一種多取代黃芩素衍生物的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種多取代黃芩素衍生物的合成方法，屬于有機合成的技術領域。
【背景技術】
[0002] 黃芩素是中藥黃芩的主要活性成分，具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、清除氧自由 基、抗癌、抗腫瘤、抗凝、抗血栓形成和保護肝臟、心腦血管、神經元等多種生理活性和藥理 作用，但是黃芩素溶解性不好，限制了它在醫(yī)藥領域中的應用。為了改善這些缺點以及擴大 其應用范圍，人們對其結構進行改造，合成了一系列黃芩素衍生物，這些衍生物無論在水溶 性、脂溶性以及抗癌等方面都較黃芩素有較大的改善。
[0003] 文獻報道（J. Med. Chem, 2004, 47, 5555-5566)，通過對黃芩素 A環(huán)進行烷基化獲得 了一系列黃芩素衍生物，增強了其抑制P-糖蛋白170活性，活性測試結果表明這些化合物 具有一定的細胞毒性；另有文獻報道（藥學學報，1997, 32, 140-143) 了兩個芐醚類衍生物 具有一定的抗HIV活性。也有專利（中國專利申請?zhí)?2111185. 5)報道了 8-位取代的甲 胺類黃芩素衍生物具有較強的抑制蛋白激酶C(PKC)和抑制艾滋病毒HIV/IIIB的活性。但 有關對黃芩素 B環(huán)骨架進行修飾以獲得具有更強的藥理作用的文獻報道極少。本發(fā)明介紹 了一類B環(huán)取代的新型黃芩素衍生物的合成方法。
【發(fā)明內容】
[0004] 本發(fā)明主要公開了一類原料豐富、產率高、工藝簡單的多取代黃芩素衍生物的合 成方法，其特征在于首先用取代苯甲醛和乙酸酐合成取代肉桂酸，并進一步合成取代肉桂 酰氯，然后將取代肉桂酰氯與3, 4, 5-三甲氧基苯酚合成多取代查爾酮類化合物，最后合成 得到多取代黃芩素衍生物，采用的步驟如下：
[0005] (1)取代苯甲醛和乙酸酐在堿性催化劑作用下回流1?3h，反應結束后，萃取，得 到苯環(huán)上有多種取代基的肉桂酸。將得到的取代肉桂酸溶于1?3L有機溶劑中（每mol 底物的用量，下同），在氮氣和冰水浴條件下與二氯亞砜、草酰氯之一的鹵化劑在N，N-二甲 基甲酰胺或N，N-二甲基苯胺催化發(fā)生鹵化反應，反應2?4h后分離純化得到取代肉桂酰 〇
[0006] (2)將取代肉桂酰氯與3, 4, 5-三甲氧基苯酚溶于1?3L有機溶劑中，在催化劑作 用下加熱回流0. 5?2h，分離純化得到如式II的查爾酮類化合物。式II中的R1、R2、R3可為 氣、輕基、燒基、燒氧基等。
[0007]
【主權項】
1. 一種多取代黃芩素衍生物的合成方法，其特征在于首先用取代苯甲醛和乙酸酐合成 取代肉桂酸，并進一步合成取代肉桂酰氯，然后將取代肉桂酰氯與3, 4, 5-三甲氧基苯酚合 成多取代查爾酮類化合物，最后環(huán)合得到多取代黃芩素衍生物，其步驟如下： 步驟（1):取代苯甲醛在無水乙酸鉀的作用下先與乙酸酐進行縮合反應，回流反應1? 3h，分離純化得到取代肉桂酸，再與二氯亞砜、草酰氯之一的鹵化劑在N，N-二甲基甲酰胺 或N，N-二甲基苯胺催化下發(fā)生鹵化反應，反應溫度為0?5°C，反應時間為2?4h，分離純 化得到多取代肉桂酰氯； 步驟（2):取代肉桂酰氯在催化劑作用下與3, 4, 5-三甲氧基苯酚發(fā)生酰基化反應， 3, 4, 5-三甲氧基苯酚與取代肉桂酰氯的投料摩爾比為1:1?1:1. 5,分離純化得到多取代 的查爾酮類化合物； 步驟（3):查爾酮類化合物在催化劑作用下進行自身環(huán)合反應，分離純化得到多取代 黃芩素衍生物。
2. 根據權利要求1所述的制備黃芩素衍生物的方法，其特征在于：其中步驟（2)所述 催化劑可以為三氟化硼-乙醚、無水氯化鋁之一，所述反應時間為〇. 5?2h。
3. 根據權利要求1所述的制備黃芩素衍生物的方法，其特征在于：其中步驟（3)所述 催化劑可以為碘單質、碘酸鉀之一，所述反應時間為2?5h。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一類如式Ⅰ所示的多取代黃芩素衍生物的合成方法，R1、R2、R3可為氫、羥基、烷基、烷氧基等。通過對黃芩素B環(huán)骨架進行修飾，合成了無論在溶解性以及抗癌活性等方面都較黃芩素有很大改善的黃芩素衍生物。該方法以取代苯甲醛、3,4,5-三甲氧基苯酚為基本原料，經過3個步驟制得了B環(huán)多取代的黃芩素衍生物。具體為取代苯甲醛在堿性催化劑的作用下與酸酐進行縮合反應得到取代肉桂酸，并進一步合成取代肉桂酰氯，取代肉桂酰氯在催化劑作用下與3,4,5-三甲氧基苯酚發(fā)生?；磻玫讲闋柾惢衔?，查爾酮類化合物在催化劑作用下進行環(huán)合反應，得到多取代得黃芩素衍生物。本發(fā)明所述方法工藝簡單、原料豐富、產率高、產品純度好、成本低，具有廣泛的應用前景。
【IPC分類】C07D311-30
【公開號】CN104529973
【申請?zhí)枴緾N201410746519
【發(fā)明人】劉湘, 朱潔蓮, 李煒
【申請人】江南大學
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月9日