一種1,4-二取代-1,2,3-三氮唑衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑衍生物的制備方法，屬于藥物及有機 合成中間體技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 三氮唑類化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥及材料等領(lǐng)域已廣泛應(yīng)用，一直以來備受化學(xué)家們 的重視。其中，1，2, 3-三氮唑化合物的合成近些年發(fā)展尤為迅速，在抗菌、殺菌、免疫及治療 腫瘤、關(guān)節(jié)炎、軟骨病等方面有顯著的作用（Kantheti S·，Narayan R·，Raju K. V. S. N. RSC Adv. , 2015, 5, 3687; Schulze B., Schubert U. S. Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 2522. Bromidge S. M., Arban R., Bertani B., Bison S., et al. Med. Chem., 2010, 5827.)。該類化合物的合成主要通過炔及疊氮類化合物或其前體發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)，根 據(jù)疊氮化合物供體的不同，現(xiàn)有主要方法有如下兩類： 方法一、直接以有機疊氮化合物為原料，與末端炔通過環(huán)加成反應(yīng)得到1，2, 3-三氮唑 類化合物。兩者在亞銅催化下選擇性得到1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑衍生物，而在釕或 季胺堿催化下得則到1，5-二取代-1，2, 3-三氮唑衍生物；也可與乙炔或其前體反應(yīng)得到 4_單取代1，2, 3-三氮唑衍生物。本方法是制備該類化合物最有效的手段。
[0003] 方法二、原位產(chǎn)生疊氮化合物，再與末端炔或其前體在催化條件下反應(yīng)得到相應(yīng) 1，2, 3-三氮唑衍生物。而原位產(chǎn)生疊氮化合物方法主要包含胺的重氮化反應(yīng)、鹵代烴與疊 氮化物的偶聯(lián)反應(yīng)、芳基硼酸與疊氮化物的偶聯(lián)反應(yīng)、羰基化合物親電加成反應(yīng)，以及碳?xì)?鍵的直接疊氮化等。相對于方法一，本方法可省去疊氮化合物的分離過程，具有操作安全、 簡便的優(yōu)點，但通常難以避免原料價格高、反應(yīng)條件苛刻等缺點。
[0004] 如上所述的1，2, 3-三氮唑衍生物的合成方法通常成本高、能耗大、操作不便等缺 點，不便用于工業(yè)放大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于在提供一種1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑衍生物的制備方法，具 體包括以下步驟： (1) 按硝基化合物、還原劑、醋酸、水、亞硝酸鈉、疊氮化鈉、炔、碘化亞銅、抗壞血酸鈉、 二甲基亞砜的摩爾比為 1: (2~10): (10~100): (10~100): (1~10): (1~5): (1~5): (0· 01~0· 2) : (0· 02~0· 4) : (10~100)的比例，先將硝基化合物、還原劑、醋酸、水加入到反 應(yīng)器中，在室溫下反應(yīng)1~1〇小時，隨后于冰水浴條件下向反應(yīng)器中加入亞硝酸鈉并繼續(xù)反 應(yīng)10分鐘，再加入疊氮化鈉并繼續(xù)反應(yīng)1~5小時，最后依次向體系中加入炔、碘化亞銅、抗 壞血酸鈉、二甲基亞砜，反應(yīng)2~10小時即生成產(chǎn)物； (2) 按硝基化合物與乙酸乙酯的摩爾比為1:100~1:600的比例，用乙酸乙酯萃取2~5 次，再以石油醚為淋洗液對萃取物進行柱層析分離提純即得產(chǎn)品，其中，淋洗液中乙酸乙酯 和石油醚的體積比為1:1~1:20。
[0006] 本發(fā)明所述還原劑為鋅粉、鋅粉中的一種。
[0007] 本發(fā)明所述硝基化合物為間乙?；趸?、鄰甲氧基硝基苯、對甲氧基硝基苯、鄰 氯硝基苯、鄰羧基硝基苯、鄰甲基硝基苯、2, 5-二溴硝基苯、對乙氧羰基硝基苯；所述炔為 苯乙炔、對甲基苯乙炔、鄰氟苯乙炔、對甲氧基苯乙炔、間溴苯乙炔、對溴苯乙炔、對氯苯乙 塊、對氣本乙塊。
[0008] 本發(fā)明所涉及的四步反應(yīng)操作連續(xù)進行，中間產(chǎn)物不需分離。
[0009] 本發(fā)明的有益效果為：以價格低廉、易得的硝基化合物為起始原料，先后通過還 原、氧化、疊氮化、環(huán)加成反應(yīng)獲得1，4-二取代-1，2, 3-三氮唑衍生物，所涉及四步反應(yīng)連 續(xù)進行，而中間產(chǎn)物不需分離。本發(fā)明方法具有經(jīng)濟、反應(yīng)高效、操作便利等優(yōu)點，便于工業(yè) 化生產(chǎn)，所得產(chǎn)物是一種重要的藥物及有機合成中間體。
【具體實施方式】
[0010] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳細(xì)說明，但本發(fā)明保護范圍不局限于所述內(nèi) 容。
[0011] 實施例1 :1-鄰甲苯基-4-對甲氧基苯基-1，2, 3-三氮唑合成方法，具體包括如下 步驟： (1) 按鄰甲基硝基苯、鐵粉、醋酸、水、亞硝酸鈉、疊氮化鈉、對甲氧基苯乙炔、碘化亞銅、 抗壞血酸鈉、二甲基亞砜的摩爾比為：1:2:10:10:1:1:1:0. 01:0. 02:10的比例，先將Immol 鄰甲硝基苯、2mmol鐵粉、IOmmol醋酸、IOmmol水加入到反應(yīng)器中，在室溫下反應(yīng)2小時，隨 后于冰水浴條件下向反應(yīng)器中加入Immol亞硝酸鈉并繼續(xù)反應(yīng)10分鐘，再加入Immol疊氮 化鈉并繼續(xù)反應(yīng)2小時，最后依次向體系中加入Immol甲氧基苯乙炔、0.0 lmmol碘化亞銅、 0. 02mmol抗壞血酸鈉、IOmmol二甲基亞砜，反應(yīng)2小時即得混合產(chǎn)物； (2) 步驟（1)所得混合產(chǎn)物用40mL水稀釋，再以300mmol乙酸乙酯分2次萃取，萃取液 合并后再依次用水和飽和食鹽水各IOmL洗滌，然后用2g無水硫酸鈉干燥，在溫度為35°C及 壓力為0.03MPa的條件下減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，再以乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯和石 油醚體積比為1:10)為淋洗液對所得粗產(chǎn)品進行柱層析（300目的硅膠)分離提純即得產(chǎn)品 204mg，收率為77%，反應(yīng)方程式如下：
產(chǎn)物核磁共振譜表征數(shù)據(jù)如下,H-NMR (400 MHz，CDCl3) δ 7.88 (s，1H)，7.86 -7.82 (m, 2H), 7.45 - 7. 38 (m, 2H), 7. 38 - 7. 32 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m，2H)，3.86 (s，3H)，2.27 (s，3H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.7，147.4， 136.6, 133.8, 131.5, 129.8, 127.08, 126.8, 125.9, 123.0, 120.3, 114.3, 55.3, 17. 9〇
[0012] 實施例2 :1-間乙酰苯基-4-苯基-1，2, 3-三氮唑合成方法，具體包括如下步驟： (1)按間乙?；趸?、鐵粉、醋酸、水、亞硝酸鈉、疊氮化鈉、苯乙炔、碘化亞銅、抗壞 血酸鈉、二甲基亞砜的摩爾比為：1:10:100:100:10:5:5:0. 2:0. 4:100的比例，先將Immol 間乙?；趸健Ommol鐵粉、IOOmmol醋酸、IOOmmol水加入到反應(yīng)器中，在室溫下反應(yīng)2 小時，隨后于冰水浴條件下向反應(yīng)器中加入IOmmol亞硝酸鈉并繼續(xù)反應(yīng)10分鐘，再加入 5mmol疊氮化鈉并繼續(xù)反應(yīng)3小時，最后依次向體系中加入5mmol苯乙炔、0. 2mmol碘化亞 銅、0. 4mmol抗壞血酸鈉、IOOmmol二甲基亞砜，反應(yīng)2小時即得混合產(chǎn)物； (2)步驟（1)所得混合產(chǎn)物用40mL水稀釋，再以200mmol乙酸乙酯分2次萃取，萃取液 合并后再依次用水和飽和食鹽水各IOmL洗滌，然后用2g無水硫酸鈉干燥，在溫度為35°C及 壓力為0.03MPa的條件下減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，再以乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯和石 油醚體積比為1:20)為淋洗液對所得粗產(chǎn)品進行柱層析（300目的硅膠)分離提純即得產(chǎn)品 190mg，收率為72%，反應(yīng)方程式如下：
產(chǎn)物核磁共振譜表征數(shù)據(jù)如下：1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8. 38 - 8. 32 (m， 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8. I, 6.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J =7· 3 Hz, 1H), 2· 70 (s, 3H) 〇
[0013] 實施例3 :1-鄰甲氧基苯基-4-苯基-1,2, 3-三氮唑合成方法，具體包括如下步 驟： (1) 按鄰甲氧基硝基苯、鐵粉、醋酸、水、亞硝酸鈉、疊氮化鈉、苯乙炔、碘化亞銅、抗壞血 酸鈉、二甲基亞砜的摩爾比為：1:5:10:100:2:1:1:0. 02:0. 08:20的比例，先將Immol鄰甲 氧基硝基苯、5mmol鐵粉、IOmmol醋酸、IOOmmol水加入到反應(yīng)器中，在室溫下反應(yīng)3小時， 隨后于冰水浴條件下向反應(yīng)器中加入2_〇1亞硝酸鈉并繼續(xù)反應(yīng)10分鐘，再加入Immol 疊氮化鈉并繼續(xù)反應(yīng)2小時，最后依次向體系中加入Immol苯乙炔、0. 02mmol碘化亞銅、 0. 08mmol抗壞血酸鈉、20mmol二甲基亞砜，反應(yīng)4小時即得混合產(chǎn)物； (2) 步驟（1)所得混合產(chǎn)物用40mL水稀釋，再以200mmol乙酸乙酯分2次萃取，萃取液 合并后再依次用水和飽和食鹽水各IOmL洗滌，然后用2g無水硫酸鈉干燥，在溫度為35°C及 壓力為0.03MPa的條件下減壓蒸去溶劑即得粗產(chǎn)品，再以乙酸乙酯/石油醚（乙酸乙酯和石 油醚體積比為1:15)為淋洗液對所得粗產(chǎn)品進行柱層析（300目的硅膠)分離提純即得產(chǎn)品 203