一種取代苯乙酸衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備方法，特別涉及一種取代苯乙酸衍生物的制備方 法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯乙酸衍生物是一種重要的有機(jī)合成中間體，廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料等領(lǐng)域。
[0003] 目前公開(kāi)的苯乙酸衍生物的合成方法有以下幾種：
[0004] 苯乙腈法：以苯乙腈為原料，首先對(duì)苯環(huán)上進(jìn)行修飾，得到目標(biāo)結(jié)構(gòu)，然后水解得 對(duì)羥基苯乙酸（盛偉城，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1993, 24(6) :276-277)。該方法原料易得，但是 反應(yīng)路線長(zhǎng)、副反應(yīng)明顯、反應(yīng)收率低。
[0005] 三氯乙醛法：以苯酚和三氯乙醛為原料，發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)，得到對(duì)羥基-β，β -二 氯苯乙烯，再將其水解得到對(duì)羥基苯乙酸（潘鶴林等，浙江化工，1997,（4) :22-23)。該工藝 路線簡(jiǎn)單、產(chǎn)品質(zhì)量高，但是原料三氯乙醛不易得、價(jià)格高。
[0006] 乙醛酸法：苯酚和乙醛酸在堿性條件下反應(yīng)，得到對(duì)羥基扁桃酸，再將其在還 原條件下脫去羥基得對(duì)羥基苯乙酸（JP58057334、US4590295、US4393235、US4198526、 CN102010325A、CN103450009A、CN101979714A、河北化工 2005，（5) :264-266、化學(xué)世界 2007,（6) :360-361、河北大學(xué)學(xué)報(bào)2012,（3) :265-268)。該路線是對(duì)羥基苯乙酸研宄的 熱點(diǎn)，該合成路線短、步驟簡(jiǎn)單、產(chǎn)品質(zhì)量高，不足的地方是對(duì)羥基扁桃酸易溶于水，不易提 純。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了一種新的取代苯乙酸衍生物的制備方法，該制備方法操作簡(jiǎn)單、收 率高、成本低，并且對(duì)環(huán)境友好。
[0008] -種取代苯乙酸衍生物的制備方法，包括如下步驟：
[0009] (1)在堿的作用下，取代苯基甘氨酸與磺酰氯進(jìn)行磺?；磻?yīng)，反應(yīng)完全后，經(jīng)過(guò) 后處理得到中間體；
[0010] 所述的取代苯基甘氨酸的結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0011] (I)；
[0012] 所述的中間體為磺酰基保護(hù)的取代苯基甘氨酸，結(jié)構(gòu)如式（II )所示：
[0013]
[0014] (2)在有機(jī)酸和還原劑的作用下，步驟⑴得到的中間體發(fā)生脫氨基反應(yīng)，反應(yīng)完 全后經(jīng)過(guò)后處理得到所述的取代苯乙酸衍生物；
[0015] 所述的取代苯乙酸衍生物的結(jié)構(gòu)如式（III)所示：
[0016]
[0017] 式⑴~（III)中，R為氫、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基、羥基或 鹵素；
[0018] 所述的烷氧基或烷基上的取代基為鹵素或者羥基。其中，R的取代位置可以位于 鄰位、間位或者對(duì)位，并且R的取代數(shù)可以為多個(gè)。
[0019] 本發(fā)明采用了新的合成路線來(lái)合成苯乙酸衍生物，該路線使用的原料為苯基甘氨 酸，可以從市場(chǎng)上采購(gòu)得到，原料廉價(jià)易得。工藝路線短、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)收 率高、總成本較低。該工藝路線對(duì)環(huán)境更加友好、三廢少、廢水易于處理。
[0020] 步驟（1)的反應(yīng)式如下：
[0021]
[0022] 步驟（2)的反應(yīng)式如下：
[0023]
[0024] 其中，步驟（2)脫氨基機(jī)理如下式所示：在強(qiáng)酸性條件下，游離的質(zhì)子氫與磺?；?保護(hù)的苯基甘氨酸（II)結(jié)合，形成中間體正離子11-1，隨后正離子II-I裂解，脫去磺酰胺 生成正離子11-2。由于正離子II-2的正離子處在芐位，正電荷可以通過(guò)苯環(huán)共軛的作用傳 遞出去，所以II-2正離子能相對(duì)穩(wěn)定存在。正離子II-2在還原劑提供的Γ下被還原為取 代苯乙酸衍生物。
[0025]
[0026] 作為優(yōu)選，R為氫、Ci~C 5烷氧基、C C 5烷基、羥基或F、Cl或Br。
[0027] 所述的Ci~C 5烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基（包括正丙氧基和異丙氧基）、 丁氧基（包括正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基）和戊氧基。
[0028] 所述的C1-C5烷基包括甲基、乙基、丙基（包括正丙基和異丙基）、丁基（包括正 丁基、仲丁基和叔丁基）和戊基。
[0029] 步驟（1)中，所述的磺酰化反應(yīng)在水和有機(jī)溶劑的兩相體系中反應(yīng)。作為進(jìn)一步 的優(yōu)選，所述的磺?；磻?yīng)操作如下：將所述的取代苯基甘氨酸加入堿的水溶液中成鹽，然 后再向該鹽中滴加溶解于有機(jī)溶劑中的磺酰氯。采用該種操作方式，可以有效地降低副產(chǎn) 物的生成，提高反應(yīng)收率。
[0030] 步驟（1)中，所述的有機(jī)溶劑為醚類溶劑或者氯代烴類溶劑，包括乙醚、甲基叔丁 基醚、四氫呋喃、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的至少一種。作為優(yōu)選，所述的溶劑為甲基叔 丁基醚和二氯甲烷，這兩種溶劑更加便宜，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0031] 步驟（1)中，所述的堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的至少 一種。作為優(yōu)選，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀，這兩種試劑更加便宜，適合于工業(yè)化生 產(chǎn)，并且反應(yīng)活性更合適。
[0032] 步驟（1)中，所述的磺酰氯為甲磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ鹊?，作為?yōu)選， 所述的磺酰氯為甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ龋藭r(shí)，保護(hù)基的生成和脫去都能順利的進(jìn)行，減 少兩個(gè)步驟的損失。
[0033] 步驟（1)中，取代苯基甘氨酸、堿與磺酰氯的摩爾比為1:1~3 :1~2,優(yōu)選為 1:1 ~2 :1 ~1. 5〇
[0034] 步驟（1)中，反應(yīng)溫度為0~40°C，優(yōu)選為0~25°C。該溫度下，反應(yīng)收率最高。
[0035] 步驟（1)中，所述的后處理包括：分層除去有機(jī)相，往水相中加入酸，調(diào)節(jié)pH值至 酸性，析出固體，過(guò)濾、烘干得到所述的中間體。pH調(diào)至酸性的范圍為1~5,作為優(yōu)選，pH 范圍為1~2,在該pH條件下，產(chǎn)品析出最徹底，收率最高，并且也能夠避免雜質(zhì)的析出。
[0036] 所述的酸優(yōu)選為鹽酸或硫酸，優(yōu)選為鹽酸，酸的濃度的一般無(wú)特別嚴(yán)格的要求。
[0037] 步驟⑵中，所述的有機(jī)酸為強(qiáng)有機(jī)酸，包括甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟醋酸和雙 三氟甲烷磺酰亞胺等中的至少一種。作為優(yōu)選，所述的強(qiáng)有機(jī)酸為甲磺酸和三氟醋酸，在該 兩種酸條件下，反應(yīng)活性最高，反應(yīng)速度快，選擇性好。
[0038] 步驟（2)中，所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼烷溶液或三乙基硅烷等。作 為優(yōu)選，所述的還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀，在該兩種還原劑反應(yīng)條件下，反應(yīng)活性最合 適，反應(yīng)選擇性好，從成本上考慮也最適合。
[0039] 步驟⑵中，所述的脫氨基反應(yīng)在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、 四氫呋喃等中的至少一種中進(jìn)行。作為優(yōu)選，反應(yīng)溶劑為甲基叔丁基醚和二氯甲烷，在該兩 種溶劑中反應(yīng)速度快、反應(yīng)選擇性高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0040] 步驟⑵中，中間體：有機(jī)酸：還原劑（以有效氫計(jì)量）的摩爾比為1:0. 1~0. 3 : 1~3,優(yōu)選1:0. 2~0· 3 :2~3。
[0041] 步驟（2)中，反應(yīng)溫度為0~50°C，優(yōu)選15~25°C。該溫度下，反應(yīng)收率最高。
[0042] 步驟（2)中，所述的后處理包括：往反應(yīng)液中加入堿溶液，靜置分層，取水相，調(diào)節(jié) 水相PH值至酸性，固體析出，過(guò)濾，烘干得所述的取代苯乙酸衍生物。步驟（2)中，pH調(diào)至 酸性的范圍為1~5,作為優(yōu)選，pH的范圍為1~2,在該pH條件下，產(chǎn)品析出最徹底，收率 最尚。
[0043] 同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
[0044] (1)原料為取代的苯基甘氨酸，該原料廉價(jià)易得；
[0045] (2)工藝路線短，僅僅包括氨基保護(hù)和脫氨基兩步反應(yīng)；
[0046] (3)反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)全部能在室溫條件下完成，無(wú)苛刻的反應(yīng)條件要求，無(wú)有 害氣體放出；
[0047] (4)中間體和產(chǎn)物提取簡(jiǎn)單，由于反應(yīng)選擇性好，通過(guò)簡(jiǎn)單的酸堿調(diào)節(jié)就能得到中 間體和產(chǎn)物。
【具體實(shí)施方式】
[0048] 實(shí)施例1
[0049]
[0050] 將苯甘氨酸（181g，I. 2mol)加入氫氧化鈉水溶液中（2M，1000 mL, 2. Omol)，開(kāi)啟攪 拌，控制溫度為0~l〇°C，滴加甲磺酰氯（165g，1.44mol)在二氯甲烷（800mL)中的溶液， 滴加完畢后攪拌至反應(yīng)完全，隨后分層去有機(jī)相，往水相中滴加鹽酸，調(diào)節(jié)PH值至1~2， 固體析出，冷卻攪拌，過(guò)濾，濾餅烘干得中間體磺?；Ｗo(hù)的苯甘氨酸264g。將中間體溶 于二氯甲烷（1000 mL)中，加入甲磺酸（28g，0.288mol)，隨后控制溫度為15~25°C左右， 分批加入硼氫化鈉（22g，0. 58mol)，室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全，反應(yīng)完全后往反應(yīng)液中加入水 (1000 mL)和40%的液堿（160g)，攪拌反應(yīng)，靜置分層，取水相，往水相中滴加鹽酸調(diào)節(jié)pH值 至1~2,固體析出，過(guò)濾，烘干得苯乙酸149g，總收率91. 2%，產(chǎn)物的HPLC純度為99%。1H NMR(500MHz、CDCl3) δ 3. 61 (s，2H，CH2)，7. 15 ~7. 40 (m，5H，Ph-H)，11. 97 (br. s，1H，-C00H)。
[0051] 實(shí)施例2
[0052]
[0053] 將對(duì)羥基苯甘氨酸（200g，I. 2mol)加入氫氧化鈉水溶液中（2M，1000 mL, 2. Omol)， 開(kāi)啟攪拌，控制溫度為〇~5°C，滴加對(duì)甲苯磺酰氯（274g，I. 44mol)在二氯甲烷（800mL)中 的溶液，滴加完畢后攪拌至反應(yīng)完全，隨后分層，去有機(jī)相，往水相中滴加鹽酸，調(diào)節(jié)PH值 至1~2,固體析出，冷卻攪拌，過(guò)濾，濾餅烘干得磺酰基保護(hù)的對(duì)羥基苯甘氨酸366g。將 中間體溶于二氯甲烷（1000 mL)中