紫蘇醇衍生物及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一系列新的紫蘇醇衍生物，該化合物的鹽類(lèi)和以該化合物或其鹽類(lèi)為 活性成分的藥物組合物，可用于治療癌癥。本發(fā)明還涉及一系列紫蘇醇衍生物的中間體的 制備方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 紫蘇醇（perillyl alcohol)為異戊二烯廠(chǎng)類(lèi)揮發(fā)油，廣泛存在于紫蘇葉、柑桔、 櫻桃、薄荷等植物中，可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞再分化，是目 前已知的少數(shù)幾個(gè)對(duì)腫瘤既有化學(xué)預(yù)防作用又有化學(xué)治療作用的天然產(chǎn)物(胡東，陳 燕.食物來(lái)源單萜類(lèi)物質(zhì)紫蘇醇的抗癌作用[J].臨床血液雜志，2001，14(3): 141-143)。 在腫瘤形成初始階段，紫蘇醇不僅能降低動(dòng)物模型中腫瘤的發(fā)生幾率，還能減少腫瘤發(fā) 生種類(lèi)，對(duì)食道癌（Liston B W, Nines R, Carlton P S，et al. Perillyl alcohol as a chemopreventive agent in N-nitr〇-somethylvenzylamine-induced rat esophageal tumorigenesis[J]· Cancer Research，2003, 63 (10): 2399-2403)、結(jié)腸直腸癌（Meadows S M，Mulkerin D，Berlin J，et al.Phase II trial of perillyl alcohol with metastatic colorectal cancer[J]. International Journal of Gastrointestinal Cancer，2002,32(2-3):125-128)、胰腺癌（Lebedeva I V，Suzz，Vozhilla N，et al. Mechanism of in vitro pancreatic cancer cell growth inhibition by melanoma differentiation-associated gene7/interleuk in_24and perillyl alcohol[J]. Cancer Research，2008, 68(18) :7439-7447)和乳腺癌（Yuri T，Danbara N，Tsujita_Kyutoku M，et al. Perillyl alcohol inhibits human breast cancer cell growth in vitro and in vivo[J]· Breast Cancer Research and Treatment，2004,84(3):251_260，）等 腫瘤均有預(yù)防和治療作用，效果顯著。在國(guó)外已作為抗腫瘤藥物進(jìn)入臨床I期和臨床 II 期研究階段（Liu G，Oettel K，Ummersen L V，et al.Phase II trial of perilly alcohol (NSC641066)administered daily in patients with metastatic androgen independent prostate cancer[J]. Investigational New Drugs, 2003, 21 (3) :367-372. Bailey H H，Attia Sj Love R R，et al. Phase II trial of daily oral perillyl alcohol(NSC641066)in treatment-refractory metastatic breast cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2008, 62(I):149-157. da Fonseca C 0, Schwartsmann G，F(xiàn)ischer J，et al. Preliminary results from a phase I/II study of perillyl alcohol intranasal administration in adults with recurrent maligant gliomas[J]. Surgical Neurology，2008, 70 (3): 259-266.)。
[0003] 國(guó)內(nèi)外對(duì)紫蘇醇衍生物的化學(xué)修飾僅限于三方面：①將紫蘇醇的環(huán)外羥基 以維A酸酯化，合成維A酸類(lèi)衍生物，目前未見(jiàn)該類(lèi)衍生物的藥理活性報(bào)道（Das B CjMahalingam S MjPanda Ljet al. Design and synthesis of potential new apoptosis agents:hybrid compounds containing perillyl alcohol and new constrained retinoids [J] · Tetrahedron Letters, 2010, 51 (11) : 1462 - 1466)。②將紫蘇醇環(huán)外羥基 和葡萄糖成苷鍵，合成葡萄糖類(lèi)衍生物，該類(lèi)衍生物對(duì)小鼠肺癌細(xì)胞的抑制活性較紫蘇醇 略高（Xanthakis E, Magkouta S, Loutrari H, et al. Enzymatic synthesis of perillyl alcohol derivatives and investigation of their antiproliferative activity[J]. Biocatalysis and Biotransformation, 2009, 27 (3) : 170-178.)。③在羥基 a -碳原子上引 入磷酸酯結(jié)構(gòu)或?qū)⒘u基用磷酸酯結(jié)構(gòu)取代。該類(lèi)化合物對(duì)法尼基轉(zhuǎn)移酶和小鼠胚胎成纖維 細(xì)胞NIH-3T3未見(jiàn)明顯抑制作用（Eummer J T, Gibbs B S, Zahn T J.et al. Novel Iimonene phosphonate and famesyI diphosphate analogues: design, synthesis, and evaluation as potential protein-farnesyl transferase inhibitors[J]. Bioorganic&Medicinal Chemistry, 1999, 7(2):241-250. )〇
[0004] 紫蘇醇水溶性差，口服給藥生物利用度低，限制了其臨床應(yīng)用（Liu G，Oettel K, Ummersen L V,,et al.Phase 11 trial of peril Iy alcohol(NSC641066) administered daily in patients with metastatic androgen independent prostate cancer[J]. Investigational New Drugs, 2003, 21 (3):367-372.Bailey H H1Attia S, Love R R, et al. Phase II trial of daily oral perillyl alcohol (NSC641066) in treatment-refractory metastatic breast cancer[J]. Cancer Chemother PharmacoI，2008, 62 (I) : 149-157.)。針對(duì)以上問(wèn)題，借鑒本課題組前期對(duì)欖香烯、檸檬 烯衍生物抗癌構(gòu)效關(guān)系的研究結(jié)果，認(rèn)為增強(qiáng)化合物的極性和水溶性有利于提高抗腫瘤 活性（陳嬌嬌，董金華，景永奎，等.檸檬烯類(lèi)似物及其制備方法和用途[P].中國(guó)專(zhuān) 利，200610081622. 7,公開(kāi)號(hào)CN101070300.董金華，徐莉英，景永奎，等·一種β-欖 香烯含氮衍生物的制備及應(yīng)用[Ρ].中國(guó)專(zhuān)利，200610080037. 5,公開(kāi)號(hào)CN1844105.徐 莉英，董金華，景永奎，等.β_欖香烯含氮衍生物及其制備方法和用途[Ρ].中國(guó)專(zhuān) 利，200610081625.0,公開(kāi)號(hào)CN1850779.)。因此，本發(fā)明首次明確提出保持紫蘇醇的含雙 鍵的單環(huán)單萜骨架，在環(huán)外烯丙位引入親水性的含氮基團(tuán)，從而改善水溶性，提高抗腫瘤活 性，合成了本發(fā)明所述紫蘇醇衍生物，并經(jīng)藥理試驗(yàn)研究了其抗腫瘤活性。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0005] 本發(fā)明以紫蘇醇為先導(dǎo)化合物，為提高化合物的極性或親水性、增強(qiáng)其抗癌活性， 在環(huán)外烯丙位引入親水性的胺類(lèi)基團(tuán)，合成了紫蘇醇衍生物，并經(jīng)藥理試驗(yàn)證明可抑制多 種腫瘤細(xì)胞增殖，它們的主要作用為抗腫瘤。
[0006] 本發(fā)明提供紫蘇醇衍生物結(jié)構(gòu)如下式I :
[0007]
[0008] 其中，RpR2為氫、C1-C12烷基，含有含氮雜環(huán)和甲氧甲酰基的C 1-C12烷基，含氮原子 的5-12元芳基；或NR1R2為5-10元含氮雜環(huán)，或NR 1R2為帶有取代基的哌嗪基，所述取代基 選自=C1-C12烷基、C1-C6烷氧基苯基、含有烯鍵的C 1-C6烷基、含有炔鍵的C1-C6烷基、含有羥 基的C1-C6烷基、含有苯基的C1-C6烷基；含氮5-10元雜環(huán)A 1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基取代的 氨基。
[0009] 優(yōu)選地，Rp R2為氫、C1-C6烷基，含有含氮雜環(huán)和甲氧甲?；腃1-C 6烷基，含氮原 子的5-9元芳基；或NR1R2為帶有取代基的哌嗪基，所述取代基選自=C 1-C6烷基、C1-C4烷氧 基苯基、含有烯鍵的C 1-C4烷基、含有炔鍵的C1-C4烷基、含有羥基的C 1-C4烷基、含有苯基的 C1-C4烷基；含氮5-10元雜環(huán)A1-C4烷基、C 5-C6環(huán)烷基取代的氨基。
[0010] 更為優(yōu)選地=Rp R2為氫、C1-C4烷基，含有含氮雜環(huán)和甲氧甲?；腃1-C 2烷基，含 氮原子的5-6元芳基；或NR1R2為帶有取代基的哌嗪基，所述取代基選自=C 1-C4烷基、C1-C4 烷氧基苯基、含有苯基的C1-C4烷基；含氮的5-6元雜環(huán)。
[0011] 本發(fā)明優(yōu)選如下化合物：
[0012]
[0013]

[0014] 本發(fā)明提供紫蘇醇衍生物及其藥用鹽的制備方法，合成路線(xiàn)如下：
[0019] 本發(fā)明所述紫蘇醇衍生物及其鹽的制備過(guò)程中所用溶劑為常用的反應(yīng)溶劑，無(wú)特 殊要求。
[0020] 所述的鹽指常規(guī)的酸加成鹽，所述的酸為無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，選自鹽酸，氫溴酸，氫 碘酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，酒石酸，水楊酸，甲磺酸，丁二酸，檸檬酸，蘋(píng)果酸，乳酸，富馬 酸，馬來(lái)酸等。
[0021] 本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述組合物由上述的紫蘇醇衍生物及其鹽類(lèi)和藥 學(xué)上可被接受的賦形劑組成。發(fā)明還提供了所述紫蘇醇衍生物及其藥用鹽類(lèi)及其組合物在 制備抗癌藥物中的用途。
[0022] 本發(fā)明所描述的紫蘇醇衍生物，是為改善紫蘇醇的水溶性和提高抗癌活性，而在 其分子中引入含氮基團(tuán)所合成的化合物，這些衍生物可能具有更強(qiáng)的生理活性和較大極 性，其氨基便于和酸成鹽來(lái)達(dá)到改善水溶性的目的。
[0023] 本發(fā)明的紫蘇醇衍生物及其藥用鹽類(lèi)具有較好的抗癌活性，其制備方法簡(jiǎn)單可 行，易操作。
【具體實(shí)施方式】：
[0024] 下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的可實(shí)施性，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)現(xiàn) 有技術(shù)的教導(dǎo)，對(duì)相應(yīng)的技術(shù)特征進(jìn)行修改或替換，仍然屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
[0025] 實(shí)施例1紫蘇醇
的合成
[0026] 將0· Imol紫蘇醛溶于IOOmL無(wú)水乙醇中，冰浴下分批加入0· 2molNaBH4,加畢后室 溫反應(yīng)3h。減壓蒸除乙醇，加入30mL水和30mL二氯甲烷，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，分出有機(jī)相， 水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用水和飽和鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮后得紫蘇 醇無(wú)色透明液體，收率86. 8%。
[0027] 實(shí)施例2
的合成
[0028] 將25mL醋酸酐滴加至0. 08mol實(shí)施例1產(chǎn)物的25mL吡啶溶液中，室溫反應(yīng)4h。 加入2mL甲醇，50mL乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，分出有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉和飽和鹽 水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮得無(wú)色透明液體，收率95. 4%。
[0029] 實(shí)施例：
的合成
[0030] 將0· 06mol實(shí)施例2產(chǎn)物和0· 09mol冰醋酸溶于150mL二氯甲烷中，冰浴下緩慢滴 加0. 24mol次氯酸鈉水溶液(含有效氯10%)。加畢繼續(xù)反應(yīng)30min。加50mLNa2S03水溶液， 分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用水和飽和NaCl溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干 燥。濃縮得淡黃色液體，收率85. 9%。
[0031] 實(shí)施例4紫蘇醇衍生物
的合成通法
[0032] 將4mmol實(shí)施例3產(chǎn)物和8mmol碳酸鉀溶于IOmL丙酮中。攪拌下滴加4. 4mmol胺 類(lèi)化合物，加熱回流反應(yīng)8h-12h。減壓蒸除丙酮，加入IOmL飽和鹽水，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中， 用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉