+Rl濁1油17 取代；
[0089] --S02-苯基，其中該苯基環(huán)任選地被NR7Rs(打-Cs)烷基取代;和
[0090] --(C出)n-W，其中W是5-6-元雜芳基環(huán)，其任選地被基團-S〇2(打-C4)烷基取代；
[0091] n是 1、2或 3;
[0092] t是0、1、2或 3;
[0093] r是0、1、2、3或4;
[0094] Rs選自氨、（CrCs)烷基、NRisRis (CrCs)烷基和N+R17R15R16 (CrCs)烷基；
[00巧]Rs是氨或（CrCs)烷基；
[0096] 化選自氨、（C廣Cs)烷基、（打-Cs)烷基幾基、-S〇2 (打-C4)烷基和NRisRi日（打-Cs)烷基；
[0097] Rs是氨或(CrCs)烷基；
[0098] 或者，R?和Rs與它們所連接的氮原子一起可W形成(C5-C7)雜環(huán)烷基環(huán)系，其任選 地被一個或多個基團(Ci-Cs)烷基和氧代取代；
[0099] Ri日、扣廓虹7獨立地是氨或（打-Cs)烷基；
[0100] R3 是氯基或-C(O)-XRa ;
[0101] X是選自-0-、-(C出)-和-NH-的二價基團；
[0102] R4是選自如下的基團：
[0103] -氨；
[0104] -(打-Cs)烷基；
[010引-式-[Alki]-Z的基團，其中A化嗦示(&-C4)亞烷基基團，且Z是：
[0106] (i)-NRsRiO，其中R9和Rio獨立地是氨、（Ci-Cs)烷基或（C3-C6)環(huán)烷基基團，其中該 (Cl-Cs)烷基或（C3-C6)環(huán)烷基基團任選地被1-4個基團R35取代，所述基團R35獨立地選自： (Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基、二氣甲氧基;或者， 與它們所連接的氮原子一起形成單環(huán)(C5-C7)雜環(huán)，其可W包含另一個選自N、0和S的雜原 子，且其任選地被1 -4個基團R35取代，所述基團R3娜立地選自：（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、 美圣基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基、二氣甲氧基；
[0107] 或
[010引 （ii)-N+I?uRi2Ri3,其中Rii、Ri2和Ru各自獨立地是（CrCs)烷基或（C3-C6)環(huán)烷基基 團，其中該(Cl-Cs )烷基或(C3-C6 )環(huán)烷基基團任選地被1 -4個基團R36取代，所述基團R36獨立 地選自：（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基、二氣甲氧 基;或Ri1、Ri2和化3中的任意兩個與它們所連接的氮一起形成單環(huán)(C日-C7)雜環(huán)，其可W包含 另一個選自N、0和S的雜原子，且Rii、Ri2和Ru中的另一個是（Ci-Cs)烷基或任選取代的（C3-C6)環(huán)烷基基團，其中該單環(huán)(C5-C7)雜環(huán)、（Cl-Cs)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基基團任選地被1-4個 基團R36取代，所述基團R36獨立地選自：（Cl-Cs )烷基、（Cl-Cs )烷氧基、徑基、徑基-(Cl-Cs )燒 基、面素、二氣甲基、二氣甲氧基；
[0109] -式-(C此)q-[Q]-(C此)pZ的基團，其中Z如上述所定義，q是0或1-3的整數(shù)，P是0或 1-3的整數(shù)，且Q是選自-〇-、亞苯基、（C5-C7)亞雜環(huán)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基和亞化晚基的^價 基團，其中該亞苯基、（C5-C7)亞雜環(huán)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基和亞化晚基任選地被1-4個基團R37 取代，所述基團R37獨立地選自（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、 =氣甲基和=氣甲氧基；
[0110] R2 選自：
[01111
[0112] 視0或1-4的整數(shù)；
[011引 y是0或1-4的整數(shù)；
[0114] G是選自-〇-、-(5〇2)-、順25、價鍵心-〔6-亞締基心-〔6-亞烘基、似-〔6)亞環(huán)烷基、 單環(huán)或二環(huán)亞雜環(huán)烷基、-[CONR25]-和-陽R25CO]-的二價基團；
[011引 R24是氨或（C廣Cs)烷基，該(Cl-Cs)烷基任選地被一個或多個基團-0R31、-S02R31、- 0)2化1、-CONR3iI?32 或-S 化 NR3iI?32 取代；
[0116] R2日是氨或（&-C6)烷基；
[0117] R22選自：（Cl-Cs)烷基，該(Cl-Cs)烷基任選地被一個或多個基團（C3-C6)環(huán)烷基、苯 基、芐基、CN、-0R26、-S02R26、-〇)2化6、-C0NR26R27或-SO2NR26R27取代；（C3-C10 )環(huán)烷基，其任選地 被一個或多個基團-0R26、-S02R26、-C02R26、-C0NR2油27或-SO2NR2油27取代；和（C4-C7 )雜環(huán)燒 基，其任選地被一個或多個基團-0R26、-S02R26、-C02R26、-C0NR26R27或-SO2NR26R27取代；
[011引 R26是氨或（&-C6)烷基；
[0119] R27是氨或（&-C6)烷基；
[0120] 或者，R22和R38與它們所連接的氮原子一起可W形成5-11-元飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán) 或雜芳族環(huán)系，其任選地被一個或多個基團（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs )烷基、-0R28、面素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR3濁34、硝基、氨基、乙酷氨基、S氣甲 基和=氣甲氧基取代；
[01別]R28是氨或（CrCs)烷基；
[01剖 R29是氨或（&-C6)烷基；
[012；3] R30是氨或（&-C6)烷基；
[0124] R31 是氨或（&-C6)烷基；
[012引 R32是氨或（&-C6)烷基；
[012引 R33是氨或（C廣Cs)烷基；
[0127] R34是氨或（C廣Cs)烷基；
[012引 R38表示1或2個選自（打-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素 、S 氣甲基、=氣甲氧基的任選的取代基；
[0129] R39是-(Ci-Cs)烷基-雜芳基，其中該雜芳基部分任選地被一個或多個取代基取代， 所述取代基選自（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(C廣Cs)烷基、-01?28、面素、-8〇2化3、-〇)2化3、-〇)服33化4、-S化服33化4、硝基、氨基、乙酷氨基、立氣甲基和立氣甲氧基；
[0130] 或者，R39選自：-(Cl-C6)烷基-雙環(huán)-雜芳基，其中雙環(huán)-雜芳基基團可W由如下部 分組成，但不限于此:哇諾酬類、異哇嘟類、嗎I噪、異嗎I噪、嗎I嗦、苯并咪挫、氮雜苯并咪挫、苯 并嗯挫和苯并嚷挫。雙環(huán)-雜芳基基團可W進一步被任選的取代基取代，所述任選的取代基 選自（C廣Cs)烷基、（C廣Cs)烷氧基、徑基、徑基-(C廣Cs)烷基、-0R28、面素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR33R34、硝基、氨基、乙酷氨基、；氣甲基和S氣甲氧基；
[0131] 其中A、B和D中僅兩個可W同時為氮原子；
[01創(chuàng)其中如果一個或多個基團N+RuRi2Ri3-或N+RisRi6Ri7-存在，則它們與藥學(xué)上可接受 的抗衡離子形成季鹽；
[0133] 且其中如果存在于一個W上基團中，則基團R5-R38和n可W具有相同或不同的含 義。
[0134] 命名法
[01對術(shù)語乂a-Cb-烷基"，其中a和b是整數(shù)，是指具有a至b個碳原子的直鏈或支鏈的烷基 基團。從而，例如在a是1而b是6的情況下，術(shù)語包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正下基，異 下基，仲下基，叔下基，正戊基和正己基。
[0136] 術(shù)語乂d-Cb-締基"，其中a和b是整數(shù)，是指具有d至b個碳原子的直鏈或支鏈的締基 部分，其具有至少一個視情況為E或Z立體化學(xué)的雙鍵。從而，例如在d是2和b是6的情況下， 術(shù)語包括，例如，乙締基，締丙基，1-和2-下締基和2-甲基-2-丙締基。
[0137] 通過類比，表述"(Cd-Cb)亞締基"是指如上述所定義的二價"(Cd-Cb)締堂'基團。
[0138] 術(shù)語"(Cd-Cb)烘基"是指具有一個或多個立鍵的直鏈或支鏈碳鏈，其中原子數(shù)是2- 6。
[0139] 通過類比，表述"(Cd-Cb)亞烘基"是指如上述所定義的二價"(Cd-Cb)烘基"基團。
[0140] 表述"NRisRis(Ca-Cb)燒堂V'NR24R39(Ca-Cb)燒堂'或"NRyRs(Ca-Cb)烷基"，其中a和b 如上述所定義，是指上述定義的"(Ca-Cb)烷基"基團，其中一個氨原子分別被基團-NR15R16、-NR24R39或-N化Rs替代。
[0141] 表述VRl日Ri6Ri7(Ca-Cb)燒堂'或VRiiRi2Ri3(Ca-Cb)烷基"，其中a和b如上述所定 義，是指上述定義的"（Ca-Cb)烷基"基團，其中一個氨原子分別被基團-N+RisRi6Ri7或N+ R11R12R13 替代。
[0142] 表述"一(Ca-Cb)燒堂'或"二(Ca-Cb)燒氨堂'，其中a和b是整數(shù)，是指氨基基團，其 中一個或兩個氨原子分別被基團（Ca-Cb)烷基替代。
[01創(chuàng)表述"苯基(Ca-Cb)烷基"是指上述定義的"(Ca-Cb)烷基"基團，其中一個氨原子被 一個苯基替代。
[0144] 術(shù)語"二價(Ca-Cb)亞烷基基團"，其中a和b是整數(shù)，是指具有如上述所定義的a-b個 碳原子和2個未滿足的化合價的飽和控鏈。
[0145] 術(shù)語"(Ca-Cb)環(huán)烷基"，其中a和b是整數(shù)，是指如果適合包含a-b個環(huán)碳原子的飽和 單環(huán)、雙環(huán)或=環(huán)控基。實例包括環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基、金剛烷基。
[0146] 本文所用的無限制條件的術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"設(shè)及飽和單環(huán)、雙環(huán)或S環(huán)非芳 族基團，其包含一個或多個選自S、N和0的雜原子。在雙環(huán)雜環(huán)環(huán)系的情況中，該術(shù)語范圍內(nèi) 包括稠合、螺和橋連雙環(huán)環(huán)系，例如，奎寧環(huán)。特別地，術(shù)語乂 a-Cb雜環(huán)烷基"是指單環(huán)(Ca-Cb)環(huán)烷基基團，其中至少一個環(huán)碳原子被雜原子(例如N、NH、S或0)替代。（Ca-Cb)雜環(huán)烷基 的實例包括化咯烷基、嚷挫烷基、贓嗦基、贓晚基、嗎嘟基、硫嗎嘟基。
[0147] 通過類比，表述"亞雜環(huán)烷基"是指如上述所定義的二價雜環(huán)基團。特別地，表述 "(Ca-Cb)亞雜環(huán)燒堂'是指一價(Ca-Cb)雜環(huán)烷基基團（例如亞化咯烷基），其中"(Ca-Cb)雜環(huán) 烷基基團如上述所定義。
[0148] 表述"雜芳基"是指具有5-11個環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，其中至少一個環(huán)是芳族 的且其中至少一個環(huán)原子是雜原子(例如N、NH、S或0)。
[0149] 適合的5，6-元雜芳基單環(huán)環(huán)系的實例包括，例如嚷吩、化咯、化挫、咪挫、異嗯挫、 嗯挫、異嚷挫、嚷挫、化晚、喀晚、化嗦和巧喃基團等。
[0150] 適合的雙環(huán)雜芳基環(huán)系的實例包括哇諾酬類、異哇嘟類、嗎I噪、異嗎I噪、嗎I嗦、苯并 咪挫、氮雜苯并咪挫、苯并嗯挫和苯并嚷挫基團等。
[0151] 術(shù)語"(Ca-Cb)烷氧基"，其中a和b是整數(shù)，是指直鏈和支鏈烷氧基基團，其中組成的 碳原子數(shù)量為a-b的范圍。具體的烷基基團是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和叔下氧 基。
[0152] 符號"-C6H4-"表示二價亞苯基環(huán)基團。
[01對表述"(Ca-Cb)烷基幾基"是指-CO(Ca-Cb)烷基基團，其中基團"(Ca-Cb)烷基"具有上 述定義的含義。
[0154] 表述"(Ca-Cb)烷基徑基"是指上述定義的"(Ca-Cb)烷基"基團，其中1個氨原子被基 團-OH替代。
[0155] 除非另有指定，否則適用于本文任意部分的術(shù)語"取代的"是指被至多4個相容性 取代基取代，它們各自獨立地可W是，例如，（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-C6)烷基、面素(包括氣、漠和氯）、=氣甲基、立氣甲氧基。"任選的取代基"可W具有上述舉 出的取代基之一。
[0156] 術(shù)語"鹽"包括堿加成鹽和酸加成鹽。
[0157] 術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"表示式（I)的化合物的衍生物，其中如下適當(dāng)?shù)匦揎椖?體化合物：用常規(guī)地認為藥學(xué)上可接受的任意堿或酸，將可能存在的任意游離酸性或堿性 基團轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的加成鹽。
[0158] 本發(fā)明的酸性化合物可W與W下物質(zhì)形成鹽(包括藥學(xué)上可接受的鹽）：堿，例如 堿金屬氨氧化物，例如氨氧化鋼和氨氧化鐘;堿±金屬氨氧化物，例如氨氧化巧、氨氧化領(lǐng) 和氨氧化儀;有機堿，例如N-甲基-D-葡糖胺(glucamine)、膽堿^巧圣基甲基)氨基-甲燒、k 精氨酸、心賴氨酸、N-乙基贓晚、二節(jié)胺等。那些為堿性的化合物可W與W下物質(zhì)形成鹽(包 括藥學(xué)上可接受的鹽）：無機酸，例如氨面酸如鹽酸或氨漠酸、硫酸、硝酸或憐酸等;有機酸 例如乙酸、酒石酸、班巧酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、水楊酸、巧樣酸、甲橫酸、對甲苯橫酸、 苯甲酸、苯橫酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。那些具有季氮的化合物也可W與藥學(xué)上可接受 的抗衡離子形成季鹽，所述抗衡離子例如氯離子、漠離子、乙酸根、甲酸根、對甲苯橫酸根、 班巧酸根、半班巧酸根、糞-二橫酸根、甲橫酸根、昔糞酸根(xinafoate)、isoethionate等。
[0159] 在本發(fā)明的化合物具有至少一個立體中屯、的情況下，它們可W作為對映異構(gòu)體存 在。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物具有2個或更多個立體中屯、時，它們可W額外作為非對映異構(gòu)體 存在。應(yīng)當(dāng)理解，所有運樣的異構(gòu)體及其任意比例的混合物都被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0160] 顯而易見，式（I)的化合物至少含有一個立體中屯、，即由下面具有星號的碳原子 (1)表示，且因此作為光學(xué)立體異構(gòu)體存在：
[0161]
[0162] 化合物，其為如上定義的式（I)的化合 物，其'
[0163]
[0164] 9化合物，其為如上定義的式(I)的化合 物，其'
[01 化]
[0166] 基于W基團的優(yōu)先性為基礎(chǔ)的化hn-Ingold-Prelog命名法，分配碳（I)的絕對構(gòu) 型。
[0167] 應(yīng)當(dāng)理解，下文中關(guān)于式（I)的化合物描述的所有優(yōu)選基團或?qū)嵤┓桨缚蒞彼此 組合，且在細節(jié)上做必要的修正W后同樣適用于式（I)'、（I)"、（IA)和（IB)的化合物。
[0168] 在一個實施方案中，對于式（I)的化合物，A是CH，B是CH，且D是CH。
[0169] 在另一個實施方案中，對于式（I)的化合物，A是N，B是CH，且D是CH。
[0170] 在另一個實施方案中，對于式（I)的化合物，A是CH，B是CH，且D是N。
[0171] 在另一個實施方案中，對于式（I)的化合物，A是CH，B是N，且D是CH。
[0172] 在另一個實施方案中，對于式（I)的化合物，A是N，B是N，且D是CH。
[0173] 在另一個實施方案中，對于式（I)的化合物，A是N，B是CH，且D是N。
[0174] 在一個實施方案中，對于式(I)的化合物，當(dāng)G是-(S〇2)-時，y是1。
[0175] 在一個實施方案中，R2是基團
[0176]
[0177] 在另一個實施方案中，R2是基團-[C出]y-G-[C出]j-C出-N+R24R25R39。
[0178] 在一個實施方案中，R3是基團氯基或基團-C(0)-XR4。在另一個實施方案中，化是基 團-C(0)-XR4。
[0179] 在一個實施方案中，R4是任選取代的（&-C6)烷基。在另一個實施方案中，R4是(&-Cs)柄基。
[0180] 在一個實施方案中，X是二價基團-0-或-NH-。在另一個實施方案中，X是二價-0-。
[0181] 在一個實施方案中，對于式(I)的化合物，Rl是氨或基團-(C出)rS〇2(Cl-C4)烷基。在 另一個實施方案中，Rl是氨。
[0182] 在一個實施方案中，對于式(I)的化合物，R2是如下基團
[0183]
[0184] 其中R39是-(C廣Cs)烷基-雜芳基。
[0185] 在一個實施方案中，提供式(IA)的化合物，
[0186]
[0187]其中X是-0-，且另外的基團R4、R2和Ri如上述所定義。在一個實施方案中，對于式 (IA)的化合物，Ri是氨。
[0188] 在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物選自：
[0189] 甲酸i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-3H-咪挫-1-鐵；
[0190] 甲酸i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-乙基-3H-咪挫-1-鐵；
[0191] 甲酸i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-(2-?基-乙基)-3H-咪挫-1-鐵.
[0192] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-嚷挫-4-基甲基-錠；
[0193] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-(1-甲基-IH-咪挫-4-基甲 基)-錠；
[0194] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-化晚-2-基甲基-錠； WM]漠化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-化晚-2-基甲基-錠；
[0196] 漠化4-氯基-1-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-化晚鐵；
[0197] 漠化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-化晚-3-基甲基-錠；
[0198] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨[1，2,4];挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-(5-甲基-[1，3,4]嗯 二挫-2-基甲基)-錠；
[0199] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1-甲基-IH-化挫-3-基甲基)-錠；
[0200] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-喀晚-2-基甲基-錠；
[0201] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-化嗦-2-基甲基-錠；
[0202] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1護四挫-5-基甲 基)-錠；
[0203] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)二甲基[1，3,4]嗯二挫-2-基甲基-錠；
[0204] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-2即比挫-3-基甲基)-錠；
[0205] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1-甲基-IH-咪 挫-2-基甲基)-錠；
[0206] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)二甲基[1，2,4]嗯二挫-3-基甲基-錠；
[0207] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-(2,5-二甲基-2H-化挫-3-基甲基)-二甲基-錠.
[0208] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-(2-甲基-嗯挫-4-基甲基)-錠；
[0209] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基）-二甲基-(5-甲基[1，3,4] 嚷二挫-2-基甲基)-錠；
[0210] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-嚷挫-5-基甲基)-錠； 漠化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-嚷挫-2-基甲基-錠；
[021^ 漠化（2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基）- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基）-(6-氯基-化晚-3-基甲 基)-二甲基-錠.
[021；3]漠化（2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基）- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-哇嘟-8-基甲基-錠；
[0214]漠化（2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基）- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-異哇嘟-1-基甲基-二甲 基-錠；
[021引漠化（2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基）- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-哇嘟-5-基甲基- 錠；
[0216] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基 2,4]=挫-3-基甲基)-錠；
[0217] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-2,3-二甲基-3H-咪 挫-1-鐵；
[0218] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-(3-?基-丙基)-3H-咪挫-1-鐵.
[0219] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基）-2-徑基甲基-3-甲 基-3H-咪挫-1-鐵；
[0220] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)咪挫并[l，2-a]化晚-1-鐵；
[0221] 漠化3-芐基-1-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3H-咪挫-1-鐵；
[0222] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-苯基-3H-咪挫-1-鐵；
[0223] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-(4-?基-苯基)-3H-咪挫-1-鐵.
[0224] 漠化2-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-異哇嘟鐵；
[02巧]漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-哇嘟鐵；
[02%]及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0227] 本發(fā)明的化合物的治療用途設(shè)及已知至少部分地由人中性白細胞彈性蛋白酶的 作用介導(dǎo)的任何疾病。例如，本發(fā)明的化合物對于慢性阻塞性肺?。–OPD)、囊性纖維化 (CF)、支氣管擴張癥、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺氣腫、肺炎和肺纖維化的治療可能是 有益的。
[0228] 本發(fā)明的化合物可用于治療炎癥性的呼吸障礙，例如哮喘(輕度、中度或重度）、類 固醇抵抗型哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(C0PD)、囊性纖維化(CF)、肺水腫、肺栓塞、肺 炎、肺結(jié)節(jié)病、肺氣腫、秒肺、肺纖維化、肺性高血壓、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)、氣腫、慢性支氣管炎、結(jié)核病、曲霉菌病和其它真菌感染、過敏性肺炎、肺脈管系統(tǒng) 的血管炎性和血栓性障礙，鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道的炎癥性和分泌性病癥有關(guān)的慢性 咳嗽、由呼吸道合胞體病毒、流感、冠狀病毒(包括嚴重急性呼吸綜合征、SARS)和腺病毒引 起的感染、支氣管擴張癥和肺癌。
[0229] 本發(fā)明還設(shè)及包含本發(fā)明的化合物作為活性成分的藥物制劑。其它化合物可W與 本發(fā)明的化合物結(jié)合用于預(yù)防和治療肺的炎性疾病。因此，本發(fā)明還設(shè)及用于預(yù)防和治療 肺的炎性疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的本發(fā)明的化合物和一種或 多種其它治療劑。
[0230] 適合用于與本發(fā)明的化合物聯(lián)合治療的治療劑包括：（1)皮質(zhì)類固醇，例如布地奈 德、倍氯米松、倍氯米松(例如，作為單丙酸醋或二丙酸醋）、氣尼縮松、氣替卡松(例如作為 丙酸醋或慷酸醋）、環(huán)索奈德、莫米松(例如作為慷酸醋）、莫米松地奈德、羅氣奈德、氨化可 的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、糞非可特、地夫可特、乙酸面潑尼松、膚輕松、醋酸氣輕 松、氯可托龍、替潑尼旦、潑尼卡醋、二丙酸阿氯米松、面米松、利美索龍、丙酸地潑羅酬、曲 安西龍、倍他米松、氣氨可的松、去氧皮質(zhì)酬、羅氣奈德、艾潑諾醋等。類固醇藥物可W另外 包括處于臨床或臨床前開發(fā)中的用于呼吸性疾病的類固醇，諸如GW-685698、GW-799943、 GSK870086、QAE397、NCX-1010、NCX-1020、N0-地塞米松、Pレ2146、NS-126(W前的ST-126)。 類固醇藥物還可W另外包括處于開發(fā)中的具有減少的副作用特性的下一代分子，諸如選擇 性的糖皮質(zhì)激素受體激動劑(SEGRA)，包括ZK-216348和AZD5423; (2)的-腎上腺素能受體激 動劑，諸如沙下胺醇、班布特羅、特布他林、非諾特羅、福莫特羅、富馬酸福莫特羅、沙美特 羅、昔糞酸沙美特羅、阿福特羅、酒石酸阿福特羅、巧達特羅（QAB-149)、卡莫特羅、 BI 1744化、GSKl59797(米維特羅）、GSK59790、GSK159802、GSK642444(維蘭特羅）、 GSK678007、GSK96108、克侖特羅、丙卡特羅、比托特羅、LAS100977(abediterol)、BI1744CL (奧達特羅)和brodxaterol;(3)白S締調(diào)節(jié)劑，例如孟魯司特、扎魯司特或普侖司特；（4)抗 膽堿能劑，例如選擇性的毒葦堿-3(13)受體括抗劑諸如異丙托漠錠、嚷托錠(1:;[0付09；[111]1)、 嚷托漠錠00：1〇乂過飯）、格隆漠錠、阿地漠錠、14534273、651(656398、651(2337〇5、 GSK573719(憲地漠錠（膽6。11(1111111111))、1^\535201、941370和氧托漠錠（〇義71'〇9111111 bromide); (5)憐酸二醋酶-IV(PDE-IV)抑制劑，例如羅氣司特、西洛司特或茶堿；（6)鎮(zhèn)咳 劑，諸如可待因或右美沙芬;和(7)非醬體類抗炎劑(NSAID)，例如布洛芬或酬洛芬；（8)粘液 溶解劑，例如N乙酷基半脫氨酸或福多司坦；（9)桂疲藥/粘液動力學(xué)(mucokinetic)調(diào)節(jié)劑， 例如氨漠索、高滲溶液(例如鹽水或甘露醇)或表面活性劑；（10)膚粘液溶解劑，例如重組人 脫氧核糖核酶K阿法鏈道酶和rhDNA酶)或螺殺菌素；（11)抗生素，例如阿奇霉素、妥布霉素 和氨曲南；和（12)p38促分裂原活化蛋白（MAP)激酶抑制劑，諸如GSK856553和GSK681323; (12)Janus激酶(JAK)的抑制劑諸如CP-690550或GLPG0634;(13)脾酪氨酸激酶(SYK)抑制劑 諸如R406、R343或PRT062607; (14)憐脂酷肌醇3-激酶(PI3K)的S和/或丫異形體的抑制劑； (15)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑諸如利己韋林、扎那米韋或拉尼米韋；（16)PPAR- 丫激動劑諸如化格列 酬和羅格列酬。
[0231] 在一個方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物與其它抗炎藥和支氣管擴張藥組合相 組合（即=元組合產(chǎn)品）的吸入給藥應(yīng)用，所述其它抗炎藥和支氣管擴張藥組合包括、但不 限于昔糞酸沙美特羅/丙酸氣替卡松(Advair/Sere tide⑩）、維蘭特羅(Vilanterol)/慷 酸氣替卡松(BREO E化IPTA?)、富馬酸福莫特羅/布地榮徳巧ymb icor t⑩）、富馬酸福莫 特羅/慷酸莫米松、富馬酸福莫特羅/二丙酸倍氯米松巧OS ter⑩）、靑馬酸福莫特羅/丙酸 氣替卡松巧Iut iForm(S))、巧達特羅/慷酸莫米松、巧達特羅/QAE-397、GSK159797/ 651(685698、651(159802/651(685698、651(642444/651(685698、富馬酸福莫特羅/環(huán)索奈德、酒 石酸阿福特羅/環(huán)索奈德。
[0232] 在另一個方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物與W下組合相組合（即=元組合產(chǎn) 品）的吸入給藥應(yīng)用:其它支氣管擴張藥物組合，尤其是&激動劑/M3括抗劑組合，包括、但不 限于昔糞酸沙美特羅/嚷托漠錠、富馬酸福莫特羅/嚷托漠錠、富馬酸福莫特羅/格隆漠錠 (PT003)、BI 1744CL/嚷托漠錠、巧達特羅/NVA237、巧達特羅/QAT-370、福莫特羅/ 1^\534273、111116。11(11111膽/維蘭特羅（411〇'〇柳）、651(159797/651( 573719、651(159802/651( 573719、GSK642444/GSK 573719、GSK159797/GSK 233705、GSK159802/GSK 233705、 GSK642444/GSK 233705〇
[0233] 第一種和第二種活性成分的重量比可W變化，并且取決于每種成分的有效劑量。 通常，將使用每一種的有效劑量。
[0234] 本發(fā)明的化合物的預(yù)防劑量或治療劑量的量級當(dāng)然將隨待治療病癥的嚴重程度 的性質(zhì)和具體化合物及其給藥途徑而變化，并且通常將通過藥學(xué)領(lǐng)域所需的臨床試驗進行 確定。它還將根據(jù)單個患者的年齡、重量和應(yīng)答而變化。一般而言，每日劑量范圍將在W下 范圍內(nèi)：約0.00Img至約IOOmg/千克哺乳動物體重，優(yōu)選0.0 lmg-約50mg/千克，最優(yōu)選0.1-IOmg/千克，其為單次劑量或分次劑量。另一方面，在某些情況下，有必要使用運些限度之外 的劑量。
[0235] 本發(fā)明的另一個方面提供了包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物 組合物。在藥物組合物中的術(shù)語"組合物"意圖包括包含活性成分和構(gòu)成載體的惰性成分 (藥學(xué)上可接受的賦形劑）的產(chǎn)品，W及由任何兩種或更多種成分組合、絡(luò)合或聚集而直接 或間接形成的任何產(chǎn)品，或者由一種或更多種成分分解而直接或間接形成的任何產(chǎn)品，或 者由一種或更多種成分的其它類型反應(yīng)或相互作用成分直接或間接形成的任何產(chǎn)品。因 此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過混合本發(fā)明的化合物、其它活性成分和藥學(xué)上可接受的 賦形劑而制得的任意組合物。
[0236] 本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分， 并且還可W含有藥學(xué)上可接受的載體和任選的其它治療成分。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"表 示從藥學(xué)上可接受的無毒堿或酸(包括無機堿或酸W及有機堿或酸)制備的鹽。
[0237] 任何合適的給藥途徑可用于給哺乳動物、尤其是人提供有效劑量的本發(fā)明的化合 物。在治療用途中，可W通過任何方便的、合適的或有效的途徑施用所述活性化合物。合適 的給藥途徑是已知的，且包括口服給藥、靜脈內(nèi)給藥、直腸給藥、胃腸外給藥、局部給藥、眼 給藥、鼻給藥、含服和肺部給藥(通過吸入）。
[0238] 適合通過吸入法給藥的組合物是已知的，并且可包括已知用于運類組合物中的載 體和/或稀釋劑。所述組合物可W含有0.01-99重量％的活性化合物。優(yōu)選地，單位劑量包含 化邑至IOmg量的活性化合物。
[0239] 通過任何已知的合適方法，可W確定最合適的劑量水平。然而，應(yīng)當(dāng)理解，對于任 何特定患者的具體量將取決于多種因素，包括使用的具體化合物的活性，患者的年齡、體 重、飲食、一般健康和性別，給藥時間，給藥途徑，排泄速率，任何其它藥物的使用，W及待治 療的疾病的嚴重程度。
[0240] 對于吸入遞送，活性化合物優(yōu)選地為微粒形式。運些微粒可W通過包括噴霧干燥、 冷凍干燥和微粉化在內(nèi)的多種技術(shù)制備。
[0241] 例如，本發(fā)明的組合物可制備為懸浮液用于從噴霧器遞送，或者制備為在液體推 進劑中的氣溶膠而用于例如加壓定量吸入器(PMDI)中。適用于PMDI的推進劑是本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的，包括〔。012、邸4-134曰、冊4-227、肥。022(0：12。2)和冊4-152(邸4。2和異下 燒)。
[0242] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的組合物為干粉形式，用于使用干粉吸 入器(DPI)的遞送。很多類型的DPI都是已知的。
[0243] 用于施用遞送的微粒可W用有助于遞送和釋放的賦形劑配制。例如，在干粉制劑 中，微粒可W用有助于從DPI流進肺的大載體顆粒配制。合適的載體顆粒是已知的，包括乳 糖顆粒;它們可具有大于90WI1的總氣體動力學(xué)中位數(shù)直徑。
[0244] 在氣霧劑類配制劑的情況中，優(yōu)選的組合物是：
[0245]
[0246] 本發(fā)明的化合物可W與用于治療/預(yù)防/抑制或改善本發(fā)明的化合物用W治療的 疾病或病癥的其它藥物組合使用。所述其它藥物可W通過其一般使用的途徑和用量與本發(fā) 明的化合物同時地或按順序地給予。在本發(fā)明的化合物與一種或多種其它藥物同時使用的 情況下，除了本發(fā)明的化合物之外還含有所述其它藥物的藥物組合物是優(yōu)選的。相應(yīng)地，本 發(fā)明藥物組合物包括除了本發(fā)明的化合物之外還含有一種或多種其它活性成分的那些。
[0247] 本發(fā)明試劑可W W吸入形式給予。氣霧劑產(chǎn)生能夠運樣進行：用例如壓力-驅(qū)動式 噴霧霧化器或超聲霧化器，優(yōu)選用推進劑-驅(qū)動式計量氣霧劑或者自例如吸入式膠囊或其 它"干燥粉末"遞送系統(tǒng)不用推進劑地給藥微?；钚曰衔?。
[024引取決于所用吸入器系統(tǒng)，活性化合物可W如描述的那樣給藥。除了活性化合物之 夕h給藥形式還可W額外含有賦形劑，例如推進劑(例如在計量式氣霧劑情況下的化igen)， 表面活性物質(zhì)，乳化劑，穩(wěn)定劑，防腐劑，矯味劑，填料(例如在粉末吸入劑情況下的乳糖）， 或者，如果適當(dāng)，其它活性化合物。
[0249] 出于吸入目的，可W使用許多系統(tǒng)，其中用適于患者的吸入技術(shù)能夠產(chǎn)生并給予 最佳顆粒尺寸的氣霧劑。除了使用轉(zhuǎn)接器（間隔物、膨脹劑）和梨形容器（例如 iNebulator⑩、Volumat iC⑩)Z外，還可使用用于計量式氣霧劑的發(fā)出噴煙(puffer) 噴霧的自動裝置(Aiitofialer⑥），尤其是在粉末吸入劑情況下，可W使用許多技術(shù)方案 (例如Di SIchaier獲、Rotadi Sk⑩、I'lirbolmler⑩或例如EP-A-0505321 中描述的 吸入劑）。
[0250] 合成方法
[0251] 在本發(fā)明的一個方面，提供了根據(jù)下文方案A中記載的一般合成途徑來制備本發(fā) 明的式（Ia)化合物（即式（I)的化合物，其中Ri是氨，且R3是-C0XR4)和本發(fā)明的式（Ib)化合 物（即式（I)的化合物，其中Ri不是氨，且化是-C0XR4)的方法。
[0巧2] 方案A [0 巧 3]
[0254] 可W在堿例如；乙胺的存在下，在溶劑例如THF中，在(TC-回流的溫度下，由式 (III)的化合物通過與氯甲酸乙醋（或焦碳酸乙醋）反應(yīng)制備式（IV)的化合物?？蒞通過在 適合的溶劑中加熱將式（IV)的化合物轉(zhuǎn)化成式（Ia)的化合物。適合的條件包括使用溶劑， 例如IMS;和使用微波照射在至多150°C的溫度下加熱或在溶劑例如正下醇中常規(guī)回流加 熱?？蒞通過在溶劑例如DMF中，在堿例如碳酸飽的存在下，在RT至100°C的溫度下與式Six'的烷基面 （VI) 反應(yīng)將如上述所定義的式 （Ia) 的化合物轉(zhuǎn)化成如上述所定義的式 （Ib) 的 化合物，其中X'是適合的離去基(乂'=(：1、8'、1、甲苯橫酸醋等）?；蛘?，轉(zhuǎn)化可^通過與式 RiOH的醇(VII)的Mitsunobu反應(yīng)來進行。使用的典型試劑是在溶劑例如THF中的S苯麟和 DIAD。
[02對可W根據(jù)方案B制備式（III)的化合物，其中R4是(Ci-Cs)烷基：
[0巧6] 方案B
[0 巧 7]
[025引可W使式(V)的化合物在酸例如TMS-多憐酸醋的存在下，在溶劑例如THF中，在RT 至回流的溫度下與苯甲醒例如3-漠-4-甲酯基-節(jié)臘和乙酷乙酸醋例如乙酷乙酸乙醋反應(yīng)， 得到式(VIII)的化合物，其中R4是(Ci-Cs)烷基，另外的基團如式（I)的化合物中所定義?？?W通過與氧化劑例如過氧化脈反應(yīng)，然后在原位用水合阱的IMS溶液處理由式(VIII)的化 合物制備式(III)的化合物。
[0259] 此外，可W根據(jù)方案C制備式(I) '的化合物，其為如上所述的式（I)的化合物，其中 碳(1)的絕對構(gòu)型如下所示。
[0260] 方案 C
[0261]
[0262]可W使用方案B中用于將式(V)的化合物轉(zhuǎn)化成式(VIII)的化合物所述類似的方 法，通過與3-漠-4-甲酯基-苯甲酸反應(yīng)由式(V)的化合物得到式（II)的化合物?？蒞通過與 適合的手性胺例如( + )-辛可寧在適合的溶劑例如二嗯燒中形成手性非對映異構(gòu)體鹽，然后 用酸例如鹽酸處理該鹽，由式（II)的化合物得到式（II)'的化合物，其為式（II)的化合物， 其中碳(1)的絕對構(gòu)型如方案C中所報道，得到對映異構(gòu)體純的式(II)'的化合物?？蒞通過 與氨水在偶合劑例如幾基二咪挫的存在下，在溶劑例如THF中，在(TC至RT的溫度下反應(yīng)，由 式(II) '的化合物制備式(VIII) '的化合物，其為式(VIII)的化合物，其中立體中屯、（1)上的 絕對構(gòu)型如方案C中所報道，得到中間體伯酷胺。將該酷胺轉(zhuǎn)化成式(VIII)'的化合物可W 采用脫水劑進行。適合的條件包括在(TC至RT的溫度下使用溶劑，例如DMF;和脫水劑，例如 憐酷氯。
[0263] 可W采用與方案B和A中用于將式(VIII)的化合物轉(zhuǎn)化成式式（Ia)和（Ib)的化合 物所述類似的方法，由式(VIII) '的化合物得到式(Ia) '和Qb) '的化合物，其為如上述所定 義的式Qb)和（Ia)的化合物，且其中碳（1)的絕對構(gòu)型如方案C中所示(方法A)。或者，可W 采用方法B由式(VIII)'的化合物得到式（la)'和（lb)'的化合物，其為如上述所定義的式 Qb)和(Ia)的化合物，且其中碳(1)的絕對構(gòu)型如方案C中所示;其中可W使式(VIII)'的化 合物與包含/釋放氯幾基的化合物例如光氣或=光氣和無水阱在堿例如2,6-盧剔晚的存在 下，在溶劑例如二氯甲燒中，在〇-5°C的溫度下反應(yīng)，得到式（Ia) '的化合物，其中Ri是H，R4是 (Ci-Cs)烷基，且另外的基團如對式(I)的化合物所定義。
[0264] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可W理解，通過選擇適合的手性胺及其絕對構(gòu)型，可W得到式 (II)"、（VIII)"、（Ib)"和（Ia)"的衍生物[其分別為式（II)、（VIII)、（Ib)和（Ia)的化合物， 其中在立體中屯、（1)上的絕對構(gòu)型與方案巧良道的相反]。
[0265] 在適當(dāng)?shù)那闆r下，技術(shù)人員可W向在實驗部分中具體描述的條件引入合適的變 化，W便使合成途徑適應(yīng)本發(fā)明的其它化合物的供應(yīng)。運樣的變化包括、但不限于:使用適 當(dāng)?shù)钠鹗荚蟻碇苽洳煌幕衔?，反?yīng)的溶劑和溫度的變化，替代具有類似的化學(xué)作用 的反應(yīng)劑，引入或除去對反應(yīng)條件和試劑敏感的官能團的保護/去保護階段，W及引入或除 去目的在于進一步官能化化學(xué)骨架的特定合成步驟。
[0266] 可W使用并且描述且報道在實施例中的方法不應(yīng)當(dāng)被視為限制可用于制備本發(fā) 明的化合物的合成方法的范圍。
[0267] 用作起始原料或中間體的化合物可W是商購可得的，它們的制備可W具體地描述 在文獻中，或者它們可W文獻中可得到的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法來制備。
[0268] 描述的方法是特別有利的，因為通過任意適當(dāng)?shù)囊阎凅w易于適當(dāng)?shù)卣{(diào)控它，從 而得到任意期望的化合物。運樣的變體被包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0269] 從所有上述內(nèi)容，技術(shù)人員顯而易見，任意所述基團可W原樣存在或W任意適當(dāng) 地保護的形式存在。具體地，在進行烷基化、酷化、偶聯(lián)或橫酷化之前，需要適當(dāng)?shù)乇Ｗo存在 于中間體和實施例中且會產(chǎn)生不希望的副反應(yīng)和副產(chǎn)物的官能團。同樣地，那些相同的被 保護的基團的隨后去保護可W發(fā)生在所述反應(yīng)結(jié)束W后。在本發(fā)明中，除非另有說明，否則 術(shù)語"保護基"表示被改造 W保留它所結(jié)合的基團的功能的保護性基團。典型地，保護基用 于保留氨基、徑基或簇基功能。因此，適當(dāng)?shù)谋Ｗo基可W包括，例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周 知的芐基、節(jié)氧幾基、叔下氧幾基、烷基或芐基醋等[關(guān)于一般參考，參見，T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley，N.Y.1981)]。
[0270] 同樣地，根據(jù)常用于有機合成化學(xué)的眾所周知的方法，可W完成任意所述基團（例 如包括幾基、徑基或氨基)的選擇性保護和去保護。
[0271] 通過將任意游離酸性基團或氨基適當(dāng)?shù)剞D(zhuǎn)化成對應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽，可W實 現(xiàn)式（I)的化合物的任選成鹽。也在該情況下，用于本發(fā)明的化合物的任選成鹽的工作條件 都是在技術(shù)人員的普通知識內(nèi)。
[0272] 在可得到的情況下，根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法，例如通過制備型HPLC或通過色 譜純化，可W得到式（I)的化合物的非對映異構(gòu)體。使用制備型HPLC和裝有手性固定相的 柱，同樣可W分離式(I)的化合物的外消旋混合物，或者使用本領(lǐng)域眾所周知的方法進行拆 分W得到各對映異構(gòu)體。此外，可W拆分手性中間體并用于制備本發(fā)明的手性化合物。
[0273] 從所有上述內(nèi)容，技術(shù)人員顯而易見，可W方便地修改上面的方法、用于制備本發(fā) 明的合適化合物的綜合的其任意變體，從而使反應(yīng)條件適應(yīng)具體需要，例如通過選擇適當(dāng) 的縮合劑、溶劑和保護基，視情況而定。
[0274] 可W根據(jù)下文報道的方案D由式(IX)的化合物制備式(XII)的化合物，其中R3是基 團-C0XR4，Ri如上述所定義，A、B和D是CH，且R2是漠或另外適合的活化基團，其取自C1、I、 OTf，但不限于此：
[0275] 方案 D
[0276]
[0277] 用強路易斯酸例如S漠化棚在溶劑，例如DCM中，在-78°C至RT的溫度下處理式 (IX)的化合物，然后用水或甲醇巧滅，可W得到式(X)的化合物。
[0278] 對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見，可W關(guān)注另外適合的保護基策略，并且酸(X) 表示用于官能化和制備式(XII)的化合物的通用的中間體。
[0279] 實際上應(yīng)當(dāng)強調(diào)，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，下文所述的W式（IX)的化合物為 原料的任意合成路徑（即在方案F、G和H中）也可W適合于式(X)和(XII)的化合物，得到另外 的式(IK(Ia)和(Ib)的化合物。
[0280] 作為實例，通過將式(X)的化合物適當(dāng)衍生成式(XI)的化合物，其中Ri不是氨，可 W得到相應(yīng)的式(XII)的化合物，其中Ri不是氨?？蒞采用方案A中用于將式（Ia)的化合物 轉(zhuǎn)化成式(Ib)的化合物所述類似的方法由式(X)的化合物得到式(XI)的化合物。
[0281] 可W通過與醇或胺XHR4例如氨或2-甲氧基-乙醇在偶合劑例如HATU的存在下，在 溶劑例如DMF中，在堿例如S乙胺的存在下，在RT至80°C的溫度下反應(yīng)由式(XI)的化合物制 備式(XII)的化合物。方案D中所示的合成路徑在最后階段引入-XR4取代基方面具有有益 性。
[0282] 方案 E ^noool
[0284] 可W根據(jù)方案E由式(X)的化合物制備式(XIV)和(XV)的化合物、即式(XII)的化合 物，其中R3是基團-CN?？蒞通過與氨在偶合劑例如HATU的存在下，在溶劑例如DMF中，在堿 例如S乙胺的存在下，在RT至80°C的溫度下反應(yīng)制備式(XIII)的化合物，其為式(XII)的化 合物，其中Ri是H和XR4是N出。
[0285] 可W通過與脫水劑例如Burgess試劑在溶劑例如THF中，在RT至回流的溫度下反應(yīng) 由式(XIII)的化合物制備式(XIV)的化合物。可W采用方案A中用于將式(Ia)的化合物轉(zhuǎn)化 成式(Ib)的化合物所述的方法由式(XIV)的化合物得到式(XV)的化合物。
[0286] 然后本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見，通過修改下文方案F或G中所述的合成路徑并且W 式(XIV)或(XV)的化合物為原料，可W制備式(Im)的化合物，即式(I)的化合物，其中R3是基 團氯基。
[0287] 可W根據(jù)下文報道的方案F，由式（IX)的化合物制備式（1C)、（Id)、（Ie)和（If)的 化合物，即式（I)的化合物，其中R3是基團-C0XR4，X是氧，R4是甲基基團，Ri如上述所定義，A、 B和D是CH，且R2是相應(yīng)地如方案F中報道的基團，其中Ry可W具有對式（I)的化合物所述不同 的含義：
[028引方案F
[n?R9l
[0290] 可W通過與適當(dāng)未被取代的乙烘化合物(XVI)在催化混合物例如雙（=苯麟）鈕 (II)二氯化物和艦化亞銅(1)與堿例如S乙胺在溶劑例如DMF中，在至多120°C的溫度下，典 型地采用微波照射反應(yīng)，可W將式（IX)的化合物轉(zhuǎn)化成式（Ic)的化合物。可W采用催化劑 例如Pd/C在溶劑例如IMS中氨化由式(Ic)的化合物制備式(Id)的化合物。
[0291] 此外，可W采用方案A中將由式（Ia)的化合物轉(zhuǎn)化成式（Ib)的化合物所述的方法 分別由式(Ic)和(Id)的化合物得到式(Ie)和(If)的化合物。
[0292] 可W根據(jù)方案G由式（IX)的化合物制備式（Ig)的化合物，即式（I)的化合物，其中 R3是基團-C0XR4，Ri如上述所定義，X是氧，R4是甲基基團，A、B和D是CH，且R2是亞甲基連接的 叔胺NR24R39、季胺N+R24R25R39或咪挫鐵化2R38):
[0293] 方案 G
[0294]
[OWS]可W通過與適合的親核體，例如乙締基=下基錫燒類在催化劑例如四（=苯麟)鈕 (0)的存在下，在溶劑，例如二嗯燒或DMF中，在至多150°C的溫度下，典型地采用微波照射反 應(yīng)，將式（IX)的化合物轉(zhuǎn)化成式(XVII)的化合物?？蒞按照2步法，采用氧化，使用催化劑， 例如例如二水合餓酸鐘與輔助氧化劑，例如N-甲基嗎嘟-N-氧化物，在溶劑混合物，例如丙 酬/水中，在RT下由式(XVII)的化合物制備式(XVIII)的化合物。因此，使用適合的試劑例如 高艦酸鋼在適合的溶劑混合物例如THF/水中裂解中間體二醇得到式(XVIII)的化合物?？?W通過典型地采用還原劑例如棚氨化鋼在溶劑例如MeOH中還原由式(XVIII)的化合物得到 式(XIX)的化合物?？蒞通過漠化由式(XIX)的化合物得到式(XX)的化合物。適合的條件包 括與適合的漠化劑例如四漠化碳與S苯麟在溶劑例如二氯甲燒中在(TC至RT的溫度下反 應(yīng)?？蒞通過分別與適合的式NHR24R39的仲胺或式NR24R25R39的叔胺在適合的溶劑例如THF或 MeCN中反應(yīng)將式(XX)的化合物轉(zhuǎn)化成式（Ig)的叔或季胺類?；蛘?，可W依次由式（Ig)的叔 胺類得到式(Ig)的季胺類，然后與適合的親電體例如甲基漠在適合的溶劑例如MeCN中在RT 下反應(yīng)。此外，可W通過與包含適當(dāng)取代的咪挫的化合物咪挫R22R38反應(yīng)將式(XX)的化合物 轉(zhuǎn)化成式(Ig)的咪挫鐵化合物。
[0296] 對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見，醒(XVIII)表示用于進一步官能化和用于制備式 (Ig)的化合物的通用中間體。
[0297] 可W根據(jù)如下方案H由式(XVIII)的化合物制備式（Ih)的化合物，即式（I)的化合 物，其中化是基團-C0XR4，Ri如上述所定義，A、B和D是CH，X是氧，R4是甲基基團，且R2是如方案 H中報道的酷胺連接的基團，其中Rx可W具有與對式(I)的化合物所述不同的含義：
[029引方案H r0299I
[0300] 可W采用適合的氧化劑例如亞氯酸鋼和適合的輔助還原劑例如2-甲基-2-下締在 適合的溶劑混合物例如叔下醇/水中并且采用適合的堿例如二氨憐酸鋼在RT下由式 (XVIII)的化合物制備式(XXI)的化合物。典型地，可W通過與胺(XXII)在偶合劑例如HATU 的存在下，在溶劑例如DMF中，在堿例如S乙胺的存在下，在RT至80°C的溫度下反應(yīng)，由式 (XXI)的化合物得到式（比)的化合物，其中Ri = H。
[0301] 此外，可W采用方案A中將式（Ia)的化合物轉(zhuǎn)化成式（Ib)的化合物所述的方法由 式（Ig)和（比）的化合物得到式（Ig)和（比）的化合物，其中Ri聲H，其中Ri = H。本領(lǐng)域技術(shù)人 員應(yīng)當(dāng)清楚，關(guān)注Rl上另外適合的保護基策略，且在合成本發(fā)明的化合物（Ig)和（比）的過 程中能夠在任意居間步驟中引入Rl(其中Ri聲H)。
[0302] 可W根據(jù)方案J由式（IX)的化合物制備式(XXVI)的化合物。可W通過與適當(dāng)取代 的乙締基化合物(XXIII)在適合的催化劑/配體系統(tǒng)例如化rrmann-Be 11 er催化劑/S下麟 四氣棚酸鹽的存在下，在溶劑例如四甘醇或二甲氧基乙燒中，在堿例如五甲基贓晚的存在 下，在RT至160°C溫度下反應(yīng)，采用化Ck偶合化學(xué)制備例如式(XXIV)的化合物?？蒞按照采 用酸例如S氣乙酸在溶劑例如DCM中在-1 (TC下的水解和還原步驟由式(XXIV)的化合物制 備式(XXV)的化合物，得到中間體醒;和采用還原劑例如棚氨化鋼，在溶劑例如MeOH中，在0 °(：至^溫度下，得到式(XXV)的化合物?？蒞采用四漠化碳/S苯麟的混合物在溶劑例如DCM 中在0 °C -50°C溫度下由式(XXV)的化合物制備式(XXVI)的化合物。
[0303] 方案 J
[0304]
[0305] 可W根據(jù)方案K制備式（IjK(Ik)或（In)的化合物，即式（I)的化合物，其中R2定義 為（C廣C4 )亞烷基N+R24R25R39、基團（C廣C4 )亞烷基NR24R39、基團[邸2 ] yG [細2 ] jCH2-咪挫鐵 (R22R38)，分別為取代基。類似地，可W根據(jù)方案K制備式（Ij)、（Ik)或（In)的化合物，即式 (I)的化合物，其中R2定義為基團烘-Ry或C(O)NHC也Rx。還可W類似地由式(XXVII)或(XXVI) 的化合物制備式（Ij)、（化)或（In)的化合物。
[0306]方案 K
[0W7l
[030引可W通過適合的叔胺R24R25R39N例如二甲基-(1-甲基）-lH-咪挫-4-基甲基）-胺或 二甲基-嚷挫-4-基甲基胺與式(XXVII)的化合物的烷基化反應(yīng)直接得到式（I j)的化合物， 其中X'是適合的離去基(X'=Cl、Br、I、甲苯橫酸醋等），且基團-C此R表示式（Ij)的化合物 被基團（C1-C4)亞烷基N+R24R25R39取代的其余部分。典型的條件可W包括在溶劑例如乙醇或 THF中在60°C -150°C的升溫下采用微波照射加熱叔胺。
[0309] 或者，可W通過叔胺（Ik)將式(XXVII)的化合物轉(zhuǎn)化成式(I j)的化合物，其中R24和 R39聲H?？蒞通過與仲胺化誠39畑反應(yīng)由式(XXVII)的化合物制備叔胺式（Ik)的化合物。典型 反應(yīng)條件包括使用堿，例如碳酸飽或碳酸鐘，在溶劑例如DMF中，在RT下。可W采用甲基化試 劑例如甲基漠、艦甲燒或苯橫酸甲醋將式（Ik)的化合物，其中R24和R39聲H，轉(zhuǎn)化成式（Ij)的 化合物。典型反應(yīng)條件由使用溶劑例如MeCN或丙酬在RT至60°C溫度下在常規(guī)或微波加熱組 成。
[0310] 此外，式（Ik)的仲胺化合物（R24是H)還可W通過與適合的伯胺R39NH2反應(yīng)由式 (XXVII)的化合物制備，得到仲胺。
[0311] 可W通過包含適合的咪挫的化合物例如1-甲基-IH-咪挫與式(XXVII)的化合物的 烷基化反應(yīng)直接得到式（In)的化合物，其中X'是適合的離去基(X'=Cl、Br、I、甲苯橫酸醋 等），且基團-C出R表示式（In)的化合物被基團或基團[C此]yG[C此]jC出-護咪挫鐵(R22R38)取 代的其余部分。典型條件可W包括在溶劑例如MeCN或THF中在50°C-10(rC的升溫下采用微 波照射加熱式(XXVII)的化合物與1-甲基-IH-咪挫。
[0312] 還可W根據(jù)方案抽式(XXVI)的化合物制備式山K(Ik)或（In)的化合物，即式的 化合物（I)，其中引入了基團Ry或Rx(參見方案F/H)，其被定義為(C1-C4)亞烷基N+RmR25R39、基 團（C1-C4)亞烷基NR24R3減如下基團，分別為取代基：
[0313]
[0314] -般實驗細節(jié)
[0315] 反應(yīng)并非在惰性氣氛下進行，除非另有指定，全部溶劑和商業(yè)試劑原樣使用。
[0316] 通過色譜法純化是指采用CombIFIash⑩Companion純化系統(tǒng)或Biotage SPl純 化系統(tǒng)純化。在使用Isolute⑩SPE Si II柱純化產(chǎn)物的情況下/'Isolute SPE Si柱"表 示含有未鍵合的活性二氧化娃的不規(guī)則顆粒的預(yù)填充聚丙締柱，所述不規(guī)則顆粒具有50WI1 平均大小和標(biāo)稱60A孔隙率。收集包含所需產(chǎn)物的級分(通過化C和/或LCMS分析鑒定），通 過蒸發(fā)除去有機級分，凍干其余的水性級分，得到終產(chǎn)物。如果采用薄層色譜法(TLC)，則是 指采用平板的硅膠化C，典型地帶有巧光指示劑（254nm)的3 X6cm硅膠侶錐板（例如Fluka 60778)。使用Biotage Initiator 60?進行微波實驗，所述Biotage Initiator 60?使用單 模式共振器和動態(tài)區(qū)調(diào)節(jié)。可W達到40-250°C的溫度，且可W達到至多30己的壓力。
[0317] 用在400MHz操作的帶有5mm反向檢測S重共振探頭的Varian Unity Inova 400分 光光度計或帶有5mm反向檢測S重共振TXI探頭的在400MHz操作的化址er Avance DRX 400 分光光度計或帶有標(biāo)準5mm雙頻率探頭的在300MHz下操作的化Uker Avance DPX 300分光 光度計得到NMR光譜。W相對于四甲基硅烷的ppm給出位移。
[0318] 采用MDL ISIS?/Draw 2.5SP2軟件中的Autonom 2000部件生成化合物名稱。
[0319] 分析型LC-MS條件
[0320] LC-MS 方法 1
[0321 ] WatersZQ四極質(zhì)譜儀，配有C18-反相柱（30X4.6mmF^henomenexLuna，顆粒尺寸 3皿），洗脫A:水+0.1 %甲酸;B:MeC化0.1 %甲酸。梯度：
[0322]
[0323] 檢測-MS JLS，UV( 200化/min分流至具有線內(nèi)HPl IOOPDA檢測器的ESI源）
[0324] MS電離方法-電噴霧(正離子和負離子）
[0325] LC-MS 方法 2
[0326] Waters Micromass ZMD四極質(zhì)譜儀，配有C18-反相柱（30X4.6mm 曲enomenex Luna 3皿顆粒尺寸），洗脫A:水+0.1 %甲酸;B: MeCN+0.1 %甲酸。梯度：
[0327]
[032引檢測-MS JLS，UV( 100化分流至具有線內(nèi)UV檢測器的MS)
[0329] MS電離方法-電噴霧(正離子和負離子）
[0330] LC-MS 方法 3
[0331] Waters Micromass ZQ2000質(zhì)譜儀，配有C18-反相柱（100 X2. Imm Acquity 邸H， 具有1.7曲!顆粒尺寸），維持在40°C，洗脫A:水+0.1 %甲酸;B:MeCN+0.1 %甲酸?；蛘?，如果指 定，采用C18-反相（100X2. Imm Acquity UPLC 邸H Siield 1.7皿顆粒尺寸)柱。
[0332] 梯度；
[0333]
[0334] 檢測-MS，UV PDA
[0335] MS電離方法-電噴霧(正離子和負離子）
[0336] LC-MS 方法 4
[0337] Waters PlatformLC四極質(zhì)譜儀，配有C18-反相柱（30 X4.6mm F*henomenex Luna 3皿顆粒尺寸），洗脫A:水+0.1 %甲酸;B: MeCN+0.1 %甲酸。梯度：
[033引
[0339] 檢測-15，化5，1^(分流-200化/111111分流至具有線內(nèi)冊1100040檢測的651源）
[0340] MS電離方法-電噴霧(正離子和負離子）
[0；341 ] LC-MS 方法 5
[0342] Waters VG Platform II四極質(zhì)譜儀，配有C18-反相柱（30X4.GmmLuna 3皿顆粒 尺寸），洗脫A:水+0.1%甲酸;8:16〔化0.1%甲酸。
[0343] 梯度；
[0344]
[0345] 檢測-15，化5，1^(分流-200^分流至具有線內(nèi)冊1050040檢測器的651源）
[0346] MS電離方法-電噴霧(正離子和負離子）
[0；347] MDAP系統(tǒng)：
[0348] 儀器； Agilentl260無限純化系統(tǒng)。Agilent 6100系列單四極LC/MS
[0349] 柱； X沈LECT C甜 Prep C18 5皿 0抓，30X150mm、RT
[0巧0] 流動相A: 0.1 %甲酸水溶液
[0巧1] 流動相B: 0.1 %甲酸的乙臘溶液
[0352] 流速； 60ml/min
[0353] 梯度計劃：10%-95%，22min，W特定聚焦的梯度附近為中屯、
[0354] 樣品注射：20-60mg/ml的在DMS0(+任選的甲酸和水）中的溶液。
[03W]在實驗部分中使用的縮寫：
[O%6] DCM 二氯甲燒
[O%7] DMF N，N-二甲基甲酯胺
[0%引 DMSO 二甲亞諷
[O%9] 化2〇 乙酸
[0360] 化OAc 乙酸乙醋
[0361] HPLC 高效液相色譜法
[0362] LC-MS 液相色譜法-質(zhì)譜法
[0363] MeCN 乙臘
[0364] MDAP 質(zhì)量定向的自動純化
[0%日]NBS N-漠班巧酷亞胺
[0366] NMO N-甲基嗎嘟-N-氧化物
[0367] Rt 保留時間
[036引 RT 室溫
[0369] THF 四氨巧喃
[0370] 在下面的操作中，通過"中間體"或"實施例"編號來標(biāo)識一些起始原料。運僅僅為 了輔助熟練的化學(xué)家而提供。所述起始原料不一定已經(jīng)從提及的批料制備。
[0371] 當(dāng)提及使用"類似的"或"相似的"操作時，本領(lǐng)域技術(shù)人員會明白，運樣的操作可 能包含微小變化，例如反應(yīng)溫度、試劑/溶劑量、反應(yīng)時間、后處理條件或色譜純化條件。
[0372] 實施例1
[0373]
[0374] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-嚷挫-4-基甲基-錠
[0375] 中間體1
[0376]
[0377] 3-漠-4-二漠甲基苯甲酸
[037引在20L安裝機械攬拌器的法蘭燒瓶中將3-漠-4-甲基苯甲酸（910g，4.23mol， 1.0eq.)和NBS(2010g，11.29mol，2.67eq.)溶于DCM(8.5L)。然后加入AIBN(50g，0.3mol， 0.07eq.)在DCM(IL)中的渺漿，將該化合物在強光下（500W)在回流冷凝器中在化氣氛中照 射。反應(yīng)體系的內(nèi)部溫度從i7°c升至4rc，起始的白色混懸液在達到適度回流狀態(tài)時變成 淡澄色混懸液。在總計72h后，反應(yīng)完成，向渾濁澄色溶液中加入水(5L)，將其在RT攬拌化。 然后將澄色雙相混合物保持靜置過夜，然后真空濃縮，得到澄色蒸饋物和黃褐色混懸的固 體。然后通過過濾采集固體，用水（2L)洗涂，抽干化，得到標(biāo)題化合物，為黃褐色潮濕固體 (1860邑)。
[0379] LCMS(方法l):IU = 3.39min，m/z 369,371，373,375[M-H]
[0380] Ih NMR(300MHz，DMS0):S8.14-8.03(3H，m)，7.36(lH，s)。
[0381] 中間化2
[0382]
[0383] 3-漠-4-甲酯基苯甲酸
[0384] 將中間體1(1860邑，4.23111〇1，1.069.)混懸于水(5〇，將渺漿加熱至內(nèi)部溫度為40 °C。然后分小部分加入固體化2〇)3(1460g，13.77mol，3.化eq.)，歷時20min。在開始添加時產(chǎn) 生起泡，由此加入化OAc (0.化）W分解泡沫，抑制任何進一步的起泡。一旦添加完成，則將棟 色混懸液加熱至90°C，歷時40min，然后在90°C攬拌90min，然后冷卻至40°C，歷時90min。加 入化OAc( I.化），然后通過滴液漏斗（0.7L)添加濃HCl水溶液，導(dǎo)致劇烈C〇2氣體放出，蒸發(fā) 大部分化OAc。再加入化OAc(IL) W便從冷凝器和反應(yīng)器壁上洗涂起泡的產(chǎn)物，然后再加入 化0Ac(0.化），將濃稠渺漿在RT攬拌過夜。然后將該渺漿加熱至40°C，再通過滴液漏斗加入 濃HCl水溶液，同時劇烈攬拌，歷時45min，導(dǎo)致C〇2氣體放出，蒸發(fā)大部分化OAc，形成固體。 停止攬拌，固體漂浮在水性混合物上部(pH 1)。分離大部分水層（約化），然后加入2-MeTHF (化）。然后除去澄清水層，再用2-MeTHF將有機層稀釋至10L，溫?zé)嶂?0°C，得到深澄色溶液。 然后用IM HCK0.5L)洗涂有機層，蒸發(fā)，與甲苯一起共沸，得到標(biāo)題化合物，為黃褐色固體 (960.地）。
[0385] LCMS(方法4):Rt 2.73min，m/z 227,229[M-H]
[0386] Ih 醒R(300MHz，DMS0):Sl0.26aH，d，J = 0.細z)，8.20aH，dJ=1.5Hz)，8.08-8.04(lH，m)，7.95(lH，d，J=8.0Hz)。
[0387] 中間體3
[0388
[0389] 4-(2-漠-4-簇基苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-S氣甲基苯基)-l，2,3,4-四氨喀 晚-5-甲酸甲醋
[0390] 在的氣氛中將中間體2(458邑，2111〇1，1.〇69.)、乙酷乙酸甲醋（274.4邑，2551111^， 2.36mol，1.18eq.)和3-S氣甲基苯基硫脈(519g，2.36mol，1.18eq.)裝入IOL加套反應(yīng)，混 懸于THF(4.6L)，同時攬拌，冷卻至-10°C (內(nèi)部溫度-3°C)。將多憐酸（1650g，3.6wteq.)在水 浴中在50°C預(yù)溫?zé)幔缓笠淮渭尤?，?dǎo)致即刻放熱，內(nèi)部溫度升至19°C。然后將得到的澄色 混合物Wl〇°C的遞增溫?zé)嶂?5°C，達到適度回流，將該反應(yīng)體系在該溫度下攬拌20h。然后 將該反應(yīng)體系冷卻至20°C，真空除去大量THF，得到深澄色粘性油狀物，然后用水（5L)和 化20(5L)稀釋。分離水層，再用化2〇(2 X化)萃取，依次用水（IL)、鹽水（IL)洗涂合并的有機 層，干燥(化2S化），通過C鹽過濾，W除去任何細顆粒。然后真空濃縮過濾的溶液，得到粘性澄 色樹膠狀物，將其再混懸于化2〇(約1.化），保持靜置過夜。過濾得到的混懸液，用化20(0.5L) 沖洗采集的固體，在50°C(8mbar)真空烘箱干燥4天，得到標(biāo)題化合物(754g)。
[0391] LCMS(方法l):Rt 3.52min，m/z 529,531[M+W +
[0392] Ih 醒 R(300MHz，DMS0) :510.15 (lH，d，J = 3.5Hz ),8.11( lH，d，J= 1.6Hz ),8.05 (lH，dd，J = 8.1，1.7Hz)，7.92-7.64(5H，m)，5.80(lH，d，J = 2.9Hz)，3.53(3H，s)，2.07(3H， S) O
[039；3] 中間體4
[0394]
[0395] (S)-4-( 2-漠 -4-簇基-苯基)-6-甲基-2-硫代-I-(3-二氣甲基-苯基)-1,2,3,4-四 氨-喀晚-5-甲酸甲醋
[0396] 將中間體3(151.7邑，0.29111〇1，1.069.)溶于二嗯燒(2〇，加熱至80°(：。過濾得到的 混懸液W除去任何無機殘余物。再將澄清溶液加熱至80°C，加入(+)-辛可寧(88g，0.29mo 1， I.Oeq，），產(chǎn)生澄清溶液。將得到的混合物緩慢地冷卻，結(jié)晶。3h后，過濾得到的固體，用冷二 嗯燒洗涂。將該個體再混懸于熱二嗯燒(85°C)，冷卻，結(jié)晶過夜。過濾出得到的晶體，用冷二 嗯燒洗涂，再使固體從熱二嗯燒中重結(jié)晶。過濾出最終重結(jié)晶的固體，風(fēng)干，得到中間體 ( + )-辛可寧鹽，為不是固體83.2g(68%)。
[0397] 通過分配在IM HCl與和EtOAc之間測定拆分的（ + )-辛可寧的光學(xué)純度；分離有機 層，真空濃縮，然后再溶于含有0.1 %TFA的20% IPA/正庚燒，進行分析型HPLC(化iralPak IA，5咖 4.6 X 250mm)，用20% IPA/正庚燒(+0.1 %TFA) W1 血/min和波長254nm洗脫。還通過 手性HPLC檢查外消旋產(chǎn)物;對外消旋樣品測定的保留時間為14.8和42.5min，在42.5min洗 脫期望的對映異構(gòu)體，經(jīng)測定大于99.5ee%。
[039引通過分配在EtOAc(IL)與IM HCl(IL)之間釋放中間體（ + )-辛可寧鹽（83.2g， 101.75mmol)。再用化0Ac(2X0.5L)萃取水層，用IM肥1(0.化）、然后用鹽水(0.25L)洗涂合 并的有機層，干燥(NasS化），真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(45.45邑）。
[0399] 中間體5
[0400
[0401] (S)-4-(2-漠 -4-氨基甲酯基-苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-S氣甲基-苯基)-1，2， 3，4-四氨-喀晚-5-甲酸甲醋
[0402] 將中間體4(93.8邑，0.18111〇1)溶于1'?。ɑ植糠旨尤?，1'-幾基二咪挫（57.5邑， 0.35mol，2. Oeq.)，保持在RT攬拌至氣體停止放出。然后滴加氨水溶液(33%，330mL)，確保 內(nèi)部溫度不超過l〇°C (在起始添加時觀察到發(fā)熱）。將該反應(yīng)體系保持在RT攬拌化，然后加 入鹽水，分離各層。用IM肥I水溶液(2x)洗涂有機相，用化OAc進一步萃取酸性層。用鹽水洗 涂合并的有機層，干燥(NasS化），過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色泡沫體(87.3g)。
[0403] LCMS(方法2):Rt 3.44min，m/z 528,530[M+扣 +
[0404] Ih 醒R(300MHz，DMS0):Sl0.12(lH，d，J = 2.6Hz)，8.12(lH，s)，8.11(lH，d，J = 1.7Hz)，7.96(lH，dd，J=8.1，1.7Hz)，7.88-7.77(2H，m)，7.75-7.63(3H，m)，7.54(lH，s)， 5.78(lH，s)，3.54(3H，s)，2.07(3H，s)。
[040引 中間體6
[0406]
[0407] (s)-4-(2-漠-4-m基苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-S氣甲基苯基)-l，2,3,4-四氨 喀晚-5-甲酸甲醋
[040引將中間體5(87.3g，0.165mol)溶于DMF(400mL)，用冰浴冷卻至0-5°C。然后滴加憐 酷氯(62.Og，37. OmL，2.5eq.)，確保內(nèi)部溫度不超過10°C。一旦添加完成，則將黃色溶液在 0-5°C攬拌15min，然后傾入固體2M化20)3和冰的混合物。形成黃色沉淀，將該渺漿靜置化， 然后過濾固體，用水洗涂，在40-45 °C用P2化真空烘箱干燥。醒R分析得到的產(chǎn)物仍然顯示原 料遺留，由此再使用20mL憐酷氯重復(fù)該反應(yīng)。得到的固體的醒R顯示產(chǎn)物為與P0C13的加合 物。因此，將該固體溶于無水EtOH(1000 mL)，將該混懸液溫?zé)醀輔助溶解。然后加入飽和 化HC03水溶液（250mL)，將該混合物加熱至40°C，攬拌化。然后將得到的混合物傾入水 (SOOmL)，過濾出得到的白色固體，用水洗涂，風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物(77.5g)。
[0409] LCMS(方法2):Rt 3.94min，m/z 510,512[M+扣 +
[0410] Ih 醒R(300MHz，DMS0):Sl0.18(lH，d，J = 2.7Hz)，8.24(lH，d，J=1.5Hz)，7.96 (lH，dd，J=8.0，I.細Z),7.89-7.76(3H，m),7.74-7.64(2H，m),5.8(lH，s)，3.53(3H，s)， 2.06(3H，s)。
[041U 中間體7
[0412]
[0413] (S)-5-(2-漠-4-氛基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-二氣甲基苯基)-2,3,5,8-四 氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0414] 將中間體6(49. Sg，98mmo 1)溶于DCM(830mL)，加入2，6-盧剔晚（32.4mL，278mmo 1， 2.85eq.)，將該溶液冷卻至2°C。在攬拌的同時，隨后緩慢地加入S光氣(9.17g，30.9mmoI， 0.32eq)，歷時3minD5min后，將該反應(yīng)體系溫?zé)嶂罵T，攬拌25min。將該反應(yīng)體系冷卻至8°C， 然后通過高管將該溶液轉(zhuǎn)入冷卻的（7 °C )阱溶液（IM的THF溶液，278mL)和MeCN( 250mL)的混 合物。將該反應(yīng)體系在rC再攬拌lOmin，然后溫?zé)嶂罵Td2.2化后，用水、然后用50%飽和鹽 水洗涂該反應(yīng)混合物，干燥有機相(NasS化），過濾，真空濃縮。將得到的樹膠狀物與甲苯一起 共沸，與化2〇 (200mL)-起研磨，得到固體，過濾出來，用化2〇洗涂，干燥，得到標(biāo)題化合物，為 奶油色固體(31.75g)。
[0415] LCMS(方法5):Rt 3.51min，m/z 534,536[M+扣 +
[0416] Ih NMR(300MHz，CDCl3) :88.36( lH，s),7.88(lH，d，J= 1.5Hz),7.83-7.79(lH，m)， 7.73(lH，t，J = 8.0Hz)，7.65-7.60(2H，m)，7.59-7.50(2H，m)，6.39(lH，d，J=1.0Hz)，3.62 (3H，s)，2.25(3H，d，J = 1.0Hz)。
[0417] 通過CMralpak IC手性HPLC柱(5皿顆粒尺寸，5%MeOH/DCM，流速5血/min)分析手 性純度，得到化= 5.83min(100%ee)。外消旋樣品分別得到3.58和5.85111111的第一種和第二 種洗脫的對映異構(gòu)體的化。
[0418] 由巧化S
[0419]
[0420] (R)-5-(4-氯基-2-乙締基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2,3,5， 8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0421] 將中間體7( 1.42g，2.66mmol)、S下基乙締基錫燒類和鈕-四（S苯麟)溶于二嗯燒 (ISmL)和幾滴DMF，用化凈化得到的溶液5分鐘。然后采用微波照射將該反應(yīng)混合物在150°C 加熱化。通過硅膠色譜法純化該反應(yīng)混合物，用梯度0-70%化OAc的環(huán)己燒溶液洗脫，然后 與化2〇-起研磨，得到標(biāo)題化合物，為黃白色固體（1.02g)。
[0422] LC-MS(方法 2):Rt = 3.52min，m/z = 482[M+W +
[0423] 中間體9
[0424
[04巧」（R)-5-(4-m基-2-甲醜基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2,3,5， 8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[04%] 將中間體8(0. Sg，1.66mmol)混懸于丙酬(4.5mL)和水(0.5mL)。加入二水合餓酸鐘 (31111肖，0.081111]1〇1)，然后加入醒0(0.39肖，3.321]11]1〇1)，將該反應(yīng)混合物在1?1'劇烈攬拌1她。然 后加入化2S2O日(4g，21.06mmol)，用DCM稀釋該反應(yīng)體系，再攬拌20min。通過C鹽過濾得到的 混合物，然后真空蒸發(fā)。將得到的殘余物溶于THF(SmL)和水(SmL)，然后冷卻至(TC,然后加 入高艦酸鋼(0.71g，3.32mmol)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T，然后攬拌化，然后用飽和化肥化 水溶液稀釋，然后用化OAc萃取。用飽和化肥化水溶液、然后用鹽水洗涂合并的有機層，干燥 (化2S化），真空蒸發(fā)。通過硅膠色譜法純化得到的殘余物，用梯度50-70%化OAc的環(huán)己燒溶 液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為粉紅色固體(0.56g)。
[0427] LC-MS(方法 l):Rt = 2.98min，m/z = 484[M+W +
[0428] 中間體10
[0429
[0430] (R)-5-(4-氯基-2-徑基甲基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2,3， 5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0431] 將中間體9(273mg，0.57mmol)溶于MeOH巧mL)，加入棚氨化鋼（26mg，0.68mmol)，將 該反應(yīng)體系在RT攬拌化。真空蒸發(fā)該混合物，使殘余物分配在化OAc與水之間，分離各相。用 鹽水洗涂有機層，干燥(化2S化），真空蒸發(fā)。將得到的殘余物與化2〇-起研磨，過濾，采集固 體，得到標(biāo)題化合物，為黃白色固體(184mg)。
[0432] LC-MS(方法 2):Rt = 3.24min，m/z = 486[M+W +
[0433] 中間體11
[0434]
[0435] (R)-5-( 2-漠甲基-4-氛基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-( 3-二氣甲基-苯基)-2,3,5, 8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0436] 將中間體10 (約0 . Immo 1)溶于DCM( ImL)，將該溶液冷卻至(TC。加入四漠化碳 (40mg，0.12mmol)，然后加入；苯麟（29mg，0.1 lmmol)，將該反應(yīng)體系在RT攬拌。加后，再加 入部分四漠化碳(53mg，0.16mmo 1)和S苯麟(42mg，0.16mmo 1)，在RT持續(xù)攬拌16h。用DCM稀 釋該反應(yīng)混合物，用水、然后用鹽水洗涂，干燥(化2S化），真空濃縮。通過硅膠色譜法純化得 到的殘余物，用梯度50-80%化OAc的環(huán)己燒洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(19mg)。
[0437] LC-MS(方法 l):Rt = 3.12min，m/z = 548[M+W +
[0438] 中間化12
[043'
[0440] 二甲基-嚷挫-4-基甲胺
[044。用乙酸（50 扣L，8.85mmol)和二甲胺（2M 的 THF 溶液，4.42mL，8.85mmol)處理 1，3-嚷 挫-4-二甲醒(0.50邑，4.4211111101)在0〔1(451110中的溶液，攬拌化。加入^乙酷氧基脾棚氨化 鋼（1.88g，8.85mmol)，將該混合物攬拌過夜。通過傾入包含一些IN NaOH的飽和化肥化水溶 液達到抑9使反應(yīng)停止，萃取入化OAc。用鹽水洗涂有機萃取物，干燥，真空濃縮。得到黃色 殘余物。通過色譜法純化，用0-10 % (2M N曲的MeOH溶液）的DCM溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物， 為班巧色油狀物(280mg)。
[0442] Ih NMR(300MHz，CDCl3):S8.77aH，d，J = 2.0Hz)，7.18(lH，m)，3.66(2H，s)，2.30 (細，s)。
[0443] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3，5，8-四氨-[I，2，4]S挫并[4，3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-嚷挫-4-基甲基-錠(實施 例1)
[0444] 將中間體12(153mg，l .OSmmol)加入到大微波瓶中包含的中間體lUlOOmg， 0.1 Smmo 1)在MeCN(0.3mL)中的溶液中。密封，在5(TC加熱1她，同時攬拌。真空除去溶劑，用 化OAc稀釋粗產(chǎn)物，萃取入水。用化OAc洗涂水性萃取物，然后真空濃縮。通過MDAP純化得到 的殘余物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(74mg)。
[0445] LC-MS(方法 3):IU = 3.46min，m/z = 610.2[M] +
[0446] Ih NMR(400MHz，DMS0)Sll.53(lH，bs) ,9.32( lH，s) ,8.44( 1.5山3，甲酸鹽），8.25-8.14(2H，m)，8.11(lH，bs)，8.05-8.00(lH，m),7.95-7.79(4H，m),6.53(lH，s),5.25-5.08 (2H，m)，4.98(2H，s)，3.51(3H，s)，3.26-3.11(6H，m)，2.07(3H，s)。
[0447] 實施例2
[044引
[0449] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-(1-甲基-IH-咪挫-4-基甲 基)-錠
[0450] 山。心。
[0451 ]
[0452] 二甲基-(1-甲基)-iH-咪挫-4-基甲基)-胺
[0453] 用乙酸（73 祉L，12.90mmol)和二甲胺（2M 的 THF溶液，6.45血，12.9〇111111〇1)處理1-甲 基-IH-咪挫-4-甲醒(0.71 g，6.45mmo 1)在THF (60mL)中的溶液，攬拌化。添加 S乙酷氧基棚 氨化鋼（2.74g，12.90mmo 1)，將該混合物攬拌過夜。用EtOAc稀釋該反應(yīng)體系，傾入飽和 Na肥化水溶液。真空濃縮水相，將得到的殘余物混懸于MeOH-DCM。過濾，真空濃縮。采用SCX-2柱純化粗產(chǎn)物，真空濃縮相關(guān)的洗脫液，得到殘余物，再通過色譜法純化，用0-10% (2M N出的MeO田容液)的DCM溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為班巧色油狀物(340mg)。
[0454] Ih NMR(300MHz，DMS0):S7.44(lH，s)，6.91(lH，s)，3.60(3H，s)，3.24(2H，s)，2.11 (細，S)。
[0455] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-(1-甲基-IH-咪挫-4-基甲 基)-錠(實施例2)
[0456] 采用與實施例1類似的方法由中間體11 (1 OOmg，0.1 Smmo 1)制備標(biāo)題化合物。在 MDAP純化后得到標(biāo)題化合物，為白色固體(43mg)。
[0457] LC-MS(方法 3):IU = 3.28min，m/z = 607.3[M] +
[045引 Ih 匪 R(400MHz，DMS0) Sl 1.25( 1H，非常 bs) ,8.38( 1.9H，S，甲酸鹽），8.29-8.25 (lH，m),8.11(lH，bs),8.04-7.99(lH，m),7.95-7.87(2H，m),7.87-7.77(3H，m),7.47(1H， s) ,6.54(lH，s) ,5.16-5.02(2H，m) ,4.71-4.61 (3H，s)，3.72(2H，S，被掩蔽），3.51 (3H，s)， 3.12(3H，s)，3.10(3H，s)，2.07(3H，s)。
[0459]實施例3
[0460
[0461
[0462
[0463] (R)-5-[ 2-(2-叔下氧基-乙締基）-4-氛基-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-( 3-二氣甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0464] 向高壓反應(yīng)器中裝入中間體7( IOg ,18.72mmol)、2-甲基-2-乙締氧基-丙烷 (6.55g，65. SOmmol)、四氣棚酸S-叔下基憐鐵（540mg，1.86mmol) ,Herrmann-Beller催化劑 (反式-二(y-乙酸)雙(0-二-鄰-甲苯基-麟基)芐基)二鈕（II))(880mg，0.94mmol)，l，2,2， 6，6-五甲基贓晚（11.5g，74.20mmol)的混合物。加入四甘醇（140mL)，在氣氣氣氛中給得到 的溶液脫氣。然后將該混合物在150°C加熱Ih。冷卻該混合物，用化OAc和10 %巧樣酸水溶液 稀釋，用水和鹽水洗涂有機萃取物，然后干燥(化2S化），真空濃縮。通過色譜法純化得到的殘 余物，用25-75%化OAc的環(huán)己燒溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為[3:1]的E/Z異構(gòu)體混合物， 為黃色泡沫體(7.95g)。
[04化]LC-MS(方法5):IU = 3.87min，m/z = 554.2[M+扣 +
[0466] 中間體15
[0467]
[046引 （r)-5-[4-氯基-2-(2-?基-乙基）-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0469] 采用鹽/冰浴將中間體14(5.83邑，10.53111111〇1)和水（568化，31.59111111〇1)在0〔1 (50mL)中的溶液冷卻至-10°C，通過滴加 TFA(4.03mL，52.66mmo 1)處理。在-10 °C攬拌Ih 45min后，用碳酸鐘水溶液（lg/mL，30mL)處理得到的溶液。然后一次加入棚氨化鋼（2g， 52.9mmol)，然后加入Me0H(8mL)。將該反應(yīng)體系在-10°C攬拌15min，然后在RT攬拌化。用水 使反應(yīng)停止，用DCM稀釋。再用DCM萃取水相，用鹽水洗涂合并的有機萃取物，干燥(MgS化）， 真空濃縮。通過色譜法純化得到的殘余物，用梯度0-5%Me0H的DCM溶液洗脫，得到標(biāo)題化合 物，為白色泡沫體(4.25g)。
[0470] LC-MS(方法 5):IU = 3.17min，m/z = 500.1[M+W +
[0471 ] 中間體16
[047
[0473] (r)-5-[2-(2-漠-乙基)-4-氯基-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基）- 2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0474] 采用與用于中間體11類似的方法由中間體15(0.30g，0.60mmol)制備標(biāo)題化合物， 得到期望的化合物，為白色固體(〇.24g)。
[04 巧]LC-MS(方法 4):IU = 3.83min，m/z = 562.1[M(79^)+W +
[0476] 甲酸i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-3H-咪挫-1-鐵(實施例3)
[0477] 將中間體16(75mg，0.133mmol)和N-甲基-咪挫（160mL，2mmol)在乙臘amL)中的溶 液在密封試管內(nèi)在50°C加熱20h。真空濃縮該反應(yīng)混合物，在MDAP純化后得到標(biāo)題化合物， 為白色固體(64mg)。
[047引 LC-MS(方法3):IU = 3.50min，m/z = 564.2[M] +
[04巧]Ih 醒R(400MHz，DMS0)Sll.53(lH，bs) ,9.11(lH，s) ,8.38( 1.9H，S，甲酸鹽），8.14 (lH，bs)，7.93(2H，m) ,7.83(lH，t，J = 7.細Z) ,7.78(lH，m) ,7.76(lH，dd，J = 8.1,1.細Z)， 7.74(lH，m)，7.70(lH，d，J = 8.3Hz)，7.67(lH，d，J=1.2Hz)，6.31(lH，s)，4.76(2H，m)，3.88 (3H，s，被掩蔽），3.81-3.71(1山111，被掩蔽），3.50(3山3)，3.46(1山111)2.16(3山3)。
[0480]由中間體16和適當(dāng)取代的堿性雜環(huán)、采用與實施例3中使用類似的方法制備下列 實施例(堿性雜環(huán)是已知的或商購的）。在通過MDAP純化和凍干后，得到標(biāo)題化合物，為白色 靜電固體：
[0481]
[0482] 實施例6
[0483]
[0484] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-化晚-2-基甲基-錠
[0485] 中間體17
[04掃
[0487] (r)-5-(4-氯基-2-二甲基氨基甲基-苯基）-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[048引用中間體11 (600mg，1.1 Ommo 1)處理攬拌的2M二甲胺在THF中的溶液(3mL)，將RXN 在RT攬拌化。真空濃縮該反應(yīng)混合物，通過色譜法純化得到的殘余物，用0-6% (2M N曲的 MeO田容液)的DCM溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫體(408mg)。
[0489] LC-MS(方法 2):IU = 2.77min，m/z = 513.2[M+l] +
[0490] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-化晚-2-基甲基-錠(實施 例6)
[04川將中間體17(150111邑，0.2911111101)、2-(漠甲基）化晚氨漠酸鹽（178111邑，0.711111101)和 DI陽A(l06mg，140化，0.82mmol)的溶液在密封試管內(nèi)溶于MeCN(2mL)，加熱至50°C72h。冷卻 該反應(yīng)體系，真空濃縮，通過反相HPLC、采用梯度5-95 % (+0.1 %甲酸)MeCN水溶液純化，得 到標(biāo)題化合物，為白色靜電固體(60mg)。
[0492] 1〇15(方法3):化=3.68111111，111八 604.1[]\1] +
[0493] iHMffi(400MHz，DMS0)Sll.55(lH，brs)，8.78-8.74(lH，m)，8.49(lH，s)，8.24 (lH，d，J 1.7Hz),8.11(lH，br S),8.05-7.98(2H，m),7.95-7.79(4H，m),7.75-7.71(lH，d)， 7.61-7.55(lH，m)，6.56(lH，s)，5.24(2H，s)，4.90(2H，s)，3.51(3H，s)，3.22(6H，d，J 4.4Hz)，2.07(3H，s)。
[0494] 實施例7
[049
[0496] 漠化(2-{5-氛基-2-[ (R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-二氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-化晚-2-基甲基-錠
[0497] 中間體18 [0498：
[0499] (R)-5-[ 4-氛基-2-( 2-二甲基氨基-乙基）-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-( 3-二氣甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0500] 用中間體16 (7.5g，13.35mmo 1)的THF(1 OmL)溶液處理攬拌的2M二甲胺在THF中的 溶液（40mL)，將RXN在RT攬拌化。真空濃縮該反應(yīng)混合物，然后分配在Et0Ac(30mL)/水 (30mL)之間，用化0Ac(30mL)反萃取水層，干燥(MgS化)合并的有機萃取物，過濾，真空濃縮。 通過色譜法純化得到的殘余物，用0-8 % (2M N曲的MeOH溶液）的DCM溶液洗脫，得到標(biāo)題化 合物，為白色泡沫體(5.50g)。
[0如 1 ] LC-MS(方法3):IU = 3.37min，m/z = 527.2[M+1 ] +
[0502] 漠化(2-{5-氛基-2-[ (R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-二氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-化晚-2-基甲基-錠(實施例7)
[0如3 ]將中間體 18 (30mg，53]immo 1)和2-漠甲基-II比晚（11.5mg，66皿01)在MeCN( ImL)中的 混合物在密封試管內(nèi)溫?zé)嶂?0°C1她，然后真空濃縮。使粗產(chǎn)物分配在水與化OAc之間，分離 水層，冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色靜電固體(IOmg)。
[0如4] Ih 匪R(400MHz，DMS0)11.40(lH，s)，8.72(lH，dd)，8.54aH，s)，8.13(lH，s)， 8.02-7.91(3H，m)，7.87-7.80(2H，m)，7.78-7.69(3H，m),7.58-7.54(lH，m),6.36(lH，s)， 4.76(2H，d)，4.11-4.02(lH，m)，3.90-3.81(lH，m)，3.75-3.53(2H，m)，3.51(3H，s)，3.26 (3H，s)，3.24(3H，s)，2.17(3H，s);
[0 如 5] LC-MS(方法 3):IU = 3.66min，m/z = 618.2[M] +
[0如6] 實施例8
[0如 7]
[0如引漠化4-氯基-i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-化晚鐵 [0如9] 將中間體16(3〇111邑，53皿1]1〇1)和4-氯基11比晚（17.5111邑，160皿〇1)在16〔則1111]^)中的混 合物在密封試管內(nèi)溫?zé)嶂?0°C 1她，然后真空濃縮。使粗產(chǎn)物分配在水與化OAc之間，分離水 層，冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色靜電固體(1 Omg)。
[0510] LC-MS(方法 3):IU = 3.63min，m/z = 586.1[M] +
[051。 可^由中間體18和適當(dāng)取代的面代甲基-雜環(huán)、采用與實施例7中使用類似的方法 或由中間體16和包含適當(dāng)取代的氮的雜環(huán)、采用與用于實施例8類似的方法制備下列實施 例?？蒞按照MDAP系統(tǒng)或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的色譜純化方法分類運些實施例：
[0526]
[化27]生物學(xué)測定 郵2引在人中性白細胞彈性蛋白酶化肥)酶活性測定中，巧聯(lián)了本發(fā)明的化合物的效能。
[0529] H肥酶測定：
[0530] WlO化1的總測定體積，在96-孔平板中進行測定。彈性蛋白酶(人白細胞彈性蛋白 酶，Sigma E8140)的終濃度為0.00072U/mL。W IOOiiM的終濃度使用膚底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC,Ca化iochem#324740)。在測定緩沖液（0.05M Tris.肥1,0.1 M 化Cl,0.1 M CaCb，0.0005%brU-35，pH7.5)中的DMSO的終濃度為1 %。通過加入酶，啟動酶反應(yīng)，并在 25°C溫育30分鐘。溫育W后，通過WSOiig/孔的終濃度加入大豆膜蛋白酶抑制劑（Sigma T9003)，停止反應(yīng)。使用38化m激發(fā)波長和460皿發(fā)射波長，使用Molecular Devices巧光平 板讀數(shù)器測量巧光。
[0531] 進行對每種化合物的劑量響應(yīng)，并將每個實驗中化合物的效應(yīng)表示為對照酶巧光 的抑制百分比。繪制劑量響應(yīng)曲線，并確定化合物效能（IC50)。在至少2個單獨實驗中試驗化 合物。
[0532] 測試的實施例(本發(fā)明的代表)的ICso顯示在下表中：
[0533]
[0534] 在上表中，如下指示H肥酶抑制（ICsq值）：>500nM' + ' ；100-500nM'++' ；20-100nM' + ++' ；<20nM'++++'。
【主權(quán)項】
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中八、8和0獨立地是〇1或1 Ri選自： -氫； _(Cl_C6)烷基； -NR7R8 (CrC6)烷基 _; -(C2-C4)烯基； -苯基（Q-C6)烷基-，其中該苯基環(huán)任選地被基團NR15R16 (Q-C6)烷基-或被r-Rn (C1-C6)烷基-取代； -CH2(CH2)nOH； -(CH2)nC0NR5R6； -(CH2)nS02NR5R6； -基團-CH2- (CH2) nNR5S〇2R6; -(CH2)t_(C6H4)_S〇2(Cl-C4)烷基； -(CH2 ) rS〇2 ( Ci-C4)烷基，其中該(&-C4)烷基任選地被基團取代； --S02-苯基，其中該苯基環(huán)任選地被NR7R8 (&-C6 )烷基-取代;和 -基團-(CH2)n-W，其中W是5-6-元雜芳基環(huán)，其任選地被基團-SOKCi-Cj烷基取代； η是1、2或3; t 是0、1、2或3; r 是0、1、2、3或4; 1?5選自氫、（&-C6 )烷基、NR16R15 (&-C6)烷基-和N+Rn- (&-C6 )烷基-; R6是氫或(&-〇〇烷基； R7選自氫、（&-C6 )烷基、（&-C6 )烷基羰基-、-S〇2 ( &-C4 )烷基和NR16R15 ( &-C6 )烷基-; Rs是氫或(&-C6)烷基； 或者，辦和心與它們所連接的氮原子一起可以形成(C5-C7)雜環(huán)烷基環(huán)系，其任選地被一 個或多個(&-C6 )烷基或氧代基團取代； Rl6是氫或(&-C6)烷基； Rl5是氫或(&-C6)烷基； Rl7是氫或(&-C6)烷基； R3是基團氰基或基團-C(0)-XR4; X是選自-0-、- (CH2)-和-NH-的二價基團； R4是選自如下的基團： -氫； _(Cl_C6)烷基； -式-[Alkl-z的基團，其中Aik1是(&-C4)亞烷基基團，且Z是： (i i i) -NR9R1Q，其中R9和R1Q獨立地是氫、（&-C6)烷基或(C 3-C6)環(huán)烷基，其中（Q-C6)烷基 或（C3-C6)環(huán)烷基基團任選地被1-4個基團R35取代，所述基團R 35獨立地選自（Q-C6)烷基、 (&-C6)烷氧基、羥基、羥基-(Q-C6)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基；或R 9和R1()與它們所 連接的氮一起形成單環(huán)(C5-C7)雜環(huán)，其可以包含另一個選自N、0和S的雜原子，且其任選地 被1 -4個基團R35取代，所述基團R35獨立地選自：（Q-C6)烷基、（Q-C6)烷氧基、羥基、羥基-(&-〇〇烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基;或 (i v) -N+RnR12R13，其中Rn、R12和R13各自獨立地是(&-C6)烷基或(C 3-C6)環(huán)烷基，其中該 (&-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基基團任選地被1 -4個基團R36取代，所述基團R36獨立地選自（&-C6)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、羥基、羥基-(Ci-Cs)烷基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基;或Rn、R 12 和R13中的任意兩個與它們所連接的氮一起形成單環(huán)(C5-C7)雜環(huán)，其可以包含另一個選自 N、0和S的雜原子，且Rn、R12和R13中的另一個是(&-〇〇烷基或任選取代的（C 3-C6)環(huán)烷基，其 中該單環(huán)(C5-C7)雜環(huán)、（Q-C6)烷基或(C 3-C6)環(huán)烷基基團任選地被1 -4個基團R36取代，所述 基團R36獨立地選自（&-C6)烷基、（&-C6)烷氧基、羥基、羥基-(&-C6)烷基、鹵素、三氟甲基和 三氟甲氧基； -式_(CH2)q-[Q]-(CH2)PZ的基團，其中Z如上述所定義，q是0或1-3的整數(shù)，p是0或1-3的 整數(shù)，且Q是選自-0-、亞苯基、（C5-C7)亞雜環(huán)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基和亞吡啶基的二價基團， 其中該亞苯基、（C 5-C7)亞雜環(huán)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基和亞吡啶基任選地被1-4個基團R 37取代， 所述基團R37獨立地選自（&-C6)烷基、（&-C6)烷氧基、羥基、羥基-(&-C6)烷基、鹵素、三氟甲 基和三氟甲氧基；[或其C-連接的異構(gòu)體] j是0或1-4的整數(shù);y是0或1-4的整數(shù)； G是選自_0_、_(S〇2)_、NR25、價鍵、C2 _C6_亞烯基、C2_C6_亞炔基、（C3_C6)亞環(huán)烷基、單環(huán) 或雙環(huán)亞雜環(huán)烷基、-[conr25]-和-[NR25CO]_的二價連接基； R24是氫或（Ci-CfO烷基，其任選地被一個或多個選自-0R31、-S02R31、-⑶ 2R31、-CONR31R32 和-s〇2nr31r32的基團取代； R25是氫或(&-C6)烷基； R22選自"Q-CfO烷基，其任選地被一個或多個基團（C3-C6)環(huán)烷基、苯基、芐S、CN、-OR26、_S0 2R26、-C02R26、-C0NR26R 27或-S02NR26R27取代；（C3-C 1())環(huán)烷基，其任選地被一個或多個 基團-0R26、_S02R26、-C02R26、-⑶NR 26R27或-S02NR26R27取代；（C4-C7)雜環(huán)烷基，其任選地被一 個或多個基團-0R26、_S0 2R26、-C02R26、-C0NR26R 27或-S02NR26R27取代；芳基，其任選地被-OH取 代;和雜芳基，其任選地被-OH取代； R26和R27獨立地是氫或(&-C6 )烷基； 或者，R22和R38與它們所連接的氮原子一起可以形成5-11-元飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)或雜 芳族環(huán)系，其任選地被一個或多個基團（&_0〇烷基、（Q-C6)烷氧基、羥基、羥基-(Q-C6)烷 基、-0R28、鹵素、 -S〇2R33、_C〇2R33、_CONR33R34、_S〇2NR33R34、硝基、氛基、乙醜氛基、二氣甲基和 三氟甲氧基取代； R28、R29、R3Q、R31、R32、R33和R34獨立地是氛或(Cl_C6 )烷基； R38是-H或1或2個選自（&-C6 )烷基、（&-C6 )烷氧基、羥基、羥基-(&-C6 )烷基、鹵素、三氟 甲基和三氟甲氧基的取代基； 或者，R38和R40,在它們?yōu)?(&-〇0烷基時，連接形成6-元芳基環(huán)； R39是-(Q-C6)烷基-雜芳基，其中該雜芳基部分任選地被一個或多個取代基取代，所述 取代基選自-CN、-C( = 0)、（ Q-C6)烷基、（&-C6)烷氧基、羥基、羥基-(Q-C6)烷基、-0R28、鹵 素、-SO2R33、 _C〇2R33、-C0NR33R34、_S〇2NR33R34、硝基、氛基、乙醜氛基、二氣甲基和二氣甲氧基； R40選自-CN、-( &-C6 )烷基、-S〇2 ( &-C6 )烷基和-S02NR24R25 ; 其中A、B和D中的僅兩個可以同時為氮原子； 其中如果一個或多個基團N+RnR12R13-或N+RBRMRn-存在，則它們與藥學(xué)上可接受的抗 衡離子形成季鹽； 其中如果存在于一個以上基團中，則基團R5-R38和η可以具有相同或不同的含義，且 條件是當(dāng)R4Q是_(Cl-C6)烷基時，那么兩個R38取代基均為_(Cl -C6)烷基。2.如權(quán)利要求1中所要求保護的化合物，其中A是基團CH，B是基團CH，且D是基團CH。3.如權(quán)利要求1或2任一項中所要求保護的化合物，其中R2是基團-[CH2]y-G-[CH 2L- CH2-N+R24R25R39 〇 4 ·如權(quán)利要求1或2紅一τ?? cb 姐i白?Α#吞物I甘cbR?？h其5. 如權(quán)利要求1 -4任一項中所要求保護的化合物，其中R3是基團-C (Ο) -XR4。6. 如權(quán)利要求1-5任一項中所要求保護的化合物，其中X是二價基團-0-，且R4是(&-〇〇 烷基。7. 如權(quán)利要求卜6任一項中所要求保護的化合物，其中仏是氫或基團-(CftOrSOdCrCd 烷基。8. 如權(quán)利要求1-7任一項中所要求保護的化合物，其選自 甲酸1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-1-鑰； 甲酸1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-乙基-3H-咪唑-1-鑰； 甲酸1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-(2-羥基-乙基)-3H-咪 唑-1-鑰； 甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5， 8_四氫-[1，2，4 ]三唑并[4，3-a ]嘧啶-5-基]-芐基}-二甲基-噻唑-4-基甲基-銨； 甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5， 8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-芐基}-二甲基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-銨； 甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5， 8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-芐基}-二甲基-吡啶-2-基甲基-銨； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-吡啶-2-基甲基-銨； 溴化4-氰基-1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]啼啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鑰； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氫[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-吡啶-3-基甲基-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基）二甲基-(5-甲基-[1，3,4]噁二 唑-2-基甲基)-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1-甲基-1H-吡唑-3-基 甲基)-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5.8- 四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-嘧啶-2-基甲基-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-吡嗪-2-基甲基-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5.8- 四氫[1，2,4]三唑并[4,3&]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1!1-四唑-5-基甲基)-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基[1，3,4]噁二唑-2-基甲 基_銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-2H吡唑-3-基 甲基)-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5.8- 四氫-[1，2,4]三唑并[4,3&]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1-甲基-1!1-咪唑-2-基甲基) _銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基[1，2,4]噁二唑-3-基甲 基_銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲 基) _二甲基_銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基）二甲基-(2-甲基-噁唑-4-基甲 基) _銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5.8- 四氫-[1，2,4]三唑并[4,3&]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(5-甲基[1，3,4]噻二 唑-2-基甲基)-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-噻唑-5-基甲 基) _銨； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-噻唑-2-基甲基-銨； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(6-氰基-吡啶-3-基甲基)-二 甲基 -銨； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-喹啉-8-基甲基-銨； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-異喹啉-1-基甲基-二甲基-銨； 溴化(2-{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5，8-四氫-[1，2，4 ]三唑并[4，3a ]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-喹啉-5-基甲基-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3&]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-2!1-[1，2,4] 三唑-3-基甲基)-銨； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-2,3-二甲基-3H-咪唑-1-鐵； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-(3-羥基-丙基)-3H-咪 唑-1-鑰； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-2-羥基甲基-3-甲基-3H-咪 唑-1-鑰； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)咪唑并[l，2-a]吡啶-1-鑰； 溴化3-芐基-1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3H-咪唑-1-鑰； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-苯基-3H-咪唑-1-鑰； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-(4-羥基-苯基)-3H-咪唑-1-鐵； 溴化2-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-異喹啉鑰； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-喹啉鑰； 及其藥學(xué)上可接受的鹽。9. 如權(quán)利要求1-8任一項中所要求保護的化合物，其為式（I)'的化合物，其中碳（1)的 絕對構(gòu)型如下所示 '3且，其中Ri、R2、R3、B和A如對式(I)的化合物所定義。10. 權(quán)利要求1至9任一項中要求保護的化合物，其是藥學(xué)上可接受的鹽形式。11. 藥物組合物，包含權(quán)利要求1至10任一項中要求保護的化合物和藥學(xué)上可接受的載 體或賦形劑。12. 權(quán)利要求11中要求保護的藥物組合物，其適用于口服給藥或通過肺途徑給藥。13. 權(quán)利要求1至10任一項中要求保護的化合物，其用于治療其中牽涉HNE的疾病或病 癥，或者用于制備用于治療其中牽涉HNE的疾病或病癥的藥物。14. 治療其中牽涉HNE的疾病或病癥的方法，所述方法包括向罹患所述疾病的受試者施 用有效量的權(quán)利要求1至10任一項中要求保護的化合物。15. 根據(jù)權(quán)利要求13的用途化合物或根據(jù)權(quán)利要求13的治療方法，其中所述疾病或病 癥是慢性阻塞性肺病(COPD)，支氣管擴張癥，慢性支氣管炎，肺纖維化，肺炎，急性呼吸窘迫 綜合征(ARDS)，肺氣腫，吸煙-誘導(dǎo)的氣腫或囊性纖維化。16. 根據(jù)權(quán)利要求13的用途化合物或根據(jù)權(quán)利要求14的治療方法，其中所述疾病或病 癥是哮喘，鼻炎，銀肩病，特應(yīng)性皮炎，非特應(yīng)性皮炎，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，或腸易激 病。
【文檔編號】A61P11/00GK105873933SQ201480068154
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2014年12月12日
【發(fā)明人】L·阿爾卡拉斯, J·M·薩頓, C·卡帕爾迪, E·阿爾馬尼
【申請人】奇斯藥制品公司