制備取代聯(lián)苯的方法
【專利說(shuō)明】制備取代聯(lián)苯的方法
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00980124318. 8、申請(qǐng)日為2009年6月22日、發(fā)明名稱為"制 備取代聯(lián)苯的方法"的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 本發(fā)明涉及一種制備式I的取代聯(lián)苯的方法：
[0004] 其中各取代基各自如下所定義：
[0005] R1為硝基或氨基，
[0006] R2為氰基、鹵素 、C ^C4鹵代烷基、C ^C4鹵代烷氧基或C ^C4鹵代燒硫基，η為0、1、 2或3,其中在η為2或3時(shí)，基團(tuán)R2可以具有相同或不同定義，
[0007] R3為氫、氰基或鹵素，
[0008] 該方法包括使式II的鹵代苯：
[0010] 其中Hal為氯或溴且R1和R 3各自如上所定義，
[0011] 在堿以及由鈀和式III的雙齒磷配體組成的鈀催化劑存在下：
[0013] 其中Ar為可以帶有1-3個(gè)選自甲基、甲氧基、氟和氯的取代基的苯基，并且R4和 R5各自為C 烷基或C 3-C6環(huán)烷基，或者R4和R5-起形成需要的話可以帶有C ^C6烷基取 代基的2-7員橋，
[0014] 在溶劑或稀釋劑中與式IVa的苯基硼酸：
[0016]二苯基次硼酸（borinic acid) IVb :
[0018] 或IVa和IVb的混合物反應(yīng)，其中R2和η各自如上所定義。
[0019] 氯代芳烴與芳族硼酸和次硼酸的鈀催化偶聯(lián)本身是已知的。例如，WO 97/33846描 述了 2-硝基氯苯與鹵素取代的芳族硼酸偶聯(lián)得到相應(yīng)取代的硝基聯(lián)苯。三苯基膦在該類 偶聯(lián)反應(yīng)中最常用于鈀的配體。然而，使用三苯基膦作為配體所隱藏的風(fēng)險(xiǎn)是用作偶聯(lián)配 對(duì)的芳族硼酸和次硼酸較大程度地質(zhì)子脫硼酸基化（protodeboronated)并且作為不希望 的副產(chǎn)物形成在該位置未被取代的芳族化合物。這在將三苯基膦基于鈀源以顯著摩爾過(guò)量 使用以改進(jìn)選擇性和產(chǎn)率時(shí)也確實(shí)如此。
[0020] 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)氯代芳烴與鹵素取代的芳族硼酸和次硼酸在使用雙齒1，3_二（二苯基 膦基）丙烷（dppp)配體下的鈀催化反應(yīng)與使用三苯基膦相比以差得多的產(chǎn)率進(jìn)行（見(jiàn)實(shí) 施例2b與2a的比較）。然而，當(dāng)使用在烷基鏈中由其他取代基稍微改性的二齒配體，例如 1，3_二（二苯基勝基）_2, 2_二甲基丙烷或1，3_二（二苯基勝基）_2_乙基_2_ 丁基丙烷 時(shí)，所需偶聯(lián)產(chǎn)物驚人地以非常好的產(chǎn)率得到，同時(shí)僅具有非常低程度的質(zhì)子脫硼酸基化 副產(chǎn)物：
[0022] 在使用后面的這些配體情況下的其他優(yōu)點(diǎn)是與使用三苯基膦的方法相比，所需鈀 源量和配體量均可顯著降低。因?yàn)樗免Z化合物通常非常昂貴，這意味著降低鈀的使用具 有很大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
[0023] 迄今為止文獻(xiàn)僅少有地報(bào)道了在偶聯(lián)反應(yīng)中使用雙齒雙膦配體。WO 98/16486報(bào) 道了在簡(jiǎn)單氯代芳烴的反應(yīng)中使用親油性脂族雙膦，但沒(méi)有通過(guò)實(shí)施例證明。
[0024] DE-A 4340490教導(dǎo)了在偶聯(lián)反應(yīng)中使用1，2-二（二環(huán)己基膦基）乙烷和1，2-二 (二乙基膦基）乙烷。這里使用富電子的氯代芳烴而不是帶有吸電子取代基如氟或三氟甲 基的芳烴獲得良好結(jié)果。
[0025] 然而，使用完全脂族取代的膦通常非常有限，因?yàn)檫@些膦對(duì)空氣非常敏感且其中 一些自燃。
[0026] 因此，本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)濟(jì)可行的方法，該方法從技術(shù)上講可以在工業(yè) 規(guī)模上實(shí)施以區(qū)域選擇性制備取代聯(lián)苯，并且以降低的鈀催化劑濃度操作。
[0027] 開(kāi)頭所定義的方法克服了所詳述的現(xiàn)有技術(shù)缺點(diǎn)。
[0028] 由本發(fā)明方法制備的取代聯(lián)苯I優(yōu)選具有下列取代基：
[0029] R1為硝基或氨基，更優(yōu)選硝基；
[0030] R2為氰基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或三氟甲硫基，更優(yōu)選氟、氯或三氟甲 硫基，最優(yōu)選氟或氯；
[0031] η為2或3,更優(yōu)選3;
[0032] R3為氫或鹵素，尤其是氫或氟。
[0033] 非常特別優(yōu)選制備3,4, 5-三氟-2' -硝基聯(lián)苯。
[0034] 隨后的均相催化的Suzuki聯(lián)芳基交叉偶聯(lián)優(yōu)選根據(jù)下列方案進(jìn)行：
[0036] 原料優(yōu)選式IVa的苯基硼酸或式IVb的二苯基次硼酸或其混合物，其中R2和η各 自如上所定義。
[0037] 非常特別優(yōu)選3,4, 5-三氟苯基硼酸和二（3,4, 5-三氟苯基）次硼酸（IVa和IVb) 作為起始化合物。
[0038] 優(yōu)選由帶有一個(gè)硝基或氨基的化合物（II)，尤其是2-硝基氯苯或2-氨基氯苯或 2_氨基溴苯進(jìn)行反應(yīng)。
[0039] 化合物II基于苯基硼酸IVa或二苯基次硼酸IVb通常以大約等摩爾量使用，優(yōu)選 過(guò)量至多約30mol %。在摩爾比和過(guò)量的計(jì)算中，應(yīng)考慮以純凈形式或作為與IVa的混合物 使用的二苯基次硼酸IVb可以轉(zhuǎn)移兩個(gè)苯基。
[0040] 所用堿優(yōu)選堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸 鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿金屬乙酸鹽、堿土金屬乙酸鹽、堿金屬醇鹽和堿土金屬醇鹽，它們以 混合物形式使用且尤其是單獨(dú)使用。
[0041] 特別優(yōu)選的堿是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳 酸鹽和堿金屬碳酸氫鹽。
[0042] 尤其優(yōu)選的堿是堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰，還有堿金 屬碳酸鹽和堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉和碳酸鉀。
[0043] 然而，所用堿還可以是有機(jī)堿，例如叔胺。例如優(yōu)選使用三乙胺或二甲基環(huán)己基 胺。
[0044] 堿優(yōu)選基于苯基硼酸IVa或二苯基次硼酸IVb以100-500mol %，更優(yōu)選 150-400mol %的比例使用。
[0045] 合適的鈀源例如為鈀（II)鹽，如氯化鈀（II)或乙酸鈀（II)或其水溶液，還有二 乙腈合氯化鈀（Π )或Pd呈0價(jià)氧化態(tài)的鈀配合物。
[0046] 特別優(yōu)選使用氯化鈀（II)。
[0047] 在烷基鏈中取代的合適雙齒磷配體及其制備由在先申請(qǐng)EP 08154184. 9已知。
[0048] 優(yōu)選具有未取代苯基環(huán)的1，3-二（二苯基膦基）丙烷III，尤其是其中R4SC 1-C6 烷基如甲基、乙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正戊基、1-甲基丁基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和4-甲基戊基或 環(huán)丙基且R 5為C1-C6烷基如甲基、乙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正 戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊 基和4-甲基戊基的那些，或者其中R 4+R5-起為1，2-亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基或 1，5-亞戊基鏈的那些。
[0049] 特別優(yōu)選的磷配體III為1，3-二（二苯基膦基）-2-甲基丙烷、1，3-二（二苯基 勝基）-2, 2_二甲基丙烷、1，3_二（二苯基勝基）_2_甲基_2_乙基丙烷、1，3_二（二苯基 勝基）-2, 2_二乙基丙烷、1，3_二（二苯基勝基）_2_甲基_2_丙基丙烷、1，3_二（二苯基 勝基）-2-乙基_2_丙基丙烷、1，3_二（二苯基勝基）_2, 2_二丙基丙烷、1，3_二（二苯基 勝基）-2-甲基_2_ 丁基丙烷、1，3_二（二苯基勝基）_2_乙基_2_ 丁基丙烷、1，3_二（二 苯基勝基）_2_丙基_2_ 丁基丙烷、1，3_二（二苯基勝基）_2, 2_二丁基丙烷、1，3_二（二 苯基膦基）-2-甲基-2-環(huán)丙基丙烷、1，3-二（二苯基膦基）-2-甲基-2-環(huán)丁基丙烷、1， 3_二（二苯基勝基）_2_甲基_2_環(huán)戊基丙烷、1，3_二（二苯基勝基）_2_甲基_2_環(huán)己基 丙烷、1，1-二（二苯基膦基）環(huán)丙烷、1，1-二（二苯基膦基）環(huán)丁烷、1，1-二（二苯基膦 基）環(huán)戊烷、1，1_二（二苯基膦基）環(huán)己燒，尤其是1，3_二（二苯基膦基）-2,2_二甲基丙 燒和1，3_二（二苯基勝基）_2_乙基_2_ 丁基丙烷。
[0050] 復(fù)合配體的反應(yīng)性可以通過(guò)加入季銨鹽如四正丁基溴化銨（TBAB)而提高（例如 參見(jiàn) D. Zim 等，Tetrahedron Lett. 2000,41，8199) 〇
[0051] 通常使0.5-5摩爾當(dāng)量上述復(fù)合配體，尤其是I，3-二（二苯基膦基）-2, 2-二甲 基丙烷和1，3-二（二苯基膦基）-2-乙基-2- 丁基丙烷與1當(dāng)量鈀（II)鹽組合。特別優(yōu) 選基于鈀（II)鹽使用1摩爾當(dāng)量的復(fù)合配體。
[0052] 鈀源在本發(fā)明方法中基于化合物IVa或IVb以0. 001-5. Omol %，優(yōu)選 0.1-1.0111〇1%，尤其是0.1-0.5111〇1%的低比例使用。
[0053] 適合本發(fā)明方法的有機(jī)溶劑是醚類如二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、四氫呋喃、 2-甲基四氫呋喃、3-甲基四氫呋喃、二T惡烷、叔丁基甲基醚和叔丁基乙基醚，烴類如正己 烷、正庚烷、庚烷異構(gòu)體混合物、環(huán)己烷、石油醚、苯、甲苯和二甲苯，醇類如甲醇、乙醇、1-丙 醇、2-丙醇、乙二醇、1- 丁醇、2- 丁醇和叔丁醇，酮類如丙酮、乙基甲基酮和異丁基甲